Gemelli - håndtering af graviditet

Sandbjerg 2009 Gemelli - håndtering af graviditet Relevante diagnosekoder: Dichoriske, diamnioniske tvillinger DO300C Monochoriske, diamnioniske tvillinger DO300D Monoamnioniske tvillinger DO300E Tvillinger, begge levendefødte DZ372 Tvillinger, een levendefødt, den anden dødfødt DZ373 Tvillinger, begge dødfødte DZ374 Placentatransfusionssyndrom DO430 ARBEJDSGRUPPENS MEDLEMMER Jeanette Tranberg Christensen, Tine Dalsgaard Clausen, Eva Hoseth, Susanne Puplier, Marianne Rohde, Line Rode, Lene Sperling(Tovholder) Guideline - Afgrænsning og dilemma Gruppen har valgt i første omgang at koncentrere sig om håndtering af tvillingegraviditeten og forestiller sig at denne guideline skal erstatte den første del af den eksisterende gemelliguideline. Gruppen har ikke forholdt sig til detaljeret diagnostik, herunder hvilke flowundersøgelser, der er relevante hvad angår tvillinger. Gruppen finder, at der er flere dilemmaer, særligt i forhold til Væksthæmning (SGA/IUGR/vægtdiskordans og Hypertensionsbehandling. 1

Anvendte forkortelser: AO: BPD CS EFW FL HO IUGR LR NPV PE PI PPV PSV RCT SD SGA TTTS Abdominal omfang Biparietal diameter Cesarean sectio: kejsersnit Estimated Fetal Weight Femur længde Hoved omfang Intrauterine Growth Restriction Likelihood Ratio Negativ prædiktiv værdi Præeklampsi Pulsatility Indeks Positiv prædiktiv værdi Peak Systolic Velocity Randomized controlled trial Standarddeviation Small for Gestational Age Twin to Twin transfusion Syndrom 2

Rekommandationer med styrkegrader Komplikationsprofilen og dermed kontrolmønsteret er helt forskellig alt efter om der er tale om en dichorisk eller en monochorisk placentation, hvorfor choricitetbestemmelse før uge 15 anbefales (evidensgrad B) Flere studier viser association mellem diskordant fødselsvægt og dårligt udkomme for barnet hos såvel MC som DC tvillinger - og en del tyder på at diskordant fødselsvægt har større betydning end konkordant lav fødselsvægt eller lav tilvækst for såvel neonatal mortalitet og morbiditet, som senere risiko for kardiovaskulær sygdom (evidensgrad B) Den positive prædiktive værdi af UL mht. IUGR/SGA ved fødslen er lavere for gemelli end for singletons (evidensgrad B) Diskrepansen mellem UL-EFW og fødselsvægt for gemelli er større end for singletons (evidensgrad B) Hyppigheden af hjertemisdannelser er ca. dobbelt så stor hos tvillinger i forhold til enkeltfødte (Risiko: 2-3 %), hvilket betyder at hjerteskanning bør overvejes. (evidensgrad D,III).http://www.dsog.dk/sandbjerg/foeto/foeto Guideline final.pdf Måling af cervixlængden hos gemelligravide i uge 22-24 er egnet til at finde de tvillingegravide, der har lav risiko for at føde prætermt. (evidensgrad B) Opsporen ar Twin to Twin Transfusion Syndrom i de tidlige stadier mhp evt amnioskopisk laserkoagulation af placentaanastomoser kræver hyppig ultralydkontrol af monochoriske tvillingegravide fra uge 13-14. (evidensgrad B). 3

Forslag til Flowcharts for Ultralydskanningskontrol MC DC Viability skanning Uge + + Evt. Amniocitetsbstemmelse Uge 8-12 + Nakkefoldskanning med NB og evt dobbelttest Før uge13 +6 + + Choricitetsbestmmelse Før uge 14 +6 + + TTTS kontrol Uge 16 + TTTS kontrol og GS Uge 18 + Gennemskanning uge 20 + + TTTS kontrol Uge 20 + Eventuelt Hjerteskanning Uge 21 + + TTTS kontrol Uge 21-22 + Cervixskanning og TTTS kontrol og Biometrikontrol Uge 23 + + Tilvækstkontrol Uge 27-28 + + Tilvækstkontrol Uge 30-31 + Ved AO diskordans over 20% i Uge 30-31 + uge 27-28 Tilvækstkontrol Uge 33 + Tilvækstkontrol Uge 34 + Tilvækstkontrol Uge 37 + + Figur 1. Forslag til ultralydkontrolflowchart 4

Indholdsfortegnelse ARBEJDSGRUPPENS MEDLEMMER... 1 Guideline - Afgrænsning og dilemma... 1 Rekommandationer med styrkegrader... 3 Baggrund... 6 Baggrund... 6 Epidemiologi... 6 Komplikationsprofiler:... 6 Komplikationer til tvillingegraviditeter... 7 Graviditetsbetinget hypertension... 7 Præeklampsi... 8 Pruritus gravidarum.... 8 Væksthæmning- (SGA/IUGR/ vægtdiskordans)... 9 Usikkerhed på EFW (estimated fetal weight, UL-vægtestimat)... 9 Føtal tilvækst hos tvillinger... 9 Dilemmaer... 10 Definitioner: SGA, IUGR og vægtdiskordans:... 10 Prædiktorer for diskordant fødselsvægt... 11 Præterm fødsel... 13 Cervixskanning hos tvillingegravide og risiko for præterm fødsel... 13 Behandlingsmuligheder hos tvillingegravide med kort cervix... 15 Cervixskanning hos tvillingegravide med truende præterm fødsel... 16 Tvillinge transfusionssyndrom (Twin to Twin Transfusion Syndrom: TTTS).... 17 Definition:... 17 Hyppighed:... 18 Spontant forløb:... 18 Behandling:... 18 Referencer:... 19 5

Baggrund Epidemiologi Tvillingehyppigheden i DK over år % 2,5 2,0 1,5 1,7 2,2 2,2 2,3 2,2 1,0 0,5 1,0 0,0 1980 1994 2004 2005 2006 2007 Figur 2 viser antallet af tvillingefødsler i 5 af det samlede antal fødsler i Danmark i årene 1980 til 2007. Antallet af tvillingefødsler er steget i Danmark fra ca. 1 % i 80érne til godt 2 % i 2004 og har siden ligget stabilt omkring 2,2 %. Hvis vi antager at hovedparten af denne stigning skyldes tvillinger opstået efter assisteret reproduktion enten som IVF; ICSI eller IUI, så er halvdelen af tvillingerne, der fødes i Danmark undfanget ved assisteret reproduktion og resten er såkaldt spontant opståede. Da antallet af monochoriske graviditeter afhænger af hvordan graviditeten er opstået, kan man beregne, at der ca. vil fødes 225 monochoriske tvillinger (MC) heraf ca. 10 monoamniotiske (MA) og 1150 dichoriske tvillinger (DC) per år i Danmark under forudsætning af, at fødselstallet er nogenlunde konstant år for år. Komplikationsprofiler: Da komplikationsprofilen er helt forskellig alt efter, om tvillingerne har to moderkager (dichorisk) eller en moderkage (monochorisk placentation), er det meget afgørende, at choriciteten bestemmes så akkurat, som det er muligt. En prospektiv dansk undersøgelse har vist at risikoen for at abortere eller miste et af børnene før 24 uger er 5-6 gange højere og at risikoen for at føde før 28 uger er 4 gange højere samt før 33 uger 2-3 gange højere hos tvillinger med en moderkage i forhold til tvillinger der har to moderkager (1). Disse resultater er i overensstemmelse med andre retrospektive udenlandske undersøgelser (2). Choriociteten bestemmes mest sikkert før uge 15. Er der to helt adskilte placentae eller har fostrene ikke samme køn, bedømmes placentationen altid som dichorisk. Er der derimod kun en placenta at se, kan choriciteten bedømmes ud fra om man kan identificere et lambdategn, hvor chorion fra de morfologiske 2 placenta er interponeret ned mellem amnionhinderne. Er dette tegn tilstede, så er det i 99-100 % af tilfældene en DC placentation. (3;4). Lambdategnet forsvinder hos ca. 7 %. Kan man ikke se et 6

lambdategn efter uge 15, kan man derfor ikke afgøre hvilken choricitet der er tale om. Nye undersøgelser har vist at 3D undersøgelser af skillevæggens tykkelse kan være en mulighed ved ukendt choricitet i 2. og 3. trimester(5). Er lambdategnet derimod tilstede f ex på gennemskanningstidpunktet, er det fortsat muligt at fastlægge choriciteten som dichorisk. Komplikationer til tvillingegraviditeter Almindeligt forekommende graviditetskomplikationer som hypertension, præeklampsi graviditetsbetinget leverkløe væksthæmning præterm fødsel er hyppigere forekommende ved tvillingegraviditeter sammenlignet med singletongraviditeter. Hvorimod der ikke ser ud til at være øget forekomst af gestationel diabetes(6). For de monochoriske tvillinger er den hyppigst forekomne graviditetskomplikation Det føtale Tvillingetransfusionssyndrom Graviditetsbetinget hypertension Graviditetsbetinget hypertension er 2-3 gange hyppigere hos tvillingegraviditeter sammenlignet med singletongraviditeter (7) (8) (9) Et amerikansk studie fra 2006 stiller imidlertid spørgsmålstegn ved om man skal følge samme behandlingsprincipper for tvillingegraviditeter som for singletongraviditeter. Forfatterne testede hypotesen at gestationel hypertension har en mere benign effekt på neonatal outcome i tvillingegraviditeter sammenlignet med singletons, fordi det forhøjede blodtryk i tvillingegraviditeter til en hvis grad kompenserer for det øgede behov for blodforsyning. Studiet er et retrospektivt kohortestudie af 102,988 tvillinger og 5,523,797 singleton levende fødte i perioden 1998-2000. Hovedudkommet er relativ risiko (RR) for dårlig neonatal udkomme målt på; præterm fødsel, intrauterin væksthæmning, lav 5 min apgarscore og neonatal død. Sammenlignes gestationelle hypertensive med raske graviditeter for tvillinger og singletons, findes RR for tvillingeudkomme lavere end for 7

singleton på alle ovenstående parametre, også efter at have kontrolleret for confounders som alder, social status, paritet og misbrug af alkohol/tobak m.m. Det ser således ud til, at gestationel hypertension har en mere benign effekt på neonatal outcome i tvillingegraviditeter sammenlignet med singletons(10). Præeklampsi Frekvensen af præeclampsi er væsentlig højere hos kvinder med tvillingegraviditeter (14 %) og kvinder med tidligere præeklampsi (18%) sammenlignet med frekvensen af præeklampsi blandt nullipara. (11;12) M.h.t. kontrol og behandling af graviditeter kompliceret med præeklampsi henvises til guideline. Pruritus gravidarum. Leverbetinget graviditetskløe er defineret ved forhøjede galdesalte og kløe, forekommer i sidste halvdel af graviditeten og forsvinder efter fødslen(13). Hyppigheden hos tvillinger angives til 21 % mod ca. 5 % hos singleton (14). Flerfoldsgravides forhøjede østrogenniveau antages at være årsagen til den øgede forekomst af graviditetskløe hos tvillingegravide(15). Der er ikke meget litteratur der specifikt beskriver forholdene blandt tvillingegravide og graviditetskløe, men i et enkelt retrospektivt studie kunne de ikke vise at det perinatale outcome var dårligere hos tvillingegravide med cholestase i forhold til tvillingegravide uden. Forfatterne tilskrev dette at flerfoldsgravide jo forløses før uge 40 af andre årsager. (16). 8

Væksthæmning- (SGA/IUGR/ vægtdiskordans) Fostervægten er påvirkelig af flere forskellige faktorer, bl.a: Køn (forklarer 4 %), føtal position (tvilling B er mindst i 62 % af dicordante par), kromosom anomalier, misdannelser, placentære anomalier (eks. velamentær insertion af navlesnor), single umbilical arterie, microvasculære forandringer, ændringer i insulin-like growth factor signallering samt øget placenta-celle apoptosis (17) (18) Det centrale er at finde de fostre der er små pga. væksthæmning og potentielt truede (ofte pga. placenta insufficiens) og skelne disse fra konstitionelt små men raske fostre. Tvillingegraviditeter adskiller sig fra singleton ved at en ene tvilling kan være stor og den anden lille. Særlig denne diskordans synes at være forbundet med øget perinatal morbiditet og mortalitet. Usikkerhed på EFW (estimated fetal weight, UL-vægtestimat) I singleton graviditeter angives den forventede percentuelle fejl på EFW i forhold til fødselsvægten til +/- 5-10 % (svt. ca 1 SD), på et foster omkring 3.500g til terminen og større ved større eller mindre fostre samt i afstand til terminen eller ved nedsat fostervandsmængde(19;19;19)i tvillingegraviditeten er usikkerheden ligeledes større. Et nyligt studie, der inkluderede 278 tvillinger og 834 singleton graviditeter sammenlignede EFW 3 dage før fødslen med fødselsvægten og fandt en absolut procentuel fejl på EFW på 8.9 % blandt gemelli sammenlignet med 6.8% blandt singletons, specielt var vægtskønnet på tvilling B behæftet med større fejl. Mht. IUGR var der stort set ingen forskel mellem gemelli og singletons mht. sensitiviteten (49 % vs. 48 %) og specificiteten (96% vs. 98%), men når man så på den positive prædiktive værdi (PPV) var den lavere blandt gemelli (88% vs. 95%), specielt pga. den lave prædiktive værdi blandt tvilling B (86%). Hvad angår detektion af fødselsvægt diskordans var sensitiviteten 52 %, specificiteten 88 % og PPV 81 %(20). Et andet prospektivt studie fandt en sensitivitet for fødselsvægt diskordans på 80 % (21). (evidensgrad B). Føtal tilvækst hos tvillinger Placenta hos tvillinger er ikke altid lige store. Når tvillinger deler moderkagen, kan fordelingen mellem de to tvillinger være meget uens. Når tvillingerne har hver sin moderkage, kan den ene være meget stor og den anden meget lille. Marginalt insereret navlesnor ses hos over 40 % af MC tvillingerne, mens det kun ses hos under 25% af DC tvillinger (22). Flere undersøgelser har vist, at fostre hvor navlesnoren er marginalt insereret, oftere er væksthæmmet end fostre med en centralt insereret navlesnor. 9

Et japansk prospektivt kohorte har vist at tilvæksten hos tvillinger følger singletons frem til 34 GA, og at tilvæksten blandt de store fostre i diskordante tvillingepar (>20 % fødselsvægt-diskordans) fastholder en tilvæksthastighed sammenlignelig med singletongraviditeter og konkordante tvillingepar, i modsætning til de små fostre som gradvist udviser tegn på IUGR (21). Dette bekræftes af et Skotsk studie af 1000 Caucasiske tvillinge graviditeter, og et studie fra USA af 4529 tvillinge graviditeter som finder væksthastigheder svarende til singletons frem til uge 32 (18;23) (evidensgrad B) I DK benyttes Marsals standard-kurve for EFW baseret på 759 UL målinger på 86 ukomplicerede singleton graviditeter også til vurdering af gemelli (24). Dilemmaer Håndteringen af væksthæmning i gemelli graviditeter kompliceres af flere faktorer. a. Litteraturen på området SGA/IUGR er præget af store metodologiske forskelle og variation mht. definitioner b. Størstedelen af studier mht. den prognostiske betydning af væksthæmning er baseret på associationer mellem fødselsvægt (specielt diskordant fødselsvægt) og udkomme hos børnene og ikke mellem ultralyds estimater for SGA/IUGR/diskordant vægt og udkomme hos børnene c. Mange studier stratificerer ikke for choricitet, hvilket vanskeliggør skelnen mellem IUGR og TTTS d. I gemelli graviditeter er der adskillelige mulige situationer med enten lav vægt for gestationsalder eller aftagende tilvækst, idet én eller begge af tvillingerne kan afvige mht. vægt/tilvækst. Definitioner: SGA, IUGR og vægtdiskordans: Small for gestational age (SGA lille fostervægt for en given gestationsalder) Defineres i Danmark som et foster med vægt under 2,3 percentilen på referencekurven (svarende til hhv. 2SD under gennemsnittet og 22 % for lille ). Internationalt benyttes og anbefales ofte 10 percentilen som cut-off værdi til klinisk brug (sv.t. hhv. ca.1,28sd under gennemsnittet og 15 % for lille ) (25;26) Og hhv. abdominal omfanget<10 percentilen og EFW<10 percentilen har været vist at være bedste prædiktor for SGA ved fødslen (26). SGA 10 percentilen prædikterer derudover forløsning ved akut sectio pga. asfyxi og indlæggelse på neonatalafsnit (25). SGA er det det begreb/mål der oftest bruges i klinisk praksis til at identificere og følge fostre der er små og potentielt truede. 10

Intra uterine growth retardation (IUGR) Et foster der ikke har opnået sit genetisk bestemte vægtpotentiale, pga. placentainsufficiens, føtal- eller maternel sygdom. Diagnosen vil som udgangspunkt kræve serielle målinger, og vil bla. manifestere sig ved fald i vægt percentil, men IUGR kan være til stede helt fra 1. trimester, og ved serielle målinger vil der være stor interog evt. intraobservatør variation, hvilket komplicerer diagnosen. Fald i UL estimeret tilvækst er associeret med øget perinatal morbiditet. (27), Blandt normal-vægtige fostre var et fald i vægtpercentil >20 associeret med øget risiko for indlæggelse på neonatal afdeling (28). Væksthastighed vurderet ved abdominale biometrier synes at være den bedste prædiktor for IUGR og perinatal morbiditet (29-31) Et dansk studie har dog vist at sidste UL estimerede fostervægt var en bedre prædiktor for fødselsvægten end en estimeret fødselsvægt baseret på ekstrapolation udfra 2 eller flere UL-estimater(32). Vægtdiskordans: Herved forstås den procentvise forskel i tvillingernes vægt (enten som ultrasonisk estimeret vægt eller som fødselsvægt) i forhold til vægten af den største tvilling Der er ikke konsensus, men følgende grænser er benyttet i flere studier(33) (17): Svær: >30 % (ses i >5% af tvillinge graviditeter) Middel: >15-30 % Mild: <15 % (ses i 25%) Konkordans: <5% vægtafvigelse Prædiktorer for diskordant fødselsvægt CRL-ratio/ diskordans CRL hos den lille divideret med CRL hos den store (i 11. til 14 gestationsuge) Tvillinge-par som efterfølgende udviklede diskordant fødselsvægt havde i et studie en CRL-ratio<0.85 (34), som svarer til de resultater man fandt i et prospektivt studie af 202 tvillinger der indgik EuroTwin2Twin projekt, hvor man fandt, at en forskel på 12 mm som cut off værdi i CRL målt i forbindelse med nakkefoldskanning gav en 79 % stor risiko for et kompliceret outcome og 50 % for føtal død (35). I andre studier har man ikke kunne finde en sikker sammenhængmellem CRL og fødselvægtdiskordans (36;37) (evidensgrad B) 11

AO-ratio Ratio mellem abdominal omfanget for den lille tvilling divideret med abdominal omfanget for den store tvilling En ratio >0.93 er associeret med fødselsvægts diskordans på >25 % hos 7 % En ratio </=0.93 er associeret med fødselsvægts diskordans på >25 % hos 60 % (38). (evidensgrad B) Prognose for barnet ved væksthæmning (SGA/IUGR/vægt diskordans) Så godt som alle studier af prognose og sequelae for barnet, på nær måske ét enkelt (25), evaluerer associationen mellem fødselsvægt/fødselsvægt diskordans og udkomme for barnet ikke mellem UL-mål og udkomme. Prognose for barnet - Kortsigtet Ingen studier af gemelli belyser den prognostiske betydning for børnene af SGA baseret på UL-mål. Men ét studie af 215 singletons har vist at SGA-UL (10%) var associeret med SGA-fødselsvægt, øget risiko for akut sectio pga. asfyxi samt øget neonatal indlæggelse (25) (evidensgrad B). Studiet indikerer derfor, at der er god korrelation mellem SGA-UL og SGA-fødselsvægt, og at SGA-UL har prognostisk betydning for børnene. Set i lyset af at den positive predictive værdi for IUGR/SGA er lavere for gemelli sammenlignet med singleton graviditeter (20), kan dette ikke med sikkerhed ekstrapoleres til at gælde også i gemelli graviditeter. Derimod belyser en lang række studier associationen mellem diskordant fødselsvægt og udkomme for barnet på kort sigt hos såvel MC som DC tvillinger, og en del tyder på at diskordant fødselsvægt har større betydning end konkordant lav fødselsvægt eller lav tilvækst. Et Canadisk registerstudie af 100.000 tvillingefødsler viste at diskordans mht. fødselsvægt var en vigtig prædiktor for føtal og neonatal mortalitet, specielt blandt børn med lav fødselsvægt, samt børn > 37 uger (39). (evidensgrad B). Diskordant fødselsvægt (>20%) har i en lang række studier også vist sig associeret med neonatal morbiditet, som NEC, respirationsproblemer, intracerebrale blødninger og persisterende ductus arteriosous (40). (evidensgrad B). I et follow-up studie af 341 tvillingepar fandtes 12 gange så mange af såvel MC som DC tvillinger med fødselsvægt over 1000 gram og vægtdiskordans på mere end 20 %, der havde white matter laesions (fundet ved neonatal UL-scanning som udtryk for cerebrale skader) - i forhold til såvel DC som MC tvillinger med konkordant fødselsvægt ( p<0.05). Ved fødselsvægte < 1000g var tendensen den samme, men forskellene var mindre udtalte (41). (evidensgrad B). 12

Prognose for barnet - Langsigtet Blandt singletons har flere studier vist en association mellem lav fødselsvægt og senere risiko for type 2 diabetes, overvægt, det metaboliske syndrom og død af kardiovaskulær sygdom (42). Et nyere studie tyder på, at der ligeledes er en association mellem SGA (fødselsvægt<10 percentilen) og disse parametre, men ikke mht. IUGR (UL bestemt faldende væksthastighed i 3. trimester) (43). Et andet studie har dog fundet association mellem lav vækst hastighed og forhøjet blodtryk i 6 års alderen (44). Tvillingestudier har fundet højest risiko for kardiovaskulær sygdom hos den tvilling, der havde lavest fødselsvægt blandt tvillingepar der var diskordante mht. fødselsvægt (45) I en stor dansk populationsbaseret kohorte var forekomsten af neurologiske sequelae ikke signifikant forøget iblandt gemelli sammenlignet med singletons men studiet så ikke på diskordans mht. fødselsvægt(46), Præterm fødsel Hyppigheden af tvillingefødsler % 40 20 0 <28 <32 <33 <34 <35 DC 1,5 5,6 6,8 12,4 17,1 MC 9,1 9,1 11,4 18,2 29,5 Figur 3 viser præterm raterne for hhv. mono- og dichoriske tvillingefødsler fra et nyere dansk-svensk tvillingestudie(1). Cervixskanning hos tvillingegravide og risiko for præterm fødsel Flere studier har vist, at der er en sammenhæng mellem cervixlængden og risikoen for at føde prætermt blandt singleton graviditeter, og det samme har vist sig at være tilfældet blandt tvillingegravide (47) (1) (48). Der er god korrelation mellem vaginale cervixmål opnået ved stående og liggende stilling af den gravide (49). Et studie har vist, at cervixlængden alene er bedst til at prædiktere præterm fødsel i uge 27, mens funelling også har diagnostisk 13

værdi hos tvillingegravide i uge 22. Transvaginal undersøgelse er bedre end digital eksploration i uge 27 men ikke i uge 22 (50;51). Figur 4 viser, at kurven for tvillingegravide er forskudt opad i forhold til singleton gravide. Kilde: Skentou et al, 2001 Cervixlængden aftager fra gennemsnitlig 47 mm i uge 13 til gennemsnitlig 32 mm i uge 32 blandt tvillingegravide (52). Mønsteret for cervixændringen fra uge 24 og frem til fødslen er vist at være forskelligt for de tvillingegravide, der føder prætermt i forhold til dem, der føder til tiden ( 36 uger) (53). Figur 5 viser fordelingen af cervixlængden målt transvaginalt hos 464 tvillingegravide i uge 23. Fordelingen er ikke normalfordelt hos gemelli men er let venstreforskudt (48;54). Tabel1 opsummerer resultaterne fra de publicerede studier over cervixlængde og prædiktion af spontan præterm fødsel Reference Antal gravide GA ved undersøgelse Cut-off GA for endpoint Sensitivitet (%) Specificitet (%) PPV (%) NPV (%) Goldenberg 147 22-24 uger 25 <35 30 88 54 74 et al, 1996 mm uger Imseis et 85 24-26 uger >35 35 49 94 97 31 al, 1997 mm uger Souka et 170 23 uger 25 <35 35 - - - al, 1999 mm uger Yang et al, 65 18-26 uger 25 <35 27 96 67 81 2000 mm uger Guzman et 131 21-24 uger 20 <34 36 86 35 87 al, 2000 mm uger Skentou et 464 22-24 uger 25 <33 35 - - - al, 2001 mm uger Sperling et 383 23 uger 25 <34 24 - - - 14

al, 2005 mm uger Klein et al, 262 20-25 uger 25 <34 2008 mm uger - - - - Det hyppigst benyttede cut-off i de publicerede studier er 25 mm, og de fleste studier har målt cervix i uge 18-26. Studierne viser generelt en lav specificitet men ret høj sensitivitet for cervixskanning og tilsvarende en højere negativ prædiktiv værdi (NPV) mod en lavere positiv prædiktiv værdi (PPV). Måling af cervixlængden hos gemelligravide er således bedst egnet til at finde de tvillingegravide, der har lav risiko for at føde prætermt. I 2006 viste To et al, at oplysninger om tidligere præterm fødsel ikke øger prædiktionen af præterm fødsel. Den eneste uafhængige prædiktor for spontan præterm fødsel i dette studie var cervixlængde (55). Behandlingsmuligheder hos tvillingegravide med kort cervix Sengeleje Et studie fra 1989 (56) har randomiseret kvinder med modne cervikale forhold til indlæggelse og sengeleje versus konventionel ambulatorisk kontrol. I dette studie forlængede indlæggelse ikke graviditeten og bedrede ej heller neonatalt outcome. Cerclage Flere studier tyder på, at der kan være effekt af anlæggelse af cerclage hos singleton gravide med kort cervix. Dette ser dog ikke ud til at gælde tvillingegravide. En metaanalyse har tværtimod fundet en relativ risiko på 2,15 (95 % CI 1,15-4,01) for fødsel før uge 35 blandt tvillingegravide, der har fået anlagt cerclage grundet kort cervix sammenlignet med dem, der ikke har fået anlagt cerclage trods en kort cervix (57). Progesteron Der foreligger lovende resultater for effekten af progesteron i forebyggelsen af præterm fødsel blandt singleton gravide med kort cervix (58;59). Der er hidtil kun publiceret to studier, der har undersøgt effekten af progesteronbehandling hos tvillingegravide, og begge disse studier har vist negativt resultater. De to studier er foretaget i uselekterede populationer af tvillingegravide, og der foreligger ikke resultater om effekten af progesteron ved kort cervix hos tvillingegravide (60) (61). Overflyttelse til sygehus med neonatal afdeling Retrospektive opgørelser viser bedret outcome for prætermt fødte børn, hvis fødslen foregår på sygehus med neonatal intensiv afdeling (62;63) Man kunne forestille sig effekt af at overflytte tvillingegravide med kort cervix fra sygehuse uden til sygehuse med neonatal intensiv afdeling gor extremt for tidlig fødte børn. Der foreligger dog ingen evidens for, at dette har effekt på neonatalt outcome.(evidensgrad D). 15

Outcome ved cervixscreening Der er på nuværende tidspunkt ikke overordnet evidens for, at cervixskanning bedrer outcome for de gravide og deres børn. Kun eet studie har (retrospektivt) sammenlignet tvillingegravide kvinder, der har fået målt cervix rutinemæssigt med tvillingegravide, der ikke har fået målt cervix i graviditeten (64)). Dette studie er kun publiceret som et abstract. Studiet fandt, at indlæggelsestiden var signifikant øget i gruppen, der havde fået målt cervix, men i øvrigt fandt man ikke forskel imellem de to grupper, og neonatalt outcome var ens i begge grupper. Cervixskanning hos tvillingegravide med truende præterm fødsel Et enkelt studie har undersøgt den prædiktive værdi af vaginal cervixskanning hos tvillingegravide med regelmæssige og smertefulde kontraktioner i uge 24-36 (65) Gruppen fandt, at risikoen for fødsel indenfor 7 dage var 80 % ved en cervixlængde på 1-5 mm, 46 % ved cervixlængde 6-10 mm, 29 % ved 11-15 mm, 21 % ved 16-20 mm, 7 % ved 21-25 mm og 0 % ved cervixlængde >25 mm. Faktorer som choricitet, tidligere præterm fødsel, kontraktionsfrekvens og vaginalblødning bidrog ikke signifikant til prædiktionen af hvem, der ville føde indenfor 7 dage. 16

Tvillinge transfusionssyndrom (Twin to Twin Transfusion Syndrom: TTTS). Man skelner mellem det Antenatale kroniske transfusionssyndrom og det Perinatale akutte transfusionssyndrm Definition: En alvorlig og progressiv tilstand med ubalance i det føtoplacentære kredsløb hos monochoriske gemelli der skyldes kar-anastomoser i den fælles placenta. Anastomoserne kan være fra arterie til arterie, fra vene til vene eller fra arterie til vene. De førstnævnte er de hyppigste Patofysiologien kan dog være mere kompleks og involvere renin angiotensin systemet. Donor bliver hypovolæmisk og anæmisk når den ene tvilling pumper sit blod over i den anden tvilling, medens recipienten bliver hypervolæmisk og polycytæmisk. Donortvillingen bliver derfor bleg med ringe nyregennemblødning og deraf følgende nedsat urinproduktion. Fosterblæren fremstår lille da fostervandsproduktion, idet fostervandsproduktionen reduceres - ultimativt til anhydramnion. Tilstanden betegnes stuck twin, når amnionhinden ligger klos på fosteret, som ofte ligger helt immobilt i et hjørne af uterus. Recipienten bliver rød og ødematøs med stor blære og polyhydramnios. Det store blodvolumen belaster hjertet med højresidig ventrikel dilatation, tricuspidalregurgitation og inkompensation til følge. Der se ses derfor ikke sjældent, hydrothorax, hydropericardium og evt. universel hydrops i de sene stadier af transfusionssyndromet. Det er ikke international enighed om hvordan TTTS defineres. Quinteros (66) klassifikations fra 1999 er trods svagheder (inddrager bl.a. ikke typer af anastomoser) det mest anvendte klassifikationssystem: Stadium 1: Forskel i fostervandsmængden i de to fosterhuler. Donor: DV < 2 cm. Recipient: DV > 8 cm. (>10mm efter uge 20) Stadium 2: Forskel i blærestørrelsen hos de to fostre. Donor: Lille blære. Recipient: Stor blære. Stadium 3: Påvirkede føtale flow. Donor: Abnorme flow i arteriesystemet. 17

Recipient: Abnorme flow i venesystemet. Stadium 4: Hydrops hos recipient (eventuelt også hos donor) Stadium 5: Fosterdød hos en eller begge tvillinger. Hyppighed: Hyppigheden af syndromet angives forskelligt i forskellige publikationer men der er formentlig en skjult dødelighed der skyldes tidlige spontane aborter der skyldes TTTS der ikke er diagnosticeret. Enkelte undersøgelser viser at op til 25 % af alle monochoriske gemelli udvikler TTTS (67). Akut intrapartum transfusionssyndrom er velkendt, men hyppigheden er ukendt. Spontant forløb: Kan optræde allerede fra 11-13 graviditets uge og udvikler sig ofte før uge 22 24. Der er en mortalitetsrate på 80 100 % hvis ubehandlet, men især tidlige stadier der udvikler sig sent, kan være stabile eller regredere. Af de overlevne har op til 25 % neurologiske seqela. Behandling: Amnionreduktion, septostomi, selektiv reduktion og koagulation af placenta anostomoserne er velkendte behandlingsformer. Siden 1990 har amnioskopisk vejledt laserkoagulation på placentaanastomoserne oftest har været anvendt i stigende grad uden anæstesi mellem uge 15 og 26. Metoden har i et stort internationalt multicenterstudie publiceret i 2004 (68) vist sig at være amnioreduktionen overlegen. Resultaterne er dog ikke bedre end, at kun 76 % af de laserbehandlede havde ét levende barn 28 dage efter fødslen og 52 % af alle de fødte børn var uden tegn neurologiske sequelae. I en metaanalyse her fra 2009 af 15 studier fandt man at 60 % og 70 % af henholdsvis donor og recipienttvillingerne overlevede. Neurologisk morbiditet lå på 9-10 % (69) I et studie fra den tyske gruppe så det ud til at resultaterne blev bedre jo lavere quinterostadium, der var tale om (70). 18

I to pædiatriske opfølnings studier fandt man at 60 % og 70 % af henholdsvis donor og recipienttvillingerne overlevede. Neurologisk morbiditet lå på 9-10 % (69) I et studie fra den tyske gruppe så det ud til at resultaterne blev bedre jo lavere quinterostadium, der var tale om (70). I to pædiatriske opfølgningsstudier af tvillinger der er laserbehandlet pga TTTS er blevet fulgt op i henholdsvis 2 og 3 års alderen. Kun henholdsvis 13 og 17 % var uden neurologiske sequelae(71;72) men der er ikke fortaget sammenlignende undersøgelser med DC tvillinger født på det samme tidspunkt. Laserkoagulation foregår her i landet kun på Rigshospitalet. Referencer: R(1) Sperling L, Kiil C, Larsen LU, Qvist I, Bach D, Wojdemann K, et al. How to identify twins at low risk of spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Aug;26(2):138-44. (2) Sebire NJ, Snijders RJ, Hughes K, Sepulveda W, Nicolaides KH. The hidden mortality of monochorionic twin pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1997 Oct;104(10):1203-7. (3) Sepulveda W, Sebire NJ, Hughes K, Odibo A, Nicolaides KH. The lambda sign at 10-14 weeks of gestation as a predictor of chorionicity in twin pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 1996 Jun;7(6):421-3. (4) Carroll SG, Soothill PW, Abdel-Fattah SA, Porter H, Montague I, Kyle PM. Prediction of chorionicity in twin pregnancies at 10-14 weeks of gestation. BJOG 2002 Feb;109(2):182-6. (5) Senat MV, Quarello E, Levaillant JM, Buonumano A, Boulvain M, Frydman R. Determining chorionicity in twin gestations: three-dimensional (3D) multiplanar sonographic measurement of intra-amniotic membrane thickness. Ultrasound Obstet Gynecol 2006 Oct;28(5):665-9. (6) Buhling KJ, Henrich W, Starr E, Lubke M, Bertram S, Siebert G, et al. Risk for gestational diabetes and hypertension for women with twin pregnancy compared to singleton pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2003 Nov;269(1):33-6. (7) Krotz S, Fajardo J, Ghandi S, Patel A, Keith LG. Hypertensive disease in twin pregnancies: a review. Twin Res 2002 Feb;5(1):8-14. (8) Santema JG, Koppelaar I, Wallenburg HC. Hypertensive disorders in twin pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995 Jan;58(1):9-13. 19

(9) Sibai BM, Hauth J, Caritis S, Lindheimer MD, MacPherson C, Klebanoff M, et al. Hypertensive disorders in twin versus singleton gestations. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol 2000 Apr;182(4):938-42. (10) Luo ZC, Simonet F, An N, Bao FY, Audibert F, Fraser WD. Effect on neonatal outcomes in gestational hypertension in twin compared with singleton pregnancies. Obstet Gynecol 2006 Nov;108(5):1138-44. (11) Hnat MD, Sibai BM, Caritis S, Hauth J, Lindheimer MD, MacPherson C, et al. Perinatal outcome in women with recurrent preeclampsia compared with women who develop preeclampsia as nulliparas. Am J Obstet Gynecol 2002 Mar;186(3):422-6. (12) Hauth JC, Ewell MG, Levine RJ, Esterlitz JR, Sibai B, Curet LB, et al. Pregnancy outcomes in healthy nulliparas who developed hypertension. Calcium for Preeclampsia Prevention Study Group. Obstet Gynecol 2000 Jan;95(1):24-8. (13) Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology 2008 Mar;47(3):1067-76. (14) Gonzalez MC, Reyes H, Arrese M, Figueroa D, Lorca B, Andresen M, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. J Hepatol 1989 Jul;9(1):84-90. (15) Pusl T, Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis 2007;2:26. (16) Lausman AY, Al-Yaseen E, Sam D, Nitsch R, Barrett JF, Chan WS. Intrahepatic cholestasis of pregnancy in women with a multiple pregnancy: an analysis of risks and pregnancy outcomes. J Obstet Gynaecol Can 2008 Nov;30(11):1008-13. (17) Kingdom JC, Nevo O, Murphy KE. Discordant growth in twins. Prenat Diagn 2005 Sep;25(9):759-65. (18) Loos RJ, Derom C, Derom R, Vlietinck R. Determinants of birthweight and intrauterine growth in liveborn twins. Paediatr Perinat Epidemiol 2005 Jan;19 Suppl 1:15-22. (19) Chauhan SP, Shields D, Parker D, Sanderson M, Scardo JA, Magann EF. Detecting fetal growth restriction or discordant growth in twin gestations stratified by placental chorionicity. J Reprod Med 2004 Apr;49(4):279-84. (20) Danon D, Melamed N, Bardin R, Meizner I. Accuracy of ultrasonographic fetal weight estimation in twin pregnancies. Obstet Gynecol 2008 Oct;112(4):759-64. (21) Senoo M, Okamura K, Murotsuki J, Yaegashi N, Uehara S, Yajima A. Growth pattern of twins of different chorionicity evaluated by sonographic biometry. Obstet Gynecol 2000 May;95(5):656-61. 20

(22) Machin G. Placentation in multiple births. Twin Res 2001 Jun;4(3):150-5. (23) Ong S, Lim MN, Fitzmaurice A, Campbell D, Smith AP, Smith N. The creation of twin centile curves for size. BJOG 2002 Jul;109(7):753-8. (24) Marsal K, Persson PH, Larsen T, Lilja H, Selbing A, Sultan B. Intrauterine growth curves based on ultrasonically estimated foetal weights. Acta Paediatr 1996 Jul;85(7):843-8. (25) De Jong CL, Francis A, Van Geijn HP, Gardosi J. Customized fetal weight limits for antenatal detection of fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2000 Jan;15(1):36-40. (26) Chang TC, Robson SC, Boys RJ, Spencer JA. Prediction of the small for gestational age infant: which ultrasonic measurement is best? Obstet Gynecol 1992 Dec;80(6):1030-8. (27) De Jong CL, Francis A, van Geijn HP, Gardosi J. Fetal growth rate and adverse perinatal events. Ultrasound Obstet Gynecol 1999 Feb;13(2):86-9. (28) Stratton JF, Scanaill SN, Stuart B, Turner MJ. Are babies of normal birth weight who fail to reach their growth potential as diagnosed by ultrasound at increased risk? Ultrasound Obstet Gynecol 1995 Feb;5(2):114-8. (29) Chang TC, Robson SC, Spencer JA, Gallivan S. Identification of fetal growth retardation: comparison of Doppler waveform indices and serial ultrasound measurements of abdominal circumference and fetal weight. Obstet Gynecol 1993 Aug;82(2):230-6. (30) Chang TC, Robson SC, Spencer JA, Gallivan S. Prediction of perinatal morbidity at term in small fetuses: comparison of fetal growth and Doppler ultrasound. Br J Obstet Gynaecol 1994 May;101(5):422-7. (31) Owen P, Khan KS. Fetal growth velocity in the prediction of intrauterine growth retardation in a low risk population. Br J Obstet Gynaecol 1998 May;105(5):536-40. (32) Larsen T, Greisen G, Petersen S. Prediction of birth weight by ultrasoundestimated fetal weight: a comparison between single and repeated estimates. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995 May;60(1):37-40. (33) Blickstein I, Kalish RB. Birthweight discordance in multiple pregnancy. Twin Res 2003 Dec;6(6):526-31. (34) Kalish RB, Chasen ST, Gupta M, Sharma G, Perni SC, Chervenak FA. First trimester prediction of growth discordance in twin gestations. Am J Obstet Gynecol 2003 Sep;189(3):706-9. 21

(35) Lewi L, Lewi P, Diemert A, Jani J, Gucciardo L, Van MT, et al. The role of ultrasound examination in the first trimester and at 16 weeks' gestation to predict fetal complications in monochorionic diamniotic twin pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2008 Nov;199(5):493-7. (36) Sebire NJ, D'Ercole C, Soares W, Nayar R, Nicolaides KH. Intertwin disparity in fetal size in monochorionic and dichorionic pregnancies. Obstet Gynecol 1998 Jan;91(1):82-5. (37) Dickey RP, Olar TT, Taylor SN, Curole DN, Rye PH, Matulich EM, et al. Incidence and significance of unequal gestational sac diameter or embryo crown-rump length in twin pregnancy. Hum Reprod 1992 Sep;7(8):1170-2. (38) Klam SL, Rinfret D, Leduc L. Prediction of growth discordance in twins with the use of abdominal circumference ratios. Am J Obstet Gynecol 2005 Jan;192(1):247-51. (39) Wen SW, Fung KF, Huang L, Demissie K, Joseph KS, Allen AC, et al. Fetal and neonatal mortality among twin gestations in a Canadian population: the effect of intrapair birthweight discordance. Am J Perinatol 2005 Jul;22(5):279-86. (40) Vergani P, Locatelli A, Ratti M, Scian A, Pozzi E, Pezzullo JC, et al. Preterm twins: what threshold of birth weight discordance heralds major adverse neonatal outcome? Am J Obstet Gynecol 2004 Oct;191(4):1441-5. (41) Adegbite AL, Castille S, Ward S, Bajoria R. Neuromorbidity in preterm twins in relation to chorionicity and discordant birth weight. Am J Obstet Gynecol 2004 Jan;190(1):156-63. (42) Barker DJ, Gluckman PD, Godfrey KM, Harding JE, Owens JA, Robinson JS. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993 Apr 10;341(8850):938-41. (43) Vielwerth SE, Jensen RB, Larsen T, Holst KK, Molgaard C, Greisen G, et al. The effect of birthweight upon insulin resistance and associated cardiovascular risk factors in adolescence is not explained by fetal growth velocity in the third trimester as measured by repeated ultrasound fetometry. Diabetologia 2008 Aug;51(8):1483-92. (44) Gurrin LC, Blake KV, Evans SF, Newnham JP. Statistical measures of foetal growth using linear mixed models applied to the foetal origins hypothesis. Stat Med 2001 Nov 30;20(22):3391-409. (45) Vaag A, Poulsen P. Twins in metabolic and diabetes research: what do they tell us? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007 Sep;10(5):591-6. (46) Pinborg A, Loft A, Schmidt L, Greisen G, Rasmussen S, Andersen AN. Neurological sequelae in twins born after assisted conception: controlled national cohort study. BMJ 2004 Aug 7;329(7461):311. 22

(47) To MS, Skentou C, Chan C, Zagaliki A, Nicolaides KH. Cervical assessment at the routine 23-week scan: standardizing techniques. Ultrasound Obstet Gynecol 2001 Mar;17(3):217-9. (48) Skentou C, Souka AP, To MS, Liao AW, Nicolaides KH. Prediction of preterm delivery in twins by cervical assessment at 23 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 2001 Jan;17(1):7-10. (49) Bernath T, Brizot ML, Liao AW, Cury L, Banduki Neto JD, Zugaib M. Effect of maternal position on cervical length measurement in twin pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2002 Sep;20(3):263-6. (50) Vayssiere C, Moriniere C, Camus E, Le Strat Y, Poty L, Fermanian J, et al. Measuring cervical length with ultrasound: evaluation of the procedures and duration of a learning method. Ultrasound Obstet Gynecol 2002 Dec;20(6):575-9. (51) Vayssiere C, Favre R, Audibert F, Chauvet MP, Gaucherand P, Tardif D, et al. Cervical assessment at 22 and 27 weeks for the prediction of spontaneous birth before 34 weeks in twin pregnancies: is transvaginal sonography more accurate than digital examination? Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Dec;26(7):707-12. (52) Fujita MM, Brizot ML, Liao AW, Bernath T, Cury L, Neto JD, et al. Reference range for cervical length in twin pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand 2002 Sep;81(9):856-9. (53) Bergelin I, Valentin L. Cervical changes in twin pregnancies observed by transvaginal ultrasound during the latter half of pregnancy: a longitudinal, observational study. Ultrasound Obstet Gynecol 2003 Jun;21(6):556-63. (54) Sperling L, Kiil C, Larsen LU, Qvist I, Bach D, Wojdemann K, et al. How to identify twins at low risk of spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Aug;26(2):138-44. (55) To MS, Fonseca EB, Molina FS, Cacho AM, Nicolaides KH. Maternal characteristics and cervical length in the prediction of spontaneous early preterm delivery in twins. Am J Obstet Gynecol 2006 May;194(5):1360-5. (56) Crowther CA, Neilson JP, Verkuyl DA, Bannerman C, Ashurst HM. Preterm labour in twin pregnancies: can it be prevented by hospital admission? Br J Obstet Gynaecol 1989 Jul;96(7):850-3. (57) Berghella V, Odibo AO, To MS, Rust OA, Althuisius SM. Cerclage for short cervix on ultrasonography: meta-analysis of trials using individual patient-level data. Obstet Gynecol 2005 Jul;106(1):181-9. (58) Fonseca EB, Celik E, Parra M, Singh M, Nicolaides KH. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med 2007 Aug 2;357(5):462-9. 23

(59) DeFranco EA, O'Brien JM, Adair CD, Lewis DF, Hall DR, Fusey S, et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007 Oct;30(5):697-705. (60) Hartikainen-Sorri AL, Kauppila A, Tuimala R. Inefficacy of 17 alphahydroxyprogesterone caproate in the prevention of prematurity in twin pregnancy. Obstet Gynecol 1980 Dec;56(6):692-5. (61) Rouse DJ, Caritis SN, Peaceman AM, Sciscione A, Thom EA, Spong CY, et al. A trial of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate to prevent prematurity in twins. N Engl J Med 2007 Aug 2;357(5):454-61. (62) Chien LY, Whyte R, Aziz K, Thiessen P, Matthew D, Lee SK. Improved outcome of preterm infants when delivered in tertiary care centers. Obstet Gynecol 2001 Aug;98(2):247-52. (63) Shah PS, Shah V, Qiu Z, Ohlsson A, Lee SK. Improved outcomes of outborn preterm infants if admitted to perinatal centers versus freestanding pediatric hospitals. J Pediatr 2005 May;146(5):626-31. (64) Gyamfi C, Lerner V, Holzman I, Stone JL. Routine cervical length in twins and perinatal outcomes. Am J Perinatol 2007 Jan;24(1):65-9. (65) Fuchs I, Tsoi E, Henrich W, Dudenhausen JW, Nicolaides KH. Sonographic measurement of cervical length in twin pregnancies in threatened preterm labor. Ultrasound Obstet Gynecol 2004 Jan;23(1):42-5. (66) Quintero RA, Morales WJ, Allen MH, Bornick PW, Johnson PK, Kruger M. Staging of twin-twin transfusion syndrome. J Perinatol 1999 Dec;19(8 Pt 1):550-5. (67) Sperling L, Kiil C, Larsen LU, Brocks V, Wojdemann KR, Qvist I, et al. Detection of chromosomal abnormalities, congenital abnormalities and transfusion syndrome in twins. Ultrasound Obstet Gynecol 2007 May;29(5):517-26. (68) Senat MV, Deprest J, Boulvain M, Paupe A, Winer N, Ville Y. Endoscopic laser surgery versus serial amnioreduction for severe twin-to-twin transfusion syndrome. N Engl J Med 2004 Jul 8;351(2):136-44. (69) Rossi AC, D'Addario V. Comparison of donor and recipient outcomes following laser therapy performed for twin-twin transfusion syndrome: a meta-analysis and review of literature. Am J Perinatol 2009 Jan;26(1):27-32. (70) Huber A, Diehl W, Bregenzer T, Hackeloer BJ, Hecher K. Stage-related outcome in twin-twin transfusion syndrome treated by fetoscopic laser coagulation. Obstet Gynecol 2006 Aug;108(2):333-7. 24

(71) Lopriore E, Middeldorp JM, Sueters M, Oepkes D, Vandenbussche FP, Walther FJ. Long-term neurodevelopmental outcome in twin-to-twin transfusion syndrome treated with fetoscopic laser surgery. Am J Obstet Gynecol 2007 Mar;196(3):231-4. (72) Graef C, Ellenrieder B, Hecher K, Hackeloer BJ, Huber A, Bartmann P. Long-term neurodevelopmental outcome of 167 children after intrauterine laser treatment for severe twin-twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol 2006 Feb;194(2):303-8. 25