Subaraknoidal blødning en oversigt af Mogens Jakobsen udarbejdet 1996 revideret oktober 1999
Mogens Jakobsen 2 INDLEDNING 3 HISTORISK UDVIKLING 3 DE NON-RUMPEREDE ANEURYSMER 4 Undersøgelsesmetoder 4 Cerebral angiografi 4 MR-skanning 4 Spiral CT-skanning 5 Risikogrupper 5 OVERSET SUBARAKNOIDAL BLØDNING 5 SUBARAKNOIDAL BLØDNING 6 Diagnostik 6 Behandling af SAH 7 Neuroprotektion og de første kritiske minutter 7 Vasospasmer - et problem 9 Hydrocephalus og ventilbehandling 10 KONKLUSION 10
Mogens Jakobsen 3 Indledning Hvor mange dør - og hvorfor? Når vi taler om spontan subaraknoidalblødning (SAH) vil det vise sig at dette simple spørgsmål ikke er så let at besvare. Det er imidlertid vigtigt at analysere det hvis vi skal leve op til nogle lige så simple målsætninger: mindske dødeligheden og øge livskvaliteten for dem som overlever. Talrige undersøgelser omhandler dødeligheden efter SAH. Når det er så svært at få klarhed over hvor mange der dør skyldes det at flere studier har forskellige grader af selektion. De fleste studier medtager kun patienter med et påvist aneurysme (aneurysmal SAH). Studierne over letaliteten ved aneurysmal SAH, hvor der angives tal på 20-25%, vil oftest rumme en lav repræsentation af de dårligste patienter. En angiografi (der påviser aneurysmet) udføres sjældent hvis patienten er i dårlig klinisk tilstand, fordi en efterfølgende operation ikke vil komme på tale. Derfor afspejler undersøgelser over letalitet ved aneurysmal SAH i højere grad den enkelte afdelings undersøgelsesstrategi end letaliteten ved spontan SAH. Der kan også foreligge en selektion ved at de dårligste patienter ikke overflyttes til det opgørende center (afdeling). Eksklusion af de klinisk dårligste patienter giver indlysende en lav dødelighed. Den kliniske tilstand efter SAH kan opdeles i 5 grader defineret af Hunt & Hess, og til disse 5 grader er knyttet forskellig dødelighed: Grad I+II (minimal til svær hovedpine med nakkestivhed uden neurologiske udfald) : 10%, grad III (konfusion evt. med lette udfald): 25%, grad IV (bevidstløshed, svære udfald): 45% og grad V (moribund tilstand): tæt ved 100%. Når man gennemgår studier over letaliteten kan to nøgletal hjælpe med at afsløre graden af selektion - og dermed hvor repræsentativt et materiale er for hele gruppen af SAH: andelen af Hunt grad IV+V og incidensen. Den første skal formentlig ligge omkring 25% og incidensen bør i de fleste europæiske studier være ca. 10-15 per 100.000/år. Letaliteten er 40-50% i studier hvor alle tilfælde af spontan SAH er medtaget. Vi står således overfor en meget høj dødelighed. Det er derfor vigtigt at undersøge hvorfor patienterne dør, og hvilke indsatsområder der kan afgrænses for at mindske dødeligheden. Vi fødes ikke med aneurysmer på hjernens kar. Vi udvikler dem. Vi går intetanende rundt med dem som voksne. Der går hul på aneurysmet og subaraknoidalblødningen er en realitet. Blandt de patienter der primært indlægges på et sygehus dør op mod 50%. Patienten kan også dø med det samme, inden hospitalsindlæggelse når at finde sted. Hvis patienten overlever kan symptomerne ignoreres eller der formodes at være andre årsager til den kraftige hovedpine. Blødningen erkendes ikke. Efter et par dage begynder det at gå bedre, alle slapper af, indtil patienten dør af sin nye blødning. Vigtige steder at sætte ind kan være de ikkerumperede aneurysmer og de ikke-erkendte blødninger. Det er vigtigt at erkende disse fordi aflukning af et ikke-rumperet aneurysme er behæftet med en meget lille risiko, og prognosen efter en førstegangsblødning er betydelig bedre end efter en reblødning. Det er også vigtigt at revidere den behandling der gives når aneurysmet er rumperet og subaraknoidalblødningen er en realitet (1). Historisk udvikling De første sporadiske beskrivelser af tilstande med blødning mellem hjernens hinder fremkom i 1700-tallet, bl.a. hos Morgagni i 1769. Tolkningerne af årsagerne var oftest uforståelige, vurderet ud fra vores aktuelle viden. Med den øgede anatomiske og fysiologiske viden fremkom der op gennem 1800-tallet kasuistiske beskrivelser, med bemærkelsesværdig indsigt og klarhed, som det bl.a. ses hos Blackall i 1814. Blackall beskrev en subaraknoidalblødning fundet ved autopsi hos en kvinde og tog det som en selvfølge at det var udgået fra en udposning der blev fundet på en af hjernens arterier. Der bestod dog ikke i tiden noget generelt kendskab til tilstanden. Da lidelsen er karakteriseret ved nakkestivhed, let feber og blod på hjernens overflade (fundet ved obduktion) blev den derfor oftest rubriceret som hæmoragisk meningitis. Først med fremkomsten af lumbalpunktur, introduceret af Quincke i 1870 erne og præsenteret til humant brug i 1891, blev det muligt at diagnosticere tilstanden hos det levende menneske. Det var imidlertid først ved indgangen til det 20. århundrede, efter udgivelsen af nogle grundige kliniske beskrivelser af bl.a. Symon i England i 1923, at
Mogens Jakobsen 4 den kliniske tilstand SAH blev alment kendt. Da man senere i 20 erne og begyndelsen af 30 erne fik udviklet den cerebrale angiografi-teknik blev det muligt at visualisere den grundlæggende lidelse - det cerebrale aneurysme - hos det levende menneske. Hvor der tidligere havde været kasuistiske beskrivelser af aneurysmer fundet ved operationer mod tumores, blev det nu muligt at planlægge operative indgreb rettet mod aneurysmet. Disse indgreb startede i 30 erne. Aflukning af aneurysmets hals med en metalklip blev hurtigt introduceret og er stadig den anerkendte metode når det drejer sig om at forhindre en ny blødning. Denne behandling var et afgørende gennembrud, idet reblødningen er behæftet med en meget høj dødelighed. En anden kirurgisk udvikling var erkendelsen af hydrocephalus der optræder hos 20%. I 50 erne blev det muligt at behandle disse tilstande med ventiler. Det var også i 50 erne at man opdagede at hjernens arterier i ugerne efter blødningen kunne blive trådtynde - en tilstand kendt som vasospasmer. Gennem de næste mange årtier foregik der en intens forskning i disse spasmer, en forskning der pågår med uformindsket styrke også i dag. I 1997 samles man således i Sidney til den 7. verdenskongres om cerebrale vasospasmer. I 70 erne fremkom den computerstyrede tomografi (CT-skanning) og revolutionerede diagnostikken af hjernens lidelser. Samtidig tog man operationsmikroskopet i anvendelse og forfinede den kirurgiske behandling til mikrokirurgisk standard. Endelig er der gennem de sidste 20-30 år sket en stor udvikling i den neuroanæstesiologiske teknik, bl.a. muliggjort via den forskning der omhandler hjernens blodgennemstrømning (Cerebral Blood Flow, CBF) og stofskifte i normalfysiologiske og patologiske tilstande. Teknikker og forskning havde dybe rødder i det nordiske forskningsmiljø. Man mødes således fortsat hvert år til en Nordisk CBF Workshop. Trods den udvikling der er sket op gennem dette århundrede i forståelsen af sygdommen, og udviklingen i behandlingen, har vi stadig at gøre med en lidelse der er behæftet med en høj dødelighed. For at komme videre er det derfor afgørende yderligere at erkende problemerne og forsøge at finde løsninger. De non-rumperede aneurysmer Prævalensen af nonrumperede aneurysmer i befolkningen er ukendt, men angives ofte til omkring 0,5-1%. I nogle undersøgelser af familiemedlemmer til patienter med SAH, hvor der ikke foreligger tæt familiær relation, angives forekomst på ca. 0,1%. Der er udført obduktionsstudier med angivelse af meget varierende fre- kvenser, helt op til 25%, men mange af disse materialer har en meget høj alderssammensætning, der ikke er relevant for den risikogruppe man kan overveje at undersøge, nemlig 30-50 årige. Årsagen til vores uvidenhed omkring forekomsten af non-rumperede aneurysmer skyldes at de metoder der kan anvendes til at undersøge for aneurysmer har været ressourcekrævende og invasive. Undersøgelsesmetoder Cerebral angiografi Den klassiske undersøgelse er den cerebrale angiografi hvor der a.m. Seldinger indføres et kateter i a. femoralis og derfra op i karotiderne og a. vertebralis hvor kontrasten indsprøjtes. Digitaliserede billeder muliggør opbevaring på forskellige lagermedier og bearbejdelse efter optagelsen. Udstyret koster ca. 8-10 mill. danske kr. i anskaffelse og en undersøgelse af begge karotiderne og vertebralisområdet tager ca. 1½ time. Dertil skal evt. lægges ét indlæggelsesdøgn af ca. 5.000 kr. Der er en risiko på 0,5-1% for bivirkninger afhængig af erfaringen hos undersøgeren. Risikoen for blivende alvorlige komplikationer er omkring 0,1%. Dette skal sammenlignes med sandsynligheden for at finde et aneurysme (se ovenfor) og sandsynligheden for at det bløder senere i livet (1-2% per år) og giver alvorlige følger (60%). MR-skanning Nye teknikker med magnetisk resonans (MR) muliggør isoleret fremstilling af strukturer med flow, dvs. kar og dermed også aneurysmer. En MR skanner koster ca. 10-15 mill. danske kr. i anskaffelse og der er betydelige omkostninger forbundet med installationen. En undersøgelse koster ca. 3.500 kr. og tidsforbruget er ca. 30 minutter. Metoden er således relativ dyr og ressourcekrævende og udstyret er indtil videre kun
Mogens Jakobsen 5 tilgængeligt i begrænset antal. Metoden er velegnet til screening fordi undersøgelserne kan foregå ambulant og er non-invasive. Vi har endnu ikke tilstrækkelige informationer om sensitiviteten, men følsomheden syntes at være meget stor, forstået sådan at aneurysmer kan fremstilles med stor nøjagtighed. På de centrale kar i hjernen vil man i dag kunne se aneurysmer på over 3-5 mm. Der sker dog en kontinuerlig udvikling af det tilhørende programel (software). Spiral CT-skanning Det er muligt med en CT-skanner der roterer kontinuerligt medens lejet flyttes langsomt at foretage en spiral CT-skanning. Udstyret koster ca. 5 mill. danske kr. og en undersøgelse koster ca. 2-3.000 kr.. Hvis kontrast gives intravenøst kontinuerligt under optagelsen kan der optages særdeles gode billeder af blodkarrene. Ved efterfølgende billedmanipulation kan knoglestrukturerne vises eller fjernes. Man kan også foretage billedmanipulation så man ser aneurysmet fra arteriens lumen. Undersøgelsen kræver en del computerbearbejdelse efter undersøgelsen. Belastningen for patienten er beskeden. De fremkomne billeder kan vise aneurysmet et et 3- dimensionelt billede, og generelt af høj kvalitet. Kan vise sig at være erstatningen for konventionel angiografi. Risikogrupper De metoder der er tilgængelige i dag til påvisning af aneurysmer er således enten invasive og/eller ressourcekrævende og uegnede til massescreening. Der må afgrænses nogle risikogrupper. Der er en kendt ophobning ved forskellige sjældne arvelige lidelser: Ehlers-Danlos og Marfans syndrom samt ved polycystisk nyresygdom. Vævstypetestning har ikke kunnet afgrænse risikogrupper. De mest lovende resultater stammer fra undersøgelser af familiemedlemmer til patienter med SAH. I familier hvor der kun er ét tilfælde af SAH er sandsynligheden for at finde et aneurysme hos nære familiemedlemmer (første grads slægtning) omkring 1%. Hos familier med 2 tilfælde af SAH er sandsynligheden omkring 10%. Der er betydelige omkostninger forbundet med at foretage screening af større grupper med de nævnte metoder. Ved lønsomheds analyser er det et problem at vi ikke har en oversigt over de totale økonomiske omkostninger ved SAH. Omkostningerne, der må formodes at være store, skal gøres op i samfundsperspektiv: de umiddelbare hospitalsrelaterede omkostninger, tabt arbejdsfortjeneste, omkostninger i den primære sundhedssektor og andre sociale omkostninger over for patient og familie. Ved screening vil man i dag sjældent foretage undersøgelse af familiemedlemmer under 20 år, idet sandsynligheden for at finde et aneurysme er beskeden. Hos ældre mennesker vil risikoen for blødning i resten af levetiden (1-2%/år) ikke opveje risikoen ved de undersøgelser og behandlinger der anvendes idag. I mellemgruppen står vi med det problem at aneurysmer udvikles med årene. Skal undersøgelsen gentages senere, og hvor tit? Et normalt undersøgelsesresultat er ikke en livsvarig garanti. Inden man iværksætter screening skal man også være sikker på, at man kan tilbyde behandling med en behandlingsrisiko der står i forhold til risikoen ved fortsat at gå med aneurysmet. Overset subaraknoidal blødning I international litteratur er begrebet kendt som misdiagnosis. Man ved ikke hvor mange der dør af SAH uden at komme på hospital og hvor mange der dør umiddelbart efter ankomsten til sygehuset uden at få stillet diagnosen. Med faldende obduktionsfrekvenser øges uvisheden. I Danmark er obduktionsfrekvensen faldet fra 45% i 1977 til 25% i 1989 og har fra 1990 og fremefter ligget på omkring 15%, dog med uændret medikolegal obduktionsfrekvens på 2-3% af samtlige dødsfald. Blandt dem der ankommer levende til et sygehus vil et stigende antal sandsynligvis blive CT- skannet med den øgede udbredelse af udstyret. Dette er med til at øge antal kendte tilfælde. Faren er at en normal CTskanning bruges til at udelukke SAH, selvom blødningen hos 10% af patienter med SAH ikke ses på skanningen. Hvis man derfor har udført en CT-skanning på mistanke om SAH, skal der udføres lumbalpunktur hvis skanningen er normal og cerebrospinalvæsken skal undersøges for gulfarvning (xantokromi) Incidensen af overset SAH i befolkningen er ukendt. Det kan dreje sig både om tilfælde mistolket af patienten selv eller af patientens læge. Der opereres med et begreb der hedder warning leak, der skulle betegne en mindre udsivning af blod fra aneurysmet. Det er sandsynligvis rime-
Mogens Jakobsen 6 ligt at betragte det som en reel SAH, men i klinisk let grad. Prognosen ved behandling af de klinisk lette grader er god, med en letalitet på under 10%. Hvis patienten er i klinisk dårlig gruppe er dødeligheden derimod mellem 50 og 100%. Det er således vigtigt at erkende den første blødning uanset den kun giver beskedne symptomer. Indsatsen for at gøre sygdommen kendt skal rettes mod befolkningen og mod praktiserende læger og hospitalslæger. Indsatsen over for befolkningen kan kanaliseres gennem medierne. I Danmark har der bl.a. været en stor opsætning i landets største avis (Jyllandsposten, 28. August 1995). I 1996 udarbejdes en brochure til uddeling hos læger, på apoteker og biblioteker. Brochuren er lavet i samarbejde med patientorganisationen Hjernesagen. Formålet er at udbrede viden om sygdommen, og slå igennem med et simpelt budskab: akut indsættende hovedpine af hidtil ukendt art er subaraknoidalblødning indtil det modsatte er bevist. De fleste mennesker ved at svære smerter i brystet og ud i venstre arm er tegn på noget alvorligt ved hjertet. Den samme opmærksomhed kan måske skabes om SAH og dermed sikre hurtigere henvendelse til læge. Subaraknoidal blødning Diagnostik Hvert år rammes ca. 600 danskere af SAH (hjernehindeblødning) og i de fleste tilfælde vil det være oplagt for patienten og lægen hvad der er sket. SAH starter som regel med en (kraftig) hovedpine i nakken der i løbet af sekunder breder sig op over kraniet mod panderegionen. Hovedpinen har karakter af et smæld, en voldsom dramatisk hovedpine, hidtil ukendt for patienten. Inden for den første halve time kan der komme kvalme og opkastninger, og inden for det første døgn kan patienten udvikle nakkestivhed. Patienten kan være bevidstløs fra starten og kan evt. udvikle kramper. Det er imidlertid vigtigt at diagnosen mistænkes alene på den akut indsættende hovedpine. Ved mistanke om SAH skal der udføres en CT-skanning snarest muligt. Hos mindst 90% vil en CT-skanning, udført inden for de første 24 timer, vise blødningen som hyperdense partier i de basale cisterner, fissura Sylvii og/eller interhemisfærisk fortil. Der kan også være blod i ventrikelsystemet eller i sjældnere tilfælde blødning ind i hjernevævet. Ved intracerebrale hæmatomer med relation til fissura Sylvii eller lavt frontalt med relation til midtlinien må man overveje muligheden for et rumperet aneurysme. De følgende dage aftager sandsynligheden for at se blødningen på CT- billederne. Hvis der er udført en CT-skanning på mistanke om SAH skal der udføres lumbalpunktur hvis skanningen ikke viste tegn på blødning. Lumbalpunkturen bør dog ikke udføres før tidligst 12-18 timer efter blødning. På det tidspunkt har man mulighed for at påvise nedbrydningsprodukter fra blodet i spinalvæsken. Fejlkilden ved lumbalpunktur er blodtilblanding som følge af indstikket. Spinalvæsken skal derfor udtømmes fraktioneret, fx. med 3 glas af hver 1 ml. Hvis der fortsat er blod i 3. glas er det mindre sandsynligt at det skyldes blod fra indstikket. Det 3. glas undersøges med mindst mulig forsinkelse (inden for 1 time). Væsken centrifugeres og hvis supernatanten, vurderet med det blotte øje, er gul skyldes det nedbrydningsprodukter fra blodet og dermed en flere timer/dage gammel blødning. Der bør tillige udføres fotospektrometrisk undersøgelse, for at påvise nedbrydningsprodukter fra blodet. Dette er specielt vigtigt i de tilfælde hvor supernatanten ikke er oplagt gulfarvet. Såfremt der har været en SAH flere dage før lumbalpunkturen vil der være (evt. kraftigt) forhøjet leukocyt-tal i spinalvæsken, med en normal fraktion af granulocytter. Når SAH-diagnosen er stillet, eller allerede når mistanken er rejst, skal patienten overflyttes til den nærmeste neurokirurgiske afdeling. Normalt vil patienten blive ledsaget af en narkosesygeplejerske og læge grundet risikoen for udvikling af neurogent lungeødem, kramper, hjertearytmier eller en ny blødning og dermed risikoen for bevidstløshed. Der er normalt kun indikation for at bedøve patienten inden transporten hvis der er bevidsthedsreduktion. Når blødningen er verificeret skal blødningskilden påvises. Dette gøres traditionelt med cerebral angiografi (se ovenfor). Det er som regel ikke muligt med de tilgængelige MRskannere at få tilstrækkeligt detaljerede billeder til at de kan bruges som grundlag for operation. Der arbejdes son nævnt med udvikling af spiral CT. Denne undersøgelse har allerede visse steder i verden erstattet den konventionelle angiografi.
Mogens Jakobsen 7 Ved angiografien kan aneurysmet ses som en sækformet (sakkulat) udvidelse på karrene. Aneurysmet sidder oftest i de proksimale dele af de cerebrale kar. De hyppigste steder er a. cerebri anterior ved communicans anterior, a. carotis ved afgangen af a. communicans posterior og a. cerebri media ved et af de proksimale delingssteder. Mindre hyppigt er aneurysmet lokaliseret på toppen af basilaris eller længere nede i det vertebrobasilare kredsløb. Hos omkring 7% findes flere aneurysmer hvilket er forklaringen på at der hos yngre altid bør udføres angiografi af begge karotider og vertebrobasilare kredsløb, og hos ældre bilateral carotis-angiografi. Hos ca 15-20% af patienterne kan der ikke påvises aneurysmer. Mange steder vil man vælge at gentage undersøgelsen efter 7-10 dage, med en ca. 5-10% sandsynlighed for at finde et aneurysme ved den anden undersøgelse. Behandling af SAH De kendte komplikationer til SAH er fornyet blødning (reblødning), vasospasmer og hydrocephalus. Behandlingen har derfor indtil nu været rettet mod disse tilstande. Det er imidlertid blevet erkendt at selve aneurysmeblødningen ( de første kritiske minutter ) også har betydning for prognosen. Vasospasmer kan ikke forklare dødeligheden efter at risikoen for reblødninger er elimineret ved operation. Kendskab til hvad der sker i hjernen på tidspunktet lige under og efter blødningen er derfor vigtig hvis vi skal komme videre. Neuroprotektion og de første kritiske minutter Når der går hul på aneurysmet trænger blodet ud i subaraknoidalrummet under højt tryk (blodtrykket). Trykket i hjernen er normalt omkring 10 mmhg. I løbet af de første 30-60 sekunder trænger der ca 10-20 ml blod ud i subaraknoidalrummet og trykket i hjernen stiger til tæt ved middelblodtrykket. Trykdifferensen mellem blodbane og subaraknoidalrum (det transmurale tryk) reduceres derved til næsten nul. Blødningen stopper og et koagel dannes i hullet i aneurysmet. Inden for de næste 3-10 minutter falder trykket i hjernen igen til udgangsniveau, muligvis fordi cerebrospinalvæsken presses ud af ventrikelsystemet og ned i spinalkanalen. Det er også muligt at der på blødningstidspunktet kommer en kortvarig vasoparalyse med dilatation af intrakraniale kar. Genetableringen af kartonus bidrager derefter til trykfaldet i hjernen. Den kortvarige trykstigning der sker i kraniehulen har en positiv effekt: hæmostasen sikres. Såfremt trykket reduceres for hurtigt når koaglet ikke at blive dannet og der kommer en ny (måske dødelig) blødning. Hos patienter med eksternt intraventrikulært eller lumbalt dræn er det set at drænage inden for de første få minutter medfører en ny blødning. Trykstigningen er således vigtig for at stoppe blødningen. En uheldig konsekvens af trykstigningen er imidlertid at blodgennemstrømning i hjernen i den samme periode er så lav at ilttilførslen er utilstrækkelig, og derfor kan blødningen være dødelig hvis trykstigningen er for langvarig. Den kortvarige kraftige reduktion i hjernens blodgennemstrømning udløser sandsynligvis en iskæmisk skade. Det er påvist at patienter med SAH fra tidspunktet for blødningen og de følgende uger frem har kraftig reduktion i hjernens stofskifte og specielt den første uge også såkaldt luksusperfusion. Denne luksusperfusion, hvor blodgennemstrømningen er for høj i forhold til stofskiftet, svinder gradvis hos de fleste i løbet af den første uge. Faldet i blodgennemstrømningen i hjernen inden for den første uge efter SAH er således en tilpasning til et lavere iltbehov. Disse patofysiologiske forandringer indicerer en postiskæmisk tilstand med iskæmien udløst på blødningstidspunktet. Forandringerne tiltager med tiltagende sværhedsgrad af blødningen (2). De observationer der er gjort omkring blødningstidspunktet og kendskabet til de efterfølgende patofysiologiske forandringer gør at SAH kan sammenlignes med en kendt dyremodel: okklusion - reperfusion, hvor en tilførende arterie afklemmes i en periode og derpå genåbnes. Det er derfor hensigtsmæssigt at studere de forandringerne i hjernens morfologi, kredsløb, metabolisme og kemiske respons i øvrigt, som følger efter forbigående iskæmi. Det er derved også muligt at intervenere med forskellige farmaka, enten givet før okklusionen, eller varierende tider efter. De farmaka der skal forsøge at beskytte hjernen mod de iskæmiske forandringer kaldes generelt for neuroprotektive stoffer. SAH er også en okklusion-reperfusionslidelse. De forskningsresultater der er fremkommet inden for bl.a. neuroprotektive stoffer har således relevans for SAH. Det første stof til klinisk anvendelse har været afprøvet i et større
Mogens Jakobsen 8 europæisk/australsk/new zealandsk studie hvor 1015 patienter blev undersøgt (3). Stoffet, tirilazad, viste sig i den højest afprøvede dosis, 6 mg/kg/dag at reducere dødeligheden hos mænd fra 25 til 3%, samtidig med at der blev observeret bedre overlevelsesstatus. Effekten var mest markant hos de klinisk dårligste patienter. Behandlingen skulle indledes inden for 48 timer og fortsætte indtil 10 dage efter blødningen. Der kunne ikke påvises effekt hos kvinder. Et nyt studie på kvinder med 15 mg tirilazad /kg/dag blev startet i slutningen af 1994 og blev afsluttet foråret 1996 efter at 850 kvinder var inkluderet. Der kunne ikke vises nogen sikker effekt. Dog var der en tendens til effekt i gruppen af patienterne i dårligste klinisk grad. På baggrund af resultaterne fra det første studie blev tirilazad (Freedox) registreret i flere lande til mænd med SAH. I Danmark skete det, som et af de første lande, i foråret 1995 og flere centre tog stoffet i anvendelse. Andre valgte at afvente studiet på kvinder. Behandlingen med Tirilazad blev opgivet i Danmark efter at der ikke kunne vises positiv effekt i almindelig klinisk brug. Tirilazad havde ingen væsentlig effekt på spasmerne. Det er nærliggende at antage at stoffets virkning er neuroprotektiv, medieret via en hæmning af lipoperoxidationen. I forbindelse med iskæmi og reperfusion dannes frie radikaler der indgår i skadelige kemiske reaktioner hvor lipoperoxidation er central. Ved denne proces ødelægges lipidlaget i cellemembranen og cellen går til grunde. Såfremt det viser sig at stoffet virker via denne mekanisme, på nogle meget tidlige patofysiologiske forandringer, kan det vise sig at den undersøgte tidshorisont for behandling på 48 timer med fordel kan indsnævres til en hyperakut behandling. Det gør det yderligere relevant at omtale SAH som en akut lidelse ( medical emergency ). Forhindring af ny blødning Den primære blødning varer under 1 minut. Behandling der skal forhindre ny blødning er således profylaktisk, men vigtig, da en reblødning efter den primære SAH rammer mindst 20% inden for den første måned og næsten 80% af de der bløder igen dør. Igennem tiderne har flere behandlingsregimer været brugt for at forhindre, eller mindske risikoen for, reblødning. Sengeleje alene giver mindre beskyttelse mod reblødning end mere aktiv behandling. Selv om sengeleje i dag indgår i behandlingen af patienter med SAH kan det ikke stå alene. Antihypertensiv behandling har ikke sikker beskyttende effekt mod reblødning. Såfremt der udvikles vasospasmer kan behandlingen være farlig, da den øger risikoen for at udvikle in- farkter i hjernen. Antifibrinolytisk behandling skulle forhindre reblødning ved at hindre nedbrydning af det koagel der lukkede for aneurysmedefekten. Der foreligger en del studier hvoraf flere viser en reduktion i antallet af reblødninger. Effekten ophæves imidlertid af øget forekomst af cerebrale iskæmiske skader. Dødeligheden og overlevelsesstatus påvirkes derfor ikke i positiv retning. Carotis-tillukning på halsen, enten af communis eller interna, var udbredt i de første årtier af den kirurgiske æra. I dag bruges metoden kun hos nogle få procent af patienterne. Indikationen vil oftest være gigant-aneurysmer på carotis eller intrakavernøse (sinus cavernosus) aneurysmer. Metoden yder en vis beskyttelse mod reblødning, om end ikke fuldstændig. Ballon-okklusion, hvor en ballon indføres transluminalt så den udfylder hele aneurysmet, er teoretisk en fristende metode. Problemet er at ballonen under indføringen er fyldt med kontrast, således at man røntgen-vejledt kan styre placeringen. Det har vist sig at ballonerne efterfølgende langsomt skrumper og muliggør fortsat vækst af aneurysmet, endda med risiko for en ventileffekt: under systolen åbnes aneurysmehalsen og under diastolen kiler ballonen sig fast, hvilket betyder hastig vækst af aneurysmet. Endelig kan der være koagler i aneurysmet og når disse nedbrydes vil aneurysmets lumen øges og ballonen ikke længere aflukke tilstrækkeligt. Om end metoden stadig bruges visse steder er den hastigt på retur og der foregår ikke noget væsentligt udviklingsarbejde. Kirurgisk behandling med clips Igennem mange år har kirurgisk behandling med klipsning af aneurysmet været den helt dominerende behandling. Ved operationen anbringes en metalklip henover halsen på aneurysmet og afskærer dermed aneurysmet fra resten af cirkulationen. Dette forhindre en ny blødning. Ved operationen er der mulighed for at fjerne blod fra subaraknoidalrummet og cisternerne
Mogens Jakobsen 9 omkring aneurysmet. Nogle steder indlægger man dræn i subaraknoidalrummet og foretager skylning i dagene efter operationen. Rationalet er at man derved fjerner blod og nedbrydningsprodukter og dermed reducerer risikoen for svære vasospasmer. Hæmatomer i hjernevævet omkring aneurysmet kan fjernes, og specielt hos patienter i dårlig klinisk stand har det en gavnlig effekt, da hæmatomets masseeffekt fjernes. Det er også muligt at åbne lamina terminalis således at der skabes liquor cirkulation mellem 3. ventrikel og subaraknoidalrummet uden om de basale cisterner, hvilket kan bidrage til at undgå shuntkrævende hydrocephalus. Det generelle indtryk er at patienterne har mindre hovedpine postoperativt sammenlignet med timerne forud for operationen. Dette skyldes muligvis en kombination af ovenstående (skylning af subaraknoidalrummet og bedre liquor cirkulation). Med dagens anæstesiologiske teknikker og mikrokirurgiske metoder er komplikationsfrekvensen ved ovenstående indgreb, i erfarne hænder, relativ lav. At operationsmetoden er sikker vides fra indgreb på non-rumperede aneurysmer hvor letaliteten er tæt på nul og morbiditeten nede på nogle få procent. Coil behandling I de senere år er fjeder-behandlingen fremkommet. Ved denne behandling placeres små platin-fjedre (coils) i aneurysmet via en transluminal adgang. Et tyndt kateter føres ind a.m. Seldinger med punktur af a. femoralis. Kateterspidsen placeres ved aneurysmeåbningen. Derpå føres en fjeder ind i aneurysmet under røntgen gennemlysning og en svag strøm sendes gennem systemet og et svejsepunkt mellem indfører (guide) og fjeder smelter. Derpå kan en ny fjeder indføres indtil aneurysmet er fyldt op. Forudsætning er at aneurysmet ikke er for bredhalset. Behandlingen er tidkrævende og kræver at patienten er bedøvet (grundet behovet for at ligge helt stille). Fjedrene er meget dyre og udgifterne kan let løbe op i 30.-40.000 Kr., eller mere, ved større aneurysmer. Som ved balloner kan der være problemer med koagler, hvilket medfører deplacering af fjedrene, hvorfor det er nødvendigt med kontroller og evt. supplerende behandling efter nogle måneder. Metoden har været kendt nogle år og får stigende anvendelse. Der foregår løbende en sammenligning med den kirurgiske behandling. Ved den kirurgiske behandling sikres i hovedparten af tilfældene en komplet irreversibel aflukning med elimination versibel aflukning med elimination af reblødningsrisikoen. Den endovaskulære behandling kan vurderes ud fra forskellige parametre: komplikationsfrekvens, graden af okklusion og frekvensen af reblødninger. Komplikationsfrekvensen er næppe større end ved kirurgi. Dog gennemføres fjeder behandling i dag på selekterede patienter. Effekten af fjederbehandlingen karakteriseres ved okklusionsgraden. Fra neurokirurgisk side fremføres at kun 100% okklusion er acceptabel. Imidlertid må der langtidsvurderinger til da det er reblødningsfrekvensen der er det endelige mål for behandlingseffekten. Først når denne er kendt i sammenlignelige populationer kan fjeder-behandlingen og den operative behandling sammenlignes. Der er selv nu, hvor kontrolundersøgelser mangler, næppe tvivl om at de to behandlingsformer i fremtiden vil supplere hinanden, i et tæt samarbejde mellem neurokirurg og neuroradiolog, således at det i hvert enkelt tilfælde i den akutte fase kan afgøres hvilken behandling der skal anvendes. Den relative indikation er dog fortsat uafklaret. Vasospasmer - et problem Vasospasmer er fortsat et stort problem efter SAH. Tilstanden har været kendt siden 50 erne og der har været udøvet store forskningsbestræbelser for at afklare: hvorfor spasmerne udvikles, hvor mange der får spasmer, hvilken betydning de har for cirkulationen og hvordan man behandler spasmer. Der har været fremsat mange teorier om årsagen til spasmer. Den der har mest udbredelse er en teori om at det er substanser frigivet fra blodet i subaraknoidalrummet der er ansvarlig. Listen over potentielle emner er meget lang, men for tiden er interessen samlet omkring nedbydningsprodukter af hæmoglobin. Der er også forslag fremme om at spasmerne er en endotellidelse med fortykkelse af karvæggen. Endelig arbejdes der med teorier om neurogen betinget karkontraktion. Tal for hvor mange der får spasmer vil afhænge af følsomheden af undersøgelsesmetoderne samt hvornår undersøgelserne udføres, idet spasmerne er værst i 2. uge og forsvinder senest ved slutningen af 3. uge. Nyere undersøgelser tyder på at alle patienter med SAH udvikler spasmer, de fleste dog kun i lettere grad. Spasmer med alvorlig betydning for patienterne optræder måske kun i omkring 10% af tilfældene.
Mogens Jakobsen 10 Når arteriernes tværsnitsdiameteren er reduceret til under 1/3 får det konsekvens for blodtilførslen til hjernen. Ved lettere spasmer kompenseres ved at øge blodets strømningshastighed, fra det normale 50 cm/s til op mod 200 cm/s ved de sværeste spasmer. Hvis spasmerne tiltager kan strømningshastigheden ikke øges mere. Der kompenseres nu ved at øge oksygenekstraktionen fra de normale 7 ml ilt/100 ml blod til op mod 14 ml ilt/100 ml blod. Når denne grænse nås kan kredsløbet ikke længere opfylde hjernens behov og den iskæmiske tilstand indtræder. Først går det reducerede tilbud ud over funktionen (cellernes funktion ophører og kliniske udfaldssymptomer udvikles). Ved fortsat reduktion i oksygentilbudet, eller ved langvarig reduktion, kan cellerne ikke opretholde deres struktur og går til grunde med infarcering, og dermed permanente udfald, til følge. Evt. kan der udvikles så svært et iskæmisk ødem at patienten dør grundet forhøjet tryk i hjernen. Man kan således konkludere at alle patienter med SAH får spasmer, men kun nogle få procent lider af dem. De der lider, kan dø eller ende med svære udfald. Til behandling af spasmerne har man i flere år anvendt en calcium antagonist, nimodipin (Nimotop), da calcium- influx i cellerne måske har betydning for at opretholde den øgede kartonus. Flere store undersøgelser samt nogle metaanalyser viser at stoffet har en positiv effekt på overlevelsen (4). I de tilfælde hvor spasmerne bliver så svære at patienten udvikler symptomer anvendes 3-H behandling eller dele deraf. De tre H er står for: hypertension, hypervolæmi og hæmodilution. Den sidste komponent kan være diskutabel. De stigninger der ses i blodgennemstrømning ved hæmodilution kompenserer alene for reduktionen i den oksygenbærende kapacitet. Der har ligeledes været forsøgt behandling med Papaverin intraarterielt og ballondilatation af de spastiske kar. Begge behandlinger er på forsøgsstadiet. Det seneste nye er anvendelse af vasodilaterende stof, nitroprussid, givet intrathecalt via ventrikelkatheter. Hydrocephalus og ventilbehandling Risikoen for udvikling af hydrocephalus er ca. 20%. Årsagen er tilstedeværelse af blod i subaraknoidalrummet i de basale cisterner og op over hemisfærerne. Blodet blokerer for cirkulationen af liquor. I den akutte fase (de første timer/dage) kan trykket være højt i ventrikelsystemet uden at der ses dilatation. Intraventrikulær trykstigning, med hæmmet blodgennemstrømning, ses stort set kun når der er blod i ventrikelsystemet. Selv beskedne mængder blod kan have udtalt effekt. Det er vigtigt at behandle disse tilstande akut, da den hæmmede cirkulation kan forårsage yderligere iskæmi i en hjerne der allerede lider. Såfremt patienten er bevidstløs ved ankomsten, eller falder i bevidsthedsniveau, vil man i den akutte fase overveje eksternt dræn i ventrikelsystemet. Ved anlæggelse af eksternt dræn øges risikoen for reblødning muligvis, især hvis der ikke holdes et vist modtryk, og oftest vil man ikke reducere det intraventrikulære tryk til under 15-20 mmhg. Det eksterne dræn øger muligvis risikoen for efterfølgende permanent ventilbehov, idet den normale gennemskylning af de basale cisterner hæmmes. Endelig er der en risiko for infektion (ventriculitis) der forekommer hyppigt efter 5.-6. dag ved fortsat drænbehandling. Ventriculitis opdages ved at patienten bliver tiltagende sløv og blussende. Der dyrkes bakterier fra liquor hvor leukocyt-tallet allerede er højt som følge af blødningen (10 - >3000 /µl). Antal af leukocytter stiger dog som følge af infektionen. Et mere sikkert tegn er at fraktionen af granulocytter stiger til op mod 90-100%. Infektionen behandles med drænskift og intratekalt antibiotikum. Ved permanent drænbehov vil det eksterne dræn blive udskiftet med et ventrikuloperitonealt dræn. Dette indføres i ventrikelsystemet gennem et præcoronalt borehul og føres subkutant til peritoneum. Hydrocephalus kan også udvikles uger til måneder efter blødningen og det er derfor meget vigtig at have denne diagnose i tankerne hvis en patient går i stå i genoptræningen eller ligefrem har funktionsmæssig tilbagegang i ugerne og månederne efter en SAH. I så fald skal der udføres en CT-skanning af hjernen og billederne bør vurderes af en neurokirurg. Konklusion Med konservativ behandling alene vil dødeligheden i et hospitalsmateriale efter SAH være meget høj, op til 60-70%. Ved den tidligere meget udbredte sene kirurgiske behandling kan dødeligheden nedsættes til 50-60% hvorimod det er muligt med meget tidlig indsættende kirurgisk behandling af få dødeligheden ned omkring 30-35%. Der har ikke endnu kunnet demonstreres
nogen markant effekt ved anvendelsen af neuroprotektive stoffer i det kliniske arbejde. Der er dog håb om at man i fremtiden vil kunne udvikle stoffer der vil kunne mindske de svære kemiske reaktioner der finder sted i hjernen efter SAH. Der vil dog stadig være patienter der dør bl.a. på grund af svære spasmer eller grundet sen henvisning til specialafdeling. De videre bestræbelser for at nedsætte den samlede dødelighed efter rumperet aneurysme må således baseres på flere indsatsområder der er resumeret i Tabel 1. Mogens Jakobsen 11
Litteratur (1) Mayberg MR, Batjer HH, Dacey R et al. Guidelines for the management of aneurysmal subaraknoid hemorrhage. Stroke 1994; 25: 2315-28 (2) Jakobsen M. Role of initial brain ischemia in subaraknoid hemorrhage following aneurysm rupture. Act Neurol Scan 1992; 86 (suppl 141); 1-33 (3) Kassel NF, Haley EC, Apperson-Hansen C, Alves WM. Randomized, double-blind, vehicle-controlled trial of tirilazad mesylate in patients with aneurysmal subaraknoid hemorrhage: a cooperative study in Europe, Australia and New Zealand. J Neurosurg 1996; 84; 211-28 (4) Barker FG, Ogilvy CS. Efficacy of prophylactic nimodipine for delayed ischemic deficit after subaraknoid hemorrhage: a metaanalysis. J Neurosurg 1996; 84; 405-14 Mogens Jakobsen 12
1 Non-rumperede aneurysmer Screening af risikogrupper Overset SAH ( misdiagnosis ) Information af befolkningen Information af praktiserende læger og hospitalslæger Behandling af SAH Farmakologisk neuroprotektion Aflukning af aneurysmet Vasospasmer Mogens Jakobsen 13 Familiemedlemmer Patienter med polycystiske nyrer Brochurer, medie-omtale Referenceprogrammer, publikationer, orienteringsmøder Eksperimentel stadie Operation incl anæstesiologi Behandling med fjeder (Coil) Hindre dannelsen Ophæve etablerede spasmer Beskytte hjernen mod insufficient cirkulation Bedre cirkulationen trods spasmer Efterforløbet Hydrocephalus Erkende sent indsættende hydrocephalus Neuropsykologiske dysfunktioner og angst Erkende og behandle 2 3 Titel: Indsatsområder inden for cerebrale aneurysmer og subaraknoidalblødning