... februar 1 Eidemiologi og biostatistik. Uge, mandag. februar Michael Væth, Institut for Biostatistik. Ikke arametrisk statistiske test : Analyse af overlevelsesdata (ventetidsdata) Censurering (højre + andet) Kalan-Meyer kurver Den basale idé: rangordning Co roortional hazard model To gruer: Mann-Whitney / Wilcoon testet Parret data (symmetrisk fordeling): Wilcoon signed rank Association: Test baseret å Searman s rang korrelation Det statistiske modelbegreb Modelselektion Ikke-arametrisk statistiske test Ikke-arametriske test (ordinale data) Hidtil (arametrisk statistik): Ukendt størrelse (arameter) f.eks OR, middelfødselsvægt eller lign. Estimat og standard error. Sikkerhedsinterval. Hyotese (f OR = 1). Test baseret å z = (estimat-hyotese)/se. Resultaterne bygger å en statistisk model. Baseres ikke å et arameter estimat. Men ofte å de rangordnede data. Bygger også å statistiske modeller. Men der er svagere antagelser bag dem. Ofte rang-test: De ræcise observationsværdier har ingen betydning. Men det har rangene: Hvilken observation er mindst Rang=1 Hvilken observation er næstmindst Rang= Hvilken observation er trediemindst Rang= osv Et eksemel å Mann-Whitney-Wilcoon test IKKE RYGER RANGORDNING RYGER Table.1 (.1) Fødselsvægt (kg) IKKE RYGER.99..1.1.9.....1..9...1. RYGER.....9....99.9...1 1....1..1 19 1.1...1.1 9 11 1 1.1..9..... 1.. Gennemsnitsrang: 1.9. 9... 1.9... 1 1.1.1.1.. Vi ønsker at teste hyotesen: Ingen forskel i fødselsvægt. ryger Idé: Sammenlign gennemsnitsrangen blandt ikke-rygere med gennemsnitsrangen blandt rygere. ikke ryger... fødselsvægt Er der forskel? Ækvivalent: Beregn forskellen mellem rangsummen blandt rygere og den rangsum, som forventes, hvis hyotesen er sand. Vurdér denne forskel i forhold til usikkerheden å rangsummen. 1
. februar En stor forskel vil være kritisk for hyotesen. P-værdi = sandsynligheden for at observere en større forskel under antagelse af hyotesen er sand! Beregning ved hjæl af comuter eller tabel (K&S A). -værdi=9. Konklusion: Data strider mod hyotesen. Hyotesen kan ikke acceteres! Præcist samme test hvis vi regnede å ln-data. Eller en hvilken som helst monoton transformation. Kun rangordningen betyder noget. Testet kaldes Mann-Whitney U-test eller Wilcoon two-samle test. Generelt: Mann-Whitney U-test ækvivalent med Wilcoon two samle test Data: To uafhængige sæt (ordinale) observationer. Hyotese: De to fordelinger er ens. Alternativ: De to fordelinger er forskudt i forhold til hinanden. Ide: Hvis alternativet er sandt vil gennemsnitsrangen være forskellig i de to gruer. Hvis hyotesen er sand så vil gennemsnitsrangene være næsten ens. P-værdi vha. af comuter eller tabel. Et eksemel å signed Wilcoon test En stikrøve eller arrede data Table. (.) Placebo-kontrolleret klinisk undersøgelse af soveillers betydning for søvnlængde (timer). Patient Aktiv Placebo Differens Differens Rang 1.1..9.9..9-1.9 1.9..9.....9.9.. 1. 1... -...9.....1.. 1 9.... 9.. -1. 1. Rangordning af de numeriske værdi af differenserne (dvs glem fortegnet) 9 Hyotese: Ingen forskel mellem de to behandlinger. Man vil så forvente at der er cirka lige mange ositive og negative differenser og at ositive og negative differenser har ens fordelinger. Idé: Se å forskellen i sum af rangene af de ositive og negative differenser. Det samme som at se å summen af rangene i den ene grue, da summen af alle rangene kun afhænger af stikrøvens størrelse. Husk: Rangene beregnes uden fortegn. P-værdi = sandsynligheden for at observere en større forskel under antagelse af hyotesen er sand! I eksemlet sum af negative differensers range = 1 Beregning ved hjæl af comuter eller tabel (K&S A). -værdi=.. Konklusion: Data strider ikke mod hyotesen. Hyotesen kan acceteres! Ikke samme test hvis vi transformerede data inden vi beregnede differensen. F et andet resultat hvis vi så å relative forskelle. Testet hedder Wilocon signed-rank test. 11 Generelt: Wilcoon signed rank test. Data: Et sæt uafhængige observationer. Hyotese: Fordelingen er symmetrisk om. Alternativ: Fordelingen er ikke symmetrisk om. Ide: Hvis alternativet er sandt vil rangsummene for de ositive og negative tal være forskellige. Hvis hyotesen er sand så vil rangsummene være næsten ens. P-værdi vha. af comuter eller tabel. Bruges ofte ved arrede data - der regnes å differensen! 1
. februar Et eksemel å test for ingen sammenhæng mellem to variable (se også andet eksemel: K&S side 9-) Incidens af Kaosi's sarcoma i Tanzania 1 Forudsætninger for lineær regression ikke ofyldt! (Derfor) beregning af Pearson korrelation uden mening. Hvad så! 1 Kan vi nøjes med et test? Til en start: Ja!? Hyotese (som sædvanlig): Ingen sammenhæng. Incidens er mio år % befolkning indenfor km fra sundhedscenter Er der en sammenhæng/association? Idé: Rangordne erne samt y erne og beregn korrelation mellem rangene. Korrelation langt væk fra kritisk. P-værdi = sandsynligheden for at observere en korrelation længere væk fra under antagelse af hyotesen er sand! Beregning ved hjæl af comuter eller tabel. Korrelation mellem rangene =.. -værdi=.1 Konklusion: Data strider ikke mod hyotesen. Hyotesen kan acceteres! Incidens er mio år Incidens af Kaosi's sarcoma i Tanzania % befolkning indenfor km fra sundhedscenter 1 Generelt: Test for ingen association baseret å Searman s korrelation Data: Uafhængige ar (,y) af observationer. Hyotese: Ingen association mellem og y. Alternativ: Monoton association. Ide: Hvis alternativet er sandt vil rangene af erne være korrelerede med rangene af y erne. 1 Præcist samme test hvis vi regnede å ln() og y. Eller ln() og y. Eller en hvilkensomhelst monoton transformation. Kun rangordningerne betyder noget. Testet hedder Searman s rang korrelation Searmans rho (ρ) Searman s korrelation beregnes. Hvis hyotesen er sand så vil denne korrelation være tæt å. P-værdi vha. af comuter eller tabel. Searman s korrelation er ikke mulig at fortolke! Men testet er godt nok! y Pearson og Searman korrelationer (1) Eksemel 1 Pearson.1 Searman.99 1 y Pearson og Searman korrelationer () Eksemel Pearson. Searman. 1 Pearsons korrelationskoefficient er meget følsom overfor outliers. (i tvivl brug Searmans )
. februar y Pearson og Searman korrelationer () Eksemel Pearson. Searman -. Lav en tegning før Pearsons korrelationskoefficient findes! Det kan være at den er meningsløs eller misvisende! Når man læser artikler: Overvej: ved forfatterne hvad de gør! 19 Ikke arametrisk test: Godt elle skidt?? For: Svage antagelser. Kan også bruges å ordinal data som meget godt; godt; rimeligt; dårligt; meget dårligt stadieinddeling af cancer (sredning). Stort set lige så stærke som arametriske test (gælder dog ikke hvis man har få data). Imod: Der er tale om test, ingen estimater med CI. Bruges ofte bevidstløst (svage antagelser = ingen antagelser?). Kan kun bruges til simle roblemstillinger. Overlevelses (ventetids) data I follow-u studier ses ofte å ventetider: Tid til død af kræft efter kræft diagnose. Ventetid til oeration. Tid mellem galdestensoeration og fund af ny galdesten. Sådanne data er ofte censurerede, dvs man kender ikke den ræcise ventetid: Personerne dør af anden årsag end kræft. Personerne er i live da studiet slutter. Den oererede får ikke galdesten inden studiet slutter. Den oererede flytter til et andet amt/land. Mest almindeligt: Højre censurering: Vi ved kun hvornår ersonen sidst var rask/i live 1 Metoderne til analyse af højre-censurerede ventetidsdata omfatter: Kalan-Meyer lot: Metode til at beregne/tegne ventetidsfordelingen under hensyntagen til højre censureringen. Log-rank test: Tester hyotesen: Samme ventetidsfordeling i to gruer. Co s roortional hazard model: Regressions analyse af ventetids data. Giver estimater af rate ratio er å log skala. Minder meget om logistisk regression. 1... K&S eksemel.. Overlevelse for atienter med leversygdom Kalan-Meier survival estimates, by cenc Fortolkning: Kurverne er viser sandsynligheden for at være i live som funktion af tid siden behandlingsstart for de to gruer 1... Alternativ ræsentation: Risikoen for at dø som funktion af follow-u tid = 1 minus overlevelsesfunktion Kalan-Meier failure estimates, by cenc Risikoen for at dø inden dag er.%. Efter dage er chancen for at være i live.% cenc = cenc = 1. cenc = cenc = 1
. februar Sammenligning af overlevelsesfunktioner Definitioner og sammenhænge: Hyotese: Overlevelsesfunktionerne i de to gruer er identiske, dvs S 1 (t) = S (t) for alle t S( t ) = Overlevelse/Survival funktion Eksemlet: Outut fra en analyse med rogramakken Stata Log-rank test for equality of survivor functions Events Events cenc observed eected.9 1.1 Total 9 9. chi(1) =. Pr>chi = 1.... Kalan-Meier survival estimates, by cenc P-værdi: Sandsynligheden er meget lille for at få to Kalan-Meier kurver som mindst lige så forskellige, hvis overlevelsen ikke afhænger af central cholestasis. Konklusion: Hyotesen S 1 (t) = S (t) for alle t forkastes cenc = cenc = 1 h(t): hazard/intensitet til tidsunktet t. sands. for at 'dø' inden t + t givet man er i live til tid t h( t) = t ( ) t S ( t) = e h( u) du Hazard funktionen beskriver den øjeblikkelige dødsrisiko er tidsenhed, dvs den teoretiske dødsrate I analyser af ventetidsdata benyttes sædvanligvis modeller som bekriver hvorledes rognostiske faktorer åvirker denne rate. Analyse af ventetidsdata med antagelse om roortionale hazards (roortionale rater) Eksemlet: Prognostisk faktor: Central cholestasis, ja (1), nej () Antag at raterne er roortionale, dvs h ( t) = θ h ( t) 1 Parameteren θ beskriver hvor meget raten for ja -gruen er forøget, dvs en rate ratio eller en hazard ratio Estimation: Et comuter rogram giver ˆ θ =. 9% CI :.,. % større dødelighed hvis man har Central Cholestasis Survival Probability 1..... Observed: cenc = Observed: cenc = 1 Predicted: cenc = Predicted: cenc = 1 Rimelig overensstemmelse Man kan udvide denne model til at tage hensyn til flere ting å en gang (som multiel/logistisk regression). Modellens arametre beskriver effekter (rate ratio er) å en log-skala En metode er Co roortional hazard model 1 θ θ θ h( t) = h ( t) 1 ( ) = ( ) e( β1 1 + β + + β ) h t h t hvor θ1 = e( β1) o.s.v. Eller ln[ h( t) ] = ln [ h ( t )] + β + β + + β 1 1 Intet konstantled (α) men i stedet kurven ln[h (t)]. ( 1,,..., ) i formlen er enten kodet (/1) fra dikotome kategoriske variable eller kontinuerte variable (vægt, bmi osv.); dette gælder også i multiel- og logistisk regression. h (t) er baseline hazard svarerende til hazardkurven for en reference erson med alle er lig. Hazard kurven for en vilkårlig erson er h ganget med e(β 1 1 + β +... +β ) 9 K&S eksemel.. Overlevelse for atienter med leversygdom Vi ser å følgende tre rediktorer: Behandling: Aktiv versus lacebo Central Cholestasis, ja/nej Patientens alder i år. Sammenligner man to ersoner der er ens mht (,..., ) og med en forskel å 1 i 1 er h (t)/h (t) = e(β 1 ) = θ 1 hazard ratio (rate ratio), uafhængig af t! Dvs. konstant rate ratio. Co s roortional hazard model minder meget om logistisk regression. OUTPUT Prediktor behandling central chol alder reg.coeff -.19 1.. s.e.1..1 HR.. 1. lower 9% CI.. 1. uer 1.. 1. Aktiv behandling formindsker dødsraten med 1% - ikke statistisk signifikant. Alder: Dødsraten vokser med en faktor 1. er år.
. februar Ventetids data kan således være: Højre censureret: Vi ved, at ersonen ikke har olevet begivenheden før sidste gang vi ser ham. Men kan også være: Venstre censureret: Vi ved, at ersonen har olevet begivenheden inden vi ser ham første gang, men ikke hvornår. Interval censureret: Vi ved, at ersonen har olevet begivenheden i givet tidsinterval, men ikke hvornår. Data er ofte interval censurerede: Vi ved, atienten var rask ved forrige kontrol, men nu er han/hun syg. Vi ved ikke, hvornår det skete. Interval censurerede data er svære at analysere. 1 Der kan også være andre roblemer med data: Vi ved ikke om ersonen har olevet begivenheden inden vi ser ham første gang. Vi ved ikke om ersonen har olevet begivenheden i et givet tidsinterval. Patienter var rask ved forrige kontrol og er det også nu. Har han været syg i mellemtiden? Personer indgår kun hvis de har overlevet. Det er kun højre censurerede data, der er lette at analysere - en comuter med relevant software er dog fordel! For at bruge formlerne i K&S kaitel skal man have adgang til data for de enkelte ersoner. Bag alle beregninger af: Statistiske modeller Estimater, se, sikkerhedsintervaller, test og -værdier ligger en statistisk model. Modellen er en aroksimation til virkeligheden. Valget af model er et valg mellem: komliceret model ofte god aroksimation simel model ofte dårlig aroksimation komliceret model svær at forstå og analysere simel model let at forstå og analysere En model skal vælges så komliceret, at den ikke er helt forkert og så simel, at den er til at analysere og forstå. Modellen er tyisk baseret å antagelser, så som: de enkelte observationer er uafhængige. målefejlen er normalfordelt. variationen mellem individer er normalfordelte. Ln(odds) kan skrives som en sum af forskellige bidrag. bidraget fra alder afhænger ikke af ersonens køn. (ingen effektmodifikation) OR stiger eksonentielt med forskellen i BMI. Hvis antagelserne ikke er (næsten) rigtige bliver resultaterne værdiløse. Derfor bør en statistisk analyse altid inkludere en vurdering af om metodens forudsætninger er rimelige (modelkontrol). Modelselektion Ofte er den model man får ræsenteret i en artikel ikke den eneste forfatterne har fittet til data. Man får kun ræsenteret den bedste. Modellen er selekteret (udvalgt). Bevidst eller ubevidst. Manuelt eller automatisk (PC: Find den bedste model!). Modelselektion har (desværre) betydning for resulterne: Estimaterne er tyisk for store (for langt væk fra nul). Sikkerhedsintervallerne for smalle. P-værdierne for små.