HPV-infektioner, diagnostik, behandling og vaccination Update 2010 Danny Svane, Overlæge PhD Gynækologisk Klinik Rigshospitalet
HPV update 1. Epidemiologi for HPV, Dysplasi/Cervix Cancer 2. HPV livscyclus og udviklingen af cervikal sygdom 3. HPV immunologi og immun hukommelse 4. HPV Vaccination 5. Bivirkninger og Sikkerhed 6. Guidelines for vaccination Vaccination af kvinder som ikke er omfattet af det danske vaccinationsprogram mod HPV
1. Epidemiologi for HPV, Dysplasi og Cervix Cancer
Onkogene HPV-infektioner er almindelige HPV infektion i kønsdelene (genital infektion) er hyppig, idet op mod 60-80% af alle seksuelt aktive kvinder og mænd vil have haft en HPV infektion på et eller andet tidspunkt i livet. HPV kan overføres ved hudkontakt i det genitale område der kræves ikke egentligt samleje selvom kondomer reducerer risikoen for smitte, yder de ikke fuld beskyttelse mod HPV-infektion Tidligere HPV-infektion inducerer ikke nødvendigvis tilstrækkelig immunitet til at forhindre efterfølgende infektion. Kvinder og mænd kan være i risikogruppen gennem hele deres seksuelt aktive liv
Ann Nielsen et al, Sexually Transmitted Diseases; January 2008: Vol 35, No1
HPV typefordeling i cervixcancer worldwide De hyppigste HPV typer i cervix cancer er HPV 16, 18, 45 and 31 1 HPV 16 og 18 er årsag til >70% af alle tilfælde 1,2 HPV 16, 18, 45 og 31 er årsag til >90% af alle tilfælde af adenokarcinom i cervix 2,3 HPV type distribution 2 HPV 31 4.5% HPV 33 4.3% HPV 45 5.5% HPV 18 8.2% Other 15.9% HPV HPV 16 16 61.6% 60.3% Planocellulært karcinom i cervix HPV 31 1.2% HPV 45 12.3% HPV 33 1.1% Other 8.6% HPV 18 29% HPV 16 47.8% Adenokarcinom i cervix 1. Munoz N, et al. Int J Cancer. 2004; 111:278 285. 2. Bosch FX et al. Vaccine. 2008; 26S:K1 K16. 3. Smith JS, et al. Int J Cancer. 2007; 121:621 632.
Udvikling af cervikal carcinogenese Milde cytologiske forandringer og/eller CIN1 Normal cervix Infection HPVinficeret cervix Persisterende infection Præcancer Cervix cancer Clearance: CIN1: 57% CIN2: 43% (approximeret) CIN3: 32% Progression Måneder År > 20 years CIN = cervical intraepithelial neoplasia; CIN1 = CIN grade 1 Præcancer svarer til CIN2/3 Adapteret fra Schiffman M & Kruger Kjaer S. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31:14 19.
Incidens af cervixcancer 1971-2000
Incidens af cervix-cancer fordelt på aldersgruppe i Danmark (2001)
Livmoderhalskræft i detaljer I 2003 blev 410 kvinder nydiagnosticeret I 2004: fik 1.150 kvinder behandling for livmoderhalskræft Havde patienter med livmoderhalskræft 7.676 indlæggelsesdage Havde patienter med livmoderhalskræft 6.164 ambulante besøg Blev 535 kvinder opereret og fik i alt 1.529 operationer Antal patienter der fik stråle- og eller kemoterapi eller palliativ behandling er ikke opgjort 20) CANCERREGISTERET 2003 (FORELØBIG OPGØRELSE), Nye tal fra Sundhedsstyrelsen, 2005 : 9 21) KRÆFTSTATISTIK BASERET PÅ LANDSPATIENTREGISTERET 2000-2004, Nye tal fra Sundhedsstyrelsen, 2006 : 2
09-03-2010 11
Behandling af Cervixcancer: Konisation (St. 1a) Trachelectomi (St. 1b < 2cm) Radikal hysterectomi (St. 1b < 4cm) Strålebehandling + Kemoterapi
Disponerende faktorer: Human Papilloma Virus - HPV Seksualitet Tobaksrygning X 8
2. HPV Livscyclus og udviklingen af cervikal sygdom
Human papillomavirus HPV er et relativt lille virus 1 bestående af cirkulært dobbelt-strenget DNA med en sfærisk skal (capsid) 1 HPV inficerer epithelialt væv i huden og den genitale mucosae 1 100 nm 1. Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1 17.
HPV livscyklus i cervix Cervikalkanal Maturt Pladeepitel Pladeepitel Virus partikler frigives Virus bruger vært celler til replikation af viralt DNA og virusproteiner Parabasale celler Basale (stam) celler Basalcelle membran Normalt epitel Inficeret epitel HPV inficerer basalcelle lag Adapteret fra Frazer IH. Nat Rev Immunol 2004; 4:46 54.
HPV inducerede tilfælde af cancer Global HPV-forårsagede cancertilfælde 2002 Organ Cervix Totale cancer 492,800 Forårsaget af HPV % 100 Cases 492,800 % alle HPV cancer 93.5 Forårsaget af HPV 16/18 % 70+ Cases 344,900 Vulva, vagina Anus Oropharynx Mund 40,000 40* 16,000 3 80 12,800 15,900 90* 14,300 2.7 92 13,100 9,600 12* 1,100 0.2 91 1,000 98,400 3* 2,900 0.5 97 2,800 Total 527,100 374,600 Adapteret fra Parkin DM & Bray F. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S11. Walboomers JMM, et al. J Pathol 1999; 189:12 19.
3. HPV immunologi og immun hukommelse
Immun systemet: key players Medfødt immunitet Ikke antigen specifik Genkender fare signaler fra stressede eller døende celler Fører til inflammation Involverer aktivering af antigen-presenting cells (APCs) No recall or immune memory Fører til aktivering af Adaptiv immunitet Antigen specifik To hovedaktører af celle typer: B celler producerer antistoffer T celler (celle-medieret immunitet) T-hjælper celler: hjælper B celler med at danne antistoffer Cytotoksiske T celler (CTL): dræber viralt-inficerede celler Genererer immun hukommelse Seya T, et al. Evid Based Complement Alternat Med 2006; 3:31 38. Pulendran B & Ahmed R. Cell 2006; 124:849 863.
Neutraliserende antistoffer hindrer HPV infektion Neutraliserende antistoffer er en type antistoffer der kan neutralisere virale infektioner HPV inficerer basale celler i cervix epitelet Infektion Neutraliserende antistoffer binder sig til HPV s ydre kapsel (capsid) og hindrer derved HPV i at inficere vært cellen 1 Basale celler i cervix epitel Neutraliserende antistoffer hindrer HPV i at inficere basal epitel celler No infection X 1. Stanley M, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S106 S113.
Immun-hukommelse og langtidsprotektion Immun-hukommelse er kroppens evne til at huske et tidligere sammenstød med et patogen eller vaccine. Kroppens immunforsvar kan således sætte ind med et tidligere immunforsvar når der anvendes memory cells Efter at antistofniveau er faldet kan immunsystemet genaktiveres ved Naturlig infektion Revaccination Gourley TS, et al. Semin Immunol 2004; 16: 323-33
4. HPV Vaccinerne
Udvikling af virus-lignende partikler der anvendes som vaccine antigener HPV virus med dobbeltstrenget DNA Tomt ikke-infektiøs viruslignende partikel Stanley M, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S106 S113.
Cervarix and Gardasil Cervarix Antigen AS04 adjuvant + Aluminium salt (Al(OH) 3 ) + MPL Immunostimulant HPV 16 VLP HPV 18 VLP AS04-containing vaccine Antigen Gardasil HPV 16 VLPs HPV 18 VLPs HPV 6 VLPs HPV 11 VLPs + Adjuvant Aluminium salt (amorphous aluminium hydroxyphosphate sulphate [AAHS]) AAHS-containing vaccine
4.1 Kliniske data
End of study results PPE populationen
Den relative gevinst ved vaccination af uselekteret (ITT) population stiger med varighed af observationstid Time to event curve for CIN2 or worse related to HPV 6/11/16/18 of protocols 001, 013, 015 Kjaer S et al. Cancer Prev Res 2009; Epub Ahead of Print
Antistof koncentrationer efter vaccination med Cervarix TM sammenlignet med naturlig infektion ELISA antibodies 10,000 Cervarix TM Phase II study up to 6.4 years Seropositivity 98% at all time points HPV 16 EU/ml 1,000 100 10 11-fold higher than natural infection 1 0 7 12 18 25 32 33 38 39 44 45 50 51 56 57 62 63 68 69-74 75-76 10,000 Seropositivity 98% at all time points 1,000 HPV 18 EU/ml 100 10 11-fold higher than natural infection 1 0 7 12 18 25 32 33 38 39 44 45 50 51 56 57 62 63 68 69-74 75-76 Months Wheeler CM, et al. 26th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases, (Abstract) 2008.
Antistof koncentrationer efter vaccination med Gardasil sammenlignet med naturlig infektion * Antibody levels reported here are measured by different methods and in separate studies for Cervarix TM and Gardasil and therefore cannot be directly compared Gardasil Phase II study up to 5 years HPV 16 Serum clia GMT (mmu/ml) (log 10 scale) 10,000 1,000 100 10 * * * vaccination Gardasil Natural infection Antibody level several-fold higher than natural infection 0 123 6 7 12 18 24 30 36 54 60 10,000 HPV 18 Serum clia GMT (mmu/ml) (log 10 scale) 1,000 100 10 Gardasil Natural infection Seropositivity decreased to 65% at 5 years Antibody level similar to natural infection levels * * * vaccination 0 1 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 60 Months Adapted from Olsson SE, et al. Vaccine 2007; 25:4931 4939; Villa LL, et al. Vaccine 2006; 24:5571 5583.
4.2 Kryds-protektion
Krydsprotektion - Bonusbeskyttelse Forebyggelse eller reduktion af persisterende infektion mod en non-vaccine HPV type* (i.e. tilstedeværelse af samme HPV type ved to gentagne prøvetagninger, f.eks måned 6 og 12) Effektivitet mod CIN 2 og CIN 3, forårsaget af en nonvaccine HPV type*. *(nonvaccine HPV type 45, 31, 33, 52, 58)
Bonusbeskyttelse De vaccinerede kvinder har Færre HPV 31/33/45/52/58 infektioner (-18 %) Færre dysplasier (CIN I-III, AIS) (-19 %) Mulig reduktion af cervixcancer på op til 20 % 09-03-2010 32
HPV phylogenetisk træ RhPV1 44 PCV1 13 11 6 73 34 58 33 52 16 35 31 55 40 39 7 32 42 70 59 18 45 61 29 51 26 30 53 56 66 27 2a 57 3 28 10 HPV 16 er tættest relateret til HPV 31 HPV 18 er tættest relateret til HPV 45 Adapted from de Villiers E, et al. Virology 2004; 324:17 27.
5. Bivirkninger og Sikkerhed
Bivirkninger? Hyppigste Lokalirritation, hovedpine, træthed, muskelsmerter, forbigående gastrointestinale symptomer samt temperaturstigning
Bivirkninger og Sikkerhed > 50 millioner doser givet World Wide Synkoper 15% Svimmelhed 14% Kvalme 9% Ingen dødsfald der kan relateres til vaccinerne Ingen ophobede tilfælde af autoimmune sygdomme, demyelisation, sklerose etc. Sikre vacciner.
Atopic dermatitis & Eczema 06 februar 2009: TV avisen Metro Express Astma og Allergiforbundet +++
Update fra Lægemiddelstyrelsen perioden 1. maj 31. august Adverse reactions from Gardasil in the period 1 May 31 August 2009 Status: Significantly fewer reports of atopic dermatitis and a relatively low number of side effects. As shown in the below figure, the number of reports on atopic dermatitis is back to the initial level. The large number of reports in spring is undoubtedly due to stimulated reporting caused by media publicity of actual occurrences of atopic dermatitis. Figure 1. Number of reports of atopic dermatitis in the months January-August 2009.
Atopisk dermatitis & Eksem Medie effekt eller bivirkning? Total antal af tilfælde modtaget i Danmark (24-Nov-09): Atopic dermatitis: 65; Eksem: 45 Dato for indberetning: Cases modtaget før 6-Feb-09: 3 tilfælde af atopic dermatitis, 1 tilfælde af eksem 96% modtaget efter 6-Feb-09 36% af alle cases modtaget efter 6-Feb-09 angik Atopic dermatitis eller Eczema Total antal modtaget worldwide (24-Nov-09): Atopisk dermatitis: 70 (DK: 93%); Eksem: 85 (DK: 52%)
Periodic Safety Update Reports for Gardasil Danmark Since market introduction 23 October 2006 to 31 May 2009 285 spontaneous reports were reported during this period, 37 cases of no adverse reaction 45 reports of eczema 37 reports of atopic dermatitis 28 reports of fever 24 reports of nausea (18) and/ or vomiting (6) 20 reports of feeling unwell, malaise 26 reports of dizziness/ fainting The spontaneous reports received from Denmark concur with the worldwide reports in the period.
Børneeksem? Det er således ikke muligt at drage endelige konklusioner i øjeblikket. Men umiddelbart er der ikke grund til at opfatte de mange rapporter som andet end et udtryk for et velkendt fænomen, stimuleret rapportering, fremkaldt af medieomtalen Kilde: Lægemiddelstyrelsen
HPV Vacciner - Konklusioner fra kliniske studier Gardasil og Cervarix er begge særdeles effektive profylaktiske vacciner mod HPV-typerne som de indeholder. Ingen af vaccinerne har terapeutisk effekt. Begge vacciner er sikre at anvende.
5. Guidelines for vaccination
www.dsog.dk
Vaccination af 16-26 årige HPV infektion ekstrem almindelig: 40 % (alle typer) Effekt af vaccination naivitet for HPV 6/11/16/18: HPV 6/11/16/18 85 % HPV 6 96 % HPV 11 99 % HPV 16 91 % HPV 18 96 % Brown et al. JID 2009:199 09-03-2010 46
Ca. 85% af de 15-24 årige er hverken smittet med HPV 16 eller 18 og ville - potentielt - have fuld gavn af cancerforebyggende HPV vaccination Prævalensen af HPV 16 og/eller 18 infektion hos 15-19 årige: 13,6% Prævalensen af HPV 16 og/eller 18 infektion hos 20-24 årige:18,5% SK Kjær et al. Int J Cancer 2008; 123: 1864-70
Hvor mange vil have gavn af vaccination?? HPV 16 forårsager ca. 55% af al livmoderhalskræft HPV 18 forårsager ca. 15% af al livmoderhalskræft Der er i alderen 16-26, 311.010 Uvaccinerede
Vaccination af 16 26 årige Konklusioner: HPV-vaccination i aldersgruppen 16-26 år anbefales, men samtidig må det understreges, at det er vigtigt, at kvinderne fortsat følger screeningsprogrammet for cervixcancer. Evidensstyrke A Olsson SE et al, Hum Vaccin. 2009 Oct 14;5(10).
Vaccination af 26-45 årige? Serologisk respons på vacciation uafhængigt af alder 10 gange højere end det naturlige respons En randomiseret us. (Munoz et al, Lancet June 2009) 83% beskyttelse mod HPV 16/18 relateret dysplasi
Effekt af quadrivalent vaccine hos 25-45 årige kvinder
Effekt af quadrivalent vaccine hos 25-45 årige kvinder
Vaccination af 26-45 årige? HPV hyppighed mindskes med alderen Kjær, SK et al: Int J Cancer 2008 09-03-2010 53
Konklusion Effektiviteten af vaccinen blandt 26-45 årige: 83% Risiko for HPV 16/18 infektion nedsættes med alderen Effekten på dysplasi/cervixcancer i populationen meget mindre end blandt 16-26 årige Det må anbefales, at seksuelt aktive kvinder ældre end 25 år - og især kvinder med nye og/eller flere partnere (5) - der udtrykker ønske om at blive vaccineret, informeres om, at beskyttelsen mod CIN, VIN og VaIN er mere end 83% over for forandringer forårsaget af HPV-typerne 16 og 18 (Evidensstyrke A). 09-03-2010 54
Efter Konisation/Behandling Persisterende infektion med HPV 16/18 12-22 % Reinfektion med HPV 16/18 7-12 % Flertallet af kvinder, der koniseres, vil ud fra teoretiske betragtninger have gavn af vaccination mod HPV. Koniserede kvinder har en højere risiko for reinfektion. Arbejdsgruppen finder ikke, at den eksisterende litteratur kan danne baggrund for at komme med en evidensbaseret klinisk rekommandation. Hvis koniserede kvinder vaccineres, bør man pointere vigtigheden af at følge det samme kontrolprogram som ikke vaccinerede. 09-03-2010 55
Impact of GARDASIL in Women who have Undergone Definitive Therapy Elmar A. Joura, Jorma Paavonen, Daron G Ferris, Suzanne M Garland, Heather L Sings, Margaret K James and Richard M Haupt for the FUTURE investigators ESGO, October 2009
Konklusioner Kvinder behandlet for HPV-relateret sygdom (CIN, VIN, VaIN eller GW) er i stor risiko for at udvikle CIN posttreatment Gardasil reducerer signifikant incidencen af nye tilfælde Det vides ikke om de nyopståede tilfælde er efter behandling stammer fra reinfektion eller ny HPV-infektion. Kvinder som er behandlet for CIN, VIN, VaIN or GW har gavn af vaccination.
Immunsupprimerede? Højere HPV-prævalens Højere HPV-relaterede cancerformer Der synes ikke at herske megen tvivl om, at HPVvaccination til immunosupprimerede patienter har mange teoretiske fordele. Der foreligger imidlertid ikke kliniske data, som kan dokumentere teorien. Det er derfor ikke på nuværende tidspunkt muligt at fremkomme med en klinisk rekommandation
Konklusioner HPV 16/18 vaccination vil nedsætte antallet af cervixcancere med mindst 70 % Antallet af cervicale dysplasier nedsættes betydeligt Antallet af conus-operationer nedsættes (præterm fødsel) Ikke cervikale dysplasier/cancere Vaccinerne er uhyre effektive op til 26 års alderen Ingen alvorlige bivirkninger 09-03-2010 59
Sygesikringen Danmark Nye Regler for vaccination 1. januar 2010. NYHED: Gr. 5 medlemmer går fra 25% til 50% tilskud til både vacciner og honorar Men kun hvis vaccinen købes og gives hos lægen. Gr.5 personer, der fortsat køber på Apoteket, får kun 25% Gr. 1 & 2 får som tidligere 50% på både vacciner og honorar.
HPV 6/11/16/18 inducerede tilfælde af External Genital Lesions (EGL) hos mænd (16-26 år). Protokol 020. Per-Protokol Population PPP 36 måneders follow up Gardasil Placebo (n=1.397) (n=1.408) Antal Inc per 100 PY Antal Inc per 100 PY % Efficacy 95% CI Kondylomer 3 0,1 28 1,0 89,4 66-98 PIN I 0 0 2 0,1 - - PIN II/III 0 0 1 0 - - Cancer 0 0 0 0 - -
Næste generation af HPV vacciner (MSD) 4 forskellige vacciner: Den 4-valente er godkendt. HPV-typerne 6, 11, 16 og 18. Den 8-valente er testet på 830 personer. Den yder beskyttelse mod HPV-typerne 6, 11, 16, 18, 31, 45, 52 og 58. Den 9-valente er på forsøgsstadiet. Den yder beskyttelse mod HPV-typerne 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 og 58. Dvs. de samme som i den 8-valente vaccine plus en ekstra: Type 33. www.nona.dk Den 5-valente er på forsøgsstadiet. Den beskytter mod HPV-typerne 31, 33, 45, 52 og 58. Gives den 4-valente og 5-valente samtidig, dækker de det samme som den 9-valente.