Opgaveformulering Redegør for malariaparasitten, dens livscyklus og dens livskrav. Forklar et infektionsforløb for en person med malaria. Kom herunder ind på, hvordan immunforsvaret bekæmper infektionen. Definer begreberne epidemi og pandemi og diskuter i hvilken situation, der er tale om en malaria epidemi. Forklar gennem redegørelse af SIR-modellen, hvordan en epidemi kan beskrive matematisk. Diskuter hvordan malaria kan forebygges og behandles på individ- og samfundsniveau. Vurder fordele og ulemper ved de enkelte metoder. [Skriv tekst]
TEKNISK GYMNASIUM ÅRHUS MIDTBY Malaria Malaria og epidemimodeller Eklient 22-12-2011 Fag Matematik A Biologi B Vejleder Tro og love erklæring: Jeg bekræfter herved med min underskrift, at opgavebesvarelsen er udarbejdet af mig. Jeg har ikke anvendt tidligere bedømt arbejde uden henvisning hertil, og opgavebesvarelsen er udfærdiget uden anvendelse af uretmæssig hjælp og uden brug af hjælpemidler, der ikke har været tilladt under prøven. Elev underskrift
Abstract This essay study the malaria parasite Plasmodium, with focus on - its living conditions and lifecycle. The task describes the four types of malaria, and its effects. Many people die every year as a result of malaria, including many children. There is a strong connection between poverty and the lack of treatment of malaria. This paper discusses different preventives as well as treating medicines, based on effect and adverse effect, as well as finances economic barriers. When speaking of treatment of malaria, it is connected to many adverse effects, which makes malaria a difficult disease to treat properly. Trough a discussion of moral and ethics it elucidates the challenged, where we, as the western part of the world should help in the battle against malaria. The paper discusses the difference between being a tourist, and a resident in a malaria zone, and the different treatments offered. The spread of malaria can be explained by the SIR-model, this paper explains the main idea of the SIR-model and from the representations the study discusses, when it can be called an actual malaria epidemic. The results of the investigated indicate that there is long way to go, before the treatment of malaria will reduce the mortality. Scientist is working on a vaccine that hopefully will be on the market in 2015 and reduce the malaria attacks significantly.
Indhold Abstract... 3 Indledning... 5 1.1. Malariaparasitten livscyklus... 6 1.1.1. Plasmodium parasitten... 6 1.1.2. I myggen:... 6 1.1.3. I mennesket:... 7 1.2. Malariaparasittens livs krav... 8 2.1. Sygdomsforløb for en malariapatient:... 9 2.2. Immunforsvarets kamp mod malaria... 9 3.1. Epidemi og pandemi... 10 3.1.1. Epidemi... 10 3.1.2. Pandemi... 10 3.2. Malariaepidemi... 11 3.2.1. Udviklingen af en malaria epidemi... 11 4.1. SIR-modellen med udgangspunkt i malariaepidemi... 11 4.1.1. En epidemis forløb... 13 4.1.2. Udledningen af differentialligningerne... 14 5.1. Diskuter hvordan malaria kan forebygges og behandles på individ og samfundsniveau. Vurder fordele og ulemper ved de enkelte metoder... 16 5.1.1. Forebyggelse og behandling... 16 5.2. Diskussion... 17 5.2.1. Del 1... 17 5.2.2. Del 2... 18 6.1. Konklusion... 19 Litteraturliste... 20 Bilag 1... 24 Bilag 2... 24 Bilag 3... 27
Indledning Hvert år bliver mellem 300-500 millioner mennesker smittet med malaria. Størsteparten af de 2-3 millioner omkomne er fra Afrika, Især børn under 5år. Hvert halve minut dør et barn af malaria. Indtil 1800-tallet var dele af Danmark plaget af malaria, nu er de få tilfælde vi ser i Danmark importeret ude fra 1, da temperaturen i Danmark ikke længere lever op til livs kravene for malariaparasitten. Malaria er en encellet organisme, ligesom de fleste infektionssygdomme, men malaria forårsages af en parasit, i stedet for en bakterie 2. Malaria har inficeret mennesker i over 50.000 år. Der er fundet referencer til de periodiske feberanfald, som malaria kendetegner sig ved, nedskrevet helt tilbage til 2700 f.kr. i Kina. De første videnskabelige studier om malaria, blev fortaget i 1880, da en fransk læge under arbejdet på et militær hospital i Algeriet, observerede parasitter i de røde blodlegemer hos en patient med malaria. Denne observation var den allerførste og et skridt på vejen til at forstå malaria 3. I bestræbelserne på at finde en behandling af malaria, har man måtte kigge tilbage i historien for at finde en oprindelse af parasitten. Det kan stadig ikke fastslås med 100 % sikkerhed, hvor parasitten stammer fra, og indtil for nylig mente man, at parasitten stammede fra Chimpansen. Ved en nyere undersøgelse indsamlede man fæces prøver 4 fra to gorilla arter den østlige og den vestlige, almindelige chimpanser og bonoboer, alle fra Centralafrika. Forskerne fandt her ud af, at det ikke var chimpansens parasitter der mindede mest om den menneskelige malaria parasit, men derimod gorillaens 5. Jeg vil i denne opgave, redegøre for malariaparasitten, dens livscyklus og livs krav, samt forebyggelse og behandling af malaria, på både individ- og samfundsniveau. Jeg vil belyse emnet malaria, fra både en biologisk og matematisk vinkel. Samtidigt vil jeg redegør for begreberne epidemi og pandemi, og ved hjælp af SIR-modellen gøre rede for et epidemi forløb, samt diskutere hvornår der er tale om en malariaepidemi. Jeg vil vurdere fordele og ulemper, ved forebyggende og behandlende lægemidler og diskutere dem, på både individ- og samfundsniveau. 1 Madsen, Lise Penter og Nielsen, Rolf Haugaard, Det Medicinerede Menneske s. 54 2 Madsen, Lise Penter og Nielsen, Rolf Haugaard, Det Medicinerede Menneske s. 55 3 News-medical, Malaria History 4 Prøver af afføring 5 Davidsen, Johan, Malaria kan stamme fra gorillaen
1.1. Malariaparasitten livscyklus Malaria er en sygdom forsaget af en parasit i blodet, der overførers fra menneske til menneske, via Anopheles-hunmyggen, som stikker mellem solnedgang og solopgang 6. Det er altså en vektorbåren sygdom, da det ikke er muligt at overføre smitten fra et menneske til andet menneske, men må have en vektor til at viderebringe sygdommen. 1.1.1. Plasmodium parasitten Der er fire forskellige malaria parasitter, der kan smitte mennesket, som alle tilhører slægten Plasmodium. 1. Plasmodium malaria denne parasit bliver i leveren i 15 dage. 2. Plasmodium ovale denne parasit kan gå i dvale i leveren, parasitten kan vækkes pludseligt og det kan forklare hvorfor patienter, som er konstateret raske, pludseligt kan få et tilbagefald. Parasitten kan leve i leveren i op til 30 år uden, at patienten mærker noget til det 7. Sporozoitterne der går i hvile i leveren bliver omdannet til hypnozoitter 8. 3. Plasmodium falciparum parasitten bliver her i leveren i 5½ dag. Denne form for malaria er den farligste, og kan ubehandlet føre til en dødelig hjernemalaria 9. 4. Plasmodium vivax denne parasit opfører sig lig parasitten plasmodium ovale. P. falciparum og P. vivax er de to mest udbredte former for malaria 10. Så længe parasitten opholder sig i leveren, mærker den smittede ikke noget til parasitten. Parasitten gennemgår en række forandringer, både i mennesket og i myggen. Det er en af årsagerne til, at det er så svært at udvikle en reel kur eller vaccine mod malaria. Malariaparasittens livscyklus, består af to værtsorganismer, myggen og mennesket. 1.1.2. I myggen: Myggen er hovedvært 11. 1. Når Anopheles-hunmyggen suger menneskeblod, der indeholder gameocytter, begynder den første cyklus. Det er kun Anopheles-hunmyggen der kan overfører parasitten, da hanmyggen lever af 6 Vestergaard Olsen, V., Helseråd For rejsende til troperne, s. 14 7 Thybo, Søren, Malaria, netdokter.dk 8 Dansk Sygeplejeråd, Infektionssygdomme, hud-og seksuelt overførbare sygdomme s. 119 9 Ingeniøren, sygdommen malaria 10 WHO, Malaria 11 Dansk Sygeplejeråd, Infektionssygdomme, hud-og seksuelt overførbare sygdomme s. 118
plantesaft 12. Anopheles myggens spyt indeholder anticoagulin, som hindrer blodet i at koagulere og dermed sikrer, at parasitten kommer ud i blodet 13. 2. I myggens tarme omdannes gameocytterne til henholdsvis hanlige mikrogameter og hunlige makrogameter. Den mobile mikrogamet opsøger og smelter sammen med makrogamten. Efter sammensmeltningen dannes en dipolzygote. 3. Efter befrugtning bevæger zygoten sig ned i myggens tarm, hvor den sætter sig fast på ydersiden og omdannes til en oocyt. Samtidigt med, at den sætter sig fast, begynder zygoten at dele sig. 4. Første deling er en reduktiv deling, også kaldet meiose. Malaria parasitten er altså haploid i hele sin livscyklus, med undtagelse af når den er i det zygote-stadie, hvor den er diploid. 5. Ved celledelingerne i oocytten dannes flere tusinde sporozoitter. Når oocytten sprænges, trænger de op i myggens spyt, hvor de er parate til at blive injiceret i et menneske. Parasittens cyklus i myggen varer mellem 8 og 35 dage, alt afhængig af omgivelser, temperaturer, hvilken art parasitten tilhører og hvilken art af Anopheles, myggen tilhører. Parasitten kan kun udvikle sig i myggen, hvis temperaturen er mellem 16 og 33 C 14. Se afsnit 1.2. Malariaparasittens livs krav. 1.1.3. I mennesket: 1. Når myggen bider og suger blod ud af mennesket, spytter den efterfølgende spyt ned i såret. Hvis myggen er inficeret med malariaparasitten, overføres de til mennesket gennem spyttet, som sporozoitter. 2. Sporozoitterne transporteres via blodet eller lymfen til leveren, det tager sporozoitterne ca. 30 minutter 15, hvorefter parasitterne invaderer levercellerne. Det er kun én parasit der kommer ind i den enkelte levercelle, hvor den påbegynder ukønnet formering og producerer nye celler kaldet merozoitter. 3. Når merozoitterne forlader leveren, inficerer de med det samme de røde blodlegemer, hvor de omdannes til trophzoitter. Trophzoitterne deler sig i blodcellerne, hvor flertallet igen omdannes til merozoitter. Når antallet af merozoitter er blevet tilstrækkeligt højt, sprænges blodlegemet og merozoitterne frigives til blodplasmaet. Merozoitterne trænger hurtigt ind i nye blodceller og fortsætter den ukønnet formering. Dette stadie kan tage fra 48 timer (ved P. falciparum, P. ovale og P. vi- 12 Ingeniøren, sygdommen malaria 13 Den Store Danske, stikmyg 14 Madsen, Lise Penter og Nielsen, Rolf Haugaard, Det Medicinerede Menneske s. 56 15 El-Salanti, Ali, cand. scient i biologi og ph.d.-studerende ved Center for Medicinsk Parasitologi, Københavns Universitet, Kampen mod malaria
vax) til 72 timer (ved P. malaria). Cyklussen fortsætter indtil der er tilstrækkeligt mange blodlegemer der sprænges samtidigt 16. 4. Nogle af merozoitterne bliver omdannet til gameocytter, den kønnede form for malariaparasitten, som er dem der videreføreres til myggen 17. Hermed er den onde cirkel sluttet. 1.2. Malariaparasittens livs krav For, at malaria parasitten kan udvikle sig i myggen, skal der være en temperatur på mellem 16 og 33 C. Bilag 1 18 Som det fremgår af kortet (se bilag 1), findes malaria hovedsageligt i det tropiske og subtropiske bælte. Varmen sætter gang i udviklingen af parasitter i myggens tarm, så parasitterne når at udvikles før myggens levetid er ovre. Anopheles hunmyggen har en levetid på ca. 14 dage i de varme områder, så timing er derfor en vigtig faktor for malariaparasittens udvikling 19. I de tempereret områder har myggen en levetid på op til 5 uger, men temperaturen må ikke, på noget tidspunkt, komme under 16 C(20 C for P. falciparum og 18 C for P. vivax og P. ovale), hvis malaria parasitten skal udvikles. Anopheles myggen trives samtidigt bedst i højder, under 2500 meter over havoverfladen 20, men ses sjældent i højder over 1500 meter over havoverfladen 21. Myggen lægger æg, som senere udvikler sig til larver, i stille stående vand. Derfor er populationen af myg højere i områder med meget stillestående vand, som fx i slumområder, med dårligt kloaksystem, mudderpøle, sumpe, affald osv. 22. Fakta boks Global opvarmning kan på sigt forårsage at malaria igen kommer til Danmark. Der skal dog rigtig meget til før, at det kommer til at ske. Det skal dog siges, at der i 2011 er fundet 15-20 tilfælde af malaria i Grækenland, som ikke var importeret. Dette kan skyldes, at udefrakommende har med bragt sygdommen, hvormed Anopheles myggen, som findes i hele Europa, har videreført smitten til et andet individ. 23 16 Dansk Sygeplejeråd, Infektionssygdomme, hud-og seksuelt overførbare sygdomme s. 118 17 Madsen, Lise Penter og Nielsen, Rolf Haugaard, Det Medicinerede Menneske s. 55 18 Netdoktor.dk 19 Udenrigsministreret, Kampen mod de store dræbere 20 Stavanger Universitets sygehus, Reisemedisin for allmennpraktiker 21 Dansk Sygeplejeråd, Infektionssygdomme, hud-og seksuelt overførbare sygdomme s. 118 22 Zapp jorden rundt, Mellemfolkeligt Samvirke s. 31 23 Fakta boks: Alifrangis, Michael, Biolog ved Sociologisk Institut, Københavns Universitet.
2.1. Sygdomsforløb for en malariapatient: Hvis man er smittet med malaria, er inkubationstiden ca. 1-4 uger, alt efter hvilken form for malaria man er smittet med. Som nævnt, kan parasitten gå i dvale i leveren, inkubationstiden kan dermed være op til flere år. Man inddeler klinisk malaria i to grupper, den godartede, som er P. ovale, P. vivax og P. malaria og den mere ondartede form, P. falciparum 24. Efter en periode med utilpashed og langsomt stigende feber, influenza lignende symptomer, begynder patienten at få feberanfald. Dette sker samtidigt med, at der er tilstrækkeligt mange røde blodlegemer, der er sprunget i leveren. I gennemsnit bliver der frigjort ti parasitter, hver gang et blodlegeme sprænges. Det betyder, at antallet af parasitter bliver tidoblet, hver tredje-fjerde dag. Feberanfaldende, som er et af de karakteristiske symptomer ved malaria, viser sig med 1-4 dages mellemrum, alt efter hvilken form for malaria man er smittet med. Med feberanfaldende kommer kulderystelser, fulgt af tør varme og derefter svede turer. Efterfølgende forekommer der ofte hovedpine, muskelsmerter, opkastning, diare og mavesmerter. Ved ondartede malaria, kan den smittede udvikle black-water-fever, som er hæmoglobinet fra blodlegemerne der udskilles i urinen, og dermed danner en mørk, cola lignende urin. I de værste tilfælde, eller ubehandlet, kan P. falciparum parasitten forsage hjernemalaria, der rammer hjerne og hele centralnervesystemet, dette viser sig ved bevidsthedsændringer, kramper, lammelse og koma 25. Malaria kan altså ligne mange forskellige sygdomme, diagnosen stilles derfor ved mikroskopi af en bloddråbe 26. 2.2. Immunforsvarets kamp mod malaria Udfordringen med malaria er, at immunforsvaret har meget svært ved at opdage, at der er noget galt. Årsagen til, at det er så vanskelig at identificere malaria parasitten er, at den inficerer de røde blodlegemer. I modsætning til kroppens andre celler, kan røde bloglegemer ikke fremvise fremmede proteiner på deres overflade. Det kan det ikke, da det hverken har cellekerne eller andre organeller, som er nødvendige for at fremvise fremmede proteiner, det resulterer i, at immunforsvaret ikke ved, at blodlegemet er inficeret. Det vil under normale omstændigheder ikke være et problem, da røde blodlegemer har en kort levetid, før de bliver destrueret i milten, hvorved den givne infektion også vil blive ødelagt. For at undgå, at dette sker med det malaria ramte blodlegeme, danner parasitten proteiner på overfladen af blodlegemet, som gør, at 24 Dansk Sygeplejeråd, Infektionssygdomme, hud-og seksuelt overførbare sygdomme s. 119 25 Thybo, Søren, Malaria, netdokter.dk 26 Vestergaard Olsen, V., Helseråd For rejsende til troperne, s. 15
det kan binde sig til blodkapillærer(de fineste forgreninger af blodkar) 27. Især P. falciparum parasitten har tendens til at gøre dette, hvilket kan udvikle sig til den dødelige hjernemalaria. Malariaparasitten består af eukaryote celler, og ligner derfor menneskets celler. I modsætning til en bakterie infektion, hvilket er prokaryote celler, har stofskiftet hos mennesket og parasitten, mange ligheder. Dette er en af grundene til, at det er så vanskeligt at slå parasitten ned. Når parasitten kommer ind i de røde blodlegemer, begynder den at nedbryde hæmoglobinet og bruger så de frigjorte aminosyrer til sit eget stofskifte. De kan på den måde få næring til at fortsætte den ukønnede formering inde i blodlegemet. Når en patient har malaria for første gang, kan immunforsvaret ikke kende infektionen, og det kan derfor ikke kontrollere udviklingen af sygdommen. Hvis en patient derimod lever i et malaria ramt område, og bliver udsat for malaria mange gange, kan immunforsvaret, ved hjælp af huskeceller, med stor sandsynlighed, finde og uskadeliggøre infektionen. De dannede antigener, på blodlegemets overflade bevirker, at immunforsvaret kan genkende de inficerede blodlegemer, og destruere dem i milten 28. En patient kan altså udvikle en form for resistens overfor malaria, hvilket fx er tilfældet for mange afrikanere, der lever i, et meget malaria fyldt område. I disse tilfælde vil symptomerne på malaria vise sige svagere, og patienten vil have lettere ved at bekæmpe sygdommen. Det kan dog tage flere år at udvikle denne hårdførhed overfor parasitten, derfor er 92 % af dødsfald, forårsaget af malaria, i Afrika, børn under 5 år 29. 3.1. Epidemi og pandemi 3.1.1. Epidemi Der er tale om en epidemi i de situationer, hvor man ser flere syge og smittede end man havde forventet. Når der er tale om en epidemi, er det tit i tæt befolket områder, fx en by. 3.1.2. Pandemi Hvis der er tale om en pandemi, er det udbredelsen af en sygdom, på et større geografisk område, fx et kontinent. Der kan ikke være tale om en pandemi, indenfor malaria, da Anopheles myggen, ikke har særlig udviklede flyve egenskaber. De fleste Anopheles myg kan ikke flyve længere end 2 km, 7 km hvis vindforholdene er gode 30. Malaria spredes derfor bedst i tæt befolket områder. 27 El-Salanti, Ali, cand. scient i biologi og ph.d.-studerende ved Center for Medicinsk Parasitologi, Københavns Universitet, Kampen mod malaria 28 Madsen, Lise Penter og Nielsen, Rolf Haugaard, Det Medicinerede Menneske s. 57 29 Zapp jorden rundt, Mellemfolkeligt Samvirke s. 31 30 Stavanger Universitets sygehus, Reisemedisin for allmennpraktiker
3.2. Malariaepidemi 3.2.1. Udviklingen af en malaria epidemi Der kan være mange faktorer der spiller ind, når der er tale om en malaria epidemi. Disse faktorer kan deles op i to kategorier, klimatiske grunde og ikke klimatiske grunde. Klimaforandringer er en af de største faktorer i udbredelse af en epidemi. Klimaændringer, såsom temperaturstigninger og unormalt regnfald, er begge faktorer, som forbedrer livsvilkårene for Anopheles myggen. Grundet disse klimaændringer forekommer der epidemier fx i højland og delvist tørre områder, hvor malaria overførelsen ikke er stabil, og folk derfor ikke har været i stand til at udvikle en delvis immunitet. Smitte- og dødsraten stiger pludseligt voldsomt, da området ikke tidligere har været malariaramt. Epidemier der er opstået pga. klimaændringer, forekommer oftest i cyklusser på mellem 2-7 år. Områder der har været plaget af malaria, og derefter er blevet udryddet for malaria fx pga. klimaændringer, vil være særlige sårbare overfor en eventuel ny epidemi. Befolkningen vil have mistet deres opbyggede delvise immunitet. Ikke klimatiske faktorer forekommer enten, som følge af klimaændringer, eller er sociologiske faktorer. En tilstrømning af ikke delvist immune, ind i et epidemiområde, kan skabe en pludselig og voldsom stigning i antallet af smittede, og kan derfor ende i en epidemi. Faktorer som, massive miljømæssige forandringer, såsom skovrydning, kunstvandings projekter eller oversvømmelser, kan også være med til at fremme en epidemi. Af sociale faktorer, kan afbrydelse af effektiv overvågning og kontrol spille ind, samt høj forekomst af andre sygdomme eller dårlig ernæringsmæssige forhold. Dårlig ernæring og slum hænger ofte sammen og har en stor indvirkning 31. Hvis en befolkning får dårlig ernæring, er deres immunforsvar svækket og har derfor ikke en chance for at bekæmpe en sygdom, som malaria. Samtidigt er slumområder i storbyer plaget af malaria, dårligt kloaksystem med massere af mudderpøle, sumpe eller fugtigt affald er perfekt for udviklingen af myggelarver 32. Globalisering af verden, kan også være en faktor, individer rejser rundt og har dermed større mulighed for at blive smittet. 4.1. SIR-modellen med udgangspunkt i malariaepidemi Kermack og McKendricks SIR-model er en meget anvendt epidemiologisk model og et af de tidligste gennembrud indenfor matematisk epidemiologi 33. 31 WHO, Systems for the early detection of malaria epidemics in Africa 32 Zapp jorden rundt, Mellemfolkeligt Samvirke s. 31 33 Department of Applied Mathematics University of Western Ontari, Generalization of the Kermack-McKendrick SIR Model to a Patchy Environment for a Disease with Latency
Modellen har, som de fleste matematiske modeller til opgave at forklare et biologisk fænomen, svagheder. Man bliver fx nødt til at antage, at faktorer er på en given måde. I SIR-modellen betragter man en befolkningsgruppe, af størrelsen, som inddeles i tre grupper: Alle tre grupper opfattes som værende funktioner af tiden. I den simple SIR-model antager man, at alle syge, efter helbredelse vil skabe immunitet overfor sygdommen. Så man får et sygdomsforløb der vil se således ud: For at forklare malaria ud fra en sådan model, bliver man dog nødt til at tage højde for flere ting. Malaria er en sygdom med en inkubationstid på mellem 1-4 uger, hvor man i den pågældende periode ikke kan smitte 34. Dette er en vigtig faktor, hvis man ønsker at udregne en epidemis udvikling. Når man er blevet helbredt for malaria, udvikler man ikke immunitet. Man kan over tid blive mere resistent overfor sygdommens symptomer og kroppen vil have lettere ved at bekæmpe sygdommen, men man vil stadig kunne smitte så længe man har sygdommen 35. Derfor vil det være mere hensigtsmæssigt at bruge en udvidet form for SIRmodellen, hvor befolkningen yderligere er inddelt i en fjerde gruppe: Et sygdomsforløb vil i den udvidede model se således ud: Der er også en anden model, som jeg ikke vil komme nærmere ind på, kaldet SIS modellen, samme princip, som SIR-modellen. Forskellen er, at man i SIS modellen antager, at så snart et individ har været smittet og er blevet helbredt, kommer de igen tilbage til gruppen S, hvor de igen kan blive smittet. For matematisk at kunne forklare et malaria sygdomsforløb, bliver man nødt til, at simplificere ovenstående ligning. Den første simplificering går ud på, at alle personer i en given kategori, har samme sandsynlighed 34 Dansk Sygeplejeråd, Infektionssygdomme, hud-og seksuelt overførbare sygdomme s. 119 35 El-Salanti, Ali, cand. scient i biologi og ph.d.-studerende ved Center for Medicinsk Parasitologi, Københavns Universitet, Kampen mod malaria
for at smitte andre. For en malariapatient vil det sige, at alle individer, får lige mange myggestik, med lige stor chance for at blive stukket af en malariamyg, samtidigt med, at alle personer videresmitter lige mange myg, med plasmodium parasitten. Alle har altså samme risiko for at blive smittet og såvel som at smitte 36. Modellen er skrøbelig på lige netop dette punkt, da intet samfund er homogent. 4.1.1. En epidemis forløb En epidemis forløb, vil matematisk kunne udredes på følgende måde: Hvor N er den totale befolkning, 100 %, og vil derfor kunne erstattes af 1. SIR-modellen er udledt af 3 koblede differentialligninger: - er fødsels- og dødsraten, hvilken er givet ved en gennemsnitslevetid på. Bemærk at fødsel og dødsfald gør det muligt for systemet at repræsentere en epidemisk sygdom, hvor infektionen er i stand til at opretholde sig selv. - er raten for, at et individ bliver smittet, denne rate må væres proportionel med antallet af raske + antallet af smittede, divideret med den samlede befolkning. Jeg har sat for at bevare befolkningsstørrelsen konstant. Derfor kan det udledes at: Hvis vi her ser bort fra, vil alle individer komme sig over sygdommen. Der er i et sådant tilfælde tale om en epidemi, til forskel fra, at der før var tale om en endemi, jeg kan derfor fjerne, fra de ovenstående ligner og få: 36 Andreasen, Viggo, introduktion til matematisk infektionsepidemiologi, emu.dk
er kontaktraten den defineres ved antal sygdomsoverførende kontakter. Antallet af nye smittede(i), er lig det totale antal sygdomsoverførende kontakter. ganget med sandsynligheden for at modtageren er modtagelig for smitten, hvilket i et homogent samfund må være. 37 4.1.2. Udledningen af differentialligningerne I ovenstående afsnit bestemte jeg udtrykket for antallet af nye smittede, antallet skal nu defineres i forhold til en kort tidsperiode, og kommer derfor til at hede;. Jeg kan nu bestemme ved: Jeg lader og får: Antallet af nye inficerede individer, over en tidsperiode på er. Nogle af de inficerede individer bliver helbredt, denne helbredelse er defineret af til tiden, altså. kan derfor bestemmes ved: Jeg lader og får: 37 Myers, Chris, Dynamics of Infectious Diseases, W. Hethcote, Herbert, The Basic Epidemiology Models
Ligeledes kan udregnes: Jeg lader og får: 38 Grafisk kan forløbet af en epidemi se sådan ud; Blå er en tilnærmelse af - det er her den samlede befolkningsgruppe N starter, Rød er en tilnærmelse af - det er den del af befolkningsgruppen, der overtiden t bliver smittet. Bilag 2 39 Grøn er en tilnærmelse af - det er den del af befolkning der er helbredt af sygdommen, enten raske, immune eller døde. En epidemis forløb, kan altså defineres ud fra tre underdelinger i befolkningen,. Hvis man tager udgangspunktet i ovenstående figur, kan man se, at grafen for overtid er faldende, i takt med at grafen for og er stigende. falder igen, efter at epidemien har toppet. Som det kan aflæses på grafen for dette givne sygdomsforløb, topper epidemiens smittekurve til tiden 75 dage. Omkring 5 dage efter er udviklingen af helbredte, lig den tilbageværende raske befolkningsgruppe. Herefter flader graferne ud, og man kan af- 38 Lind Jensen, Allan, Epidemiologi et matematisk team 39 The Society Pages, Graphic Sociology
læse at 40 % af befolkningen, endnu ikke har været smittet, men at 60 % har udviklet resistans overfor sygdommen. 5.1. Diskuter hvordan malaria kan forebygges og behandles på individ og samfundsniveau. Vurder fordele og ulemper ved de enkelte metoder 5.1.1. Forebyggelse og behandling Den sikreste kur mod malaria er, at undgå at få myggestik. Man skal især være opmærksom mellem solnedgang og solopgang. Man kan beskytte sig mens man sover ved enten at have aircondition på værelset, eller bruge myggenet. Man kan samtidigt sprøjte soveværelset med insektmiddel, inden man går i seng. Der findes flere forskellige midler der ikke er sundhedsskadelige overfor mennesker og andre varmblods dyr 40. Hvis man rent medicinsk ønsker at forebygge malaria, kan man bruge forskellige produkter. Skemaet, se bilag 2, viser de forebyggelsesprodukter der er på markedet, deres virkning og bivirkninger, samt hvem produktet kan anvendes af. Alle lægemidlerne i skemaet, kan bruges som både forebyggelse og behandling af malaria. Bivirkningerne ved produkter, som Klorokin, Paludrine og Lariam er forholdsvist alvorlige. Klorokin og Paludrine, har i mange år været de to produkter der var de billigste, mest effektive og gav de færreste bivirkning. Men grundet udvikling af parasitternes resistans er det nu kun i begrænsede områder Klorokin og Paludrine yder en god beskyttelse 41. Lariam har fået meget kritik i Danmark, der er op til flere gange lagt sag an mod medicinalfirmaet, pga. mangelfuld information om midlets katastrofale bivirkninger 42. Produktet bliver dog stadig anbefalet af WHO, da det yder en god beskyttelse. Især overfor P. falciparum parasitten, der ellers har udviklet resistans overfor mange lægemidler 43. Både Malarone og Vibradox, er bredspekteret antibiotika, som har vist sig at slå P. falciparum parasitten ned. Det er samtidigt de midler, med mindst alvorlige bivirkninger, men også med den mest indskrænket virkning. Der er foretaget forsøg, med udviklingen af malariamedicin fra kinesisk lakridsrod, der menes, at skulle stoppe udviklingen af parasitterne. Dette arbejde er stadig under udvikling 44. Ved mistanke om malaria bør man søge læge. Hvert eneste malariatilfælde er forskelligt og skal derfor behandles ud fra en bedømmelse af hvert enkelt individ. Problemet i de dele af verden hvor befolkningen le- 40 Forbrugerstyrelsen, kravl i huset 41 Vestergaard Olsen, V., Helseråd For rejsende til troperne, s. 15 42 BT.dk, Ny vaccine skaber håb i kamp mod malaria 43 Consumer Medicine Information, Lariam 44 Madsen, Lise Penter og Nielsen, Rolf Haugaard, Det Medicinerede Menneske s. 66
ver med malaria er, at op til 7 ud af 10 bliver fejlbehandlet for malaria. Dette resulterer i unødvendig indtagelse af malaria medicin i store dele af befolkningsgruppen. 5.2. Diskussion Jeg har valgt at dele min diskussion op i to dele. I første del af min diskussion vil jeg diskutere forebyggelse og behandling af en turist i et malariaramt område. I anden del af diskussionen vil jeg diskutere forebyggelse og behandlingen af en malariaramt befolkning, samt inddrage WHO og andre hjælpe organisationers indsats og udviklingen af en given malaria vaccine. Indsatsen mod malaria, kan ikke diskuteres uden inddragelse af etik, derfor vil jeg også kort diskutere emnet fra et etisk perspektiv. 5.2.1. Del 1 Når man, som turist, træffer beslutning, om man skal tage forebyggende medicin mod malaria, er der flere ting man skal tage med i sine betragtninger. I overvejelserne bør indgå; hvor man skal rejse hen, hvilken type malaria der er i området, hvor stor risikoen for at få malaria er, hvor lang tid man skal opholde sig i området og hvilken medicin der anbefales til forebyggelse af malaria? Der er ingen malaria forebyggende medicin der er mere end 80-95 % sikkert og uden bivirkninger. Uanset hvilken form for malariamedicin man indtager, vil 2-5 % (svarende til 1 ud af 30) stoppe med, at tage medicinen grundet bivirkninger. Det er derfor vigtigt at undersøge hvilken form for malaria der er i det pågældende område for, at få den bedst mulige beskyttelse 45. Som udefra komne har man ingen form for resistens overfor malaria, og derfor er risikoen for at udvikle et alvorligt sygdomsforløb større. Første trin er at være forsigtig, bruge myggenet, langærmet trøje og lange bukser efter solnedgang, og man kan samtidigt bruge myggebalsam, Autan. Hvis man følger disse forholdsregler har man nedsat risikoen for malaria betydeligt 46. Hvis man rejser i områder med parasitten P. falciparum, anbefales det, at man tager malaria forebyggende medicin. Det kan enten være lægemidlet Malarone, hvilket er et middel uden så alvorlige bivirkninger, til gengæld er væsentligt dyrere, end andre præparater(25 kr. pr. dag). Alternativet er lægemidlet Lariam, der har en række alvorlige bivirkninger(se skema), og derfor har fået en del kritik i Danmark. Michael Alifranqis, biolog fra Sociologisk Institut, Københavns Universitet mener, at bivirkningerne er for alvorlige ved lægemidlet Lariam, og anbefaler derfor at finde et alternativt præparat, eller ved ophold på under en uge, helt undgå malariaforebyggende medicin. Han mener ikke, at virkningen af præparatet kan opveje bivirkningerne. WHO anbefaler dog stadig præparatet, som første valg, til forebyggelse af malaria 47. Præparater som Klorokin og Paludrine har længe været de foretrukne på markedet og kan stadig bruges i 45 Danske Lægers Vaccinations Service, Malaria Medicin 46 Sundhedsguiden.dk, Afskrækningsmidler mod myg 47 Thybo, Søren, Forebyggelse af malaria
bestemt områder med malaria, men en udbredt resistens overfor midlet, har resulteret i, at det ikke længere yder maksimal beskyttelse. 5.2.2. Del 2 Befolkningen i malariaramte områder, lider under, at der endnu ikke er udviklet vaccine mod smitten. Rundt omkring på kloden forskes der i at finde en vaccine mod malaria. Alle er enige om at den kan laves, men der er ikke penge nok i vaccinen for de store medicinalfirmaer. De lande der skal købe vaccinen har ikke råd 48. Forebyggelse og behandling af befolkningen i områder hvor malaria er udbredt, er som sådan ikke et spørgsmål om at skaffe de rette lægemidler, men derimod om at skaffe penge til lægemidlerne. Da det primært er den fattige del af verden der er plaget af malaria, er der, som det fremgår af citatet fra bogen Zapp jorden rundt, ikke penge i udviklingen af en vaccine mod malaria. Et godt skridt på vejen til at udrydde malaria er, at hele befolkningen kan sove under myggenet, dette er et af UNICEFs mål for 2015 49. Regeringen i flere lande, fx Tanzania, gør et stort stykke arbejde i kampen mod malaria. De sørger, blandt andet for, at lægehold besøger skoler og tester børn og unge for malaria. I bogen Bistand beskriver en 19- årig dreng, hvordan læger kom på besøg på skolen, eksaminerede dem og efterfølgende gav dem malaria midlet Klorokin. Klorokin er det billigste lægemiddel mod malaria og er derfor det lægemiddel der er blevet brugt mest i kampen mod malaria. Det har dog resulteret i, at parasitten har udviklet resistens overfor produktet og malaria kan derfor ikke behandles med Klorokin i de fleste områder 50. Slumområder rammes især af malaria, hvilket er skyld i, at malaria dræber så mange årligt, i og med at befolkningen i slumområder er fattige, bor meget tæt og ikke har råd til at beskytte sig mod malaria. Lægemidler som Malarone og Lariam er for dyre til, at de malariaramte lande, samt de enkelte individer, har råd til at købe dem. I Oktober 2011, blev resultaterne af et forsøg, med en ny vaccine offentliggjort. I syv afrikanske lande, gav man 15.000 børn, mellem 17 måneder og 5 år, en nyudviklede vaccine mod malaria. Forsøget viste, at vaccinen nedsatte risikoen for at udvikle klinisk malaria med 56 %. Det nedsatte samtidigt risikoen for udviklingen af ondartede malaria, forsaget af P. falciparum, med 47 % 51. Grunden til at et sådan forsøg kan finde sted er, at det enten er finansieret af hjælpeorganisationer eller medicinal firmaet selv financierer omkostningerne. Der er oprettet en fond, der er med til at dække medicinske forsøg som dette, The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria. Fonden er samtidigt med til at støtte, at priser på nødvendige ma- 48 Zapp jorden rundt, Mellemfolkeligt Samvirke s. 33 49 Verdens bedste nyheder, UNICEF sætter turbo på kampen mod malaria 50 El-Salanti, Ali, cand. scient i biologi og ph.d.-studerende ved Center for Medicinsk Parasitologi, Københavns Universitet, Kampen mod malaria 51 BT.dk, Ny vaccine skaber håb i kamp mod malaria
lariaforebyggende midler bliver sat ned i de pågældende lande. Der er flere forskellige fonde i verden, der er med til at finansiere kampen mod malaria i den tredje verden, en anden fond er Malaria Foundation International, som har taget sig til opgave at hjælpe befolkningen med de problemer malaria forsager 52. Malaria sammenlignes ofte med sygdommen AIDS og er udbredt i den 3. verden. Forskellen er dog, at AIDS er en sygdom der også har ramt den vestlige verden, medicinalfirmaer har derfor haft en interesse i at finde en behandling af sygdommen. Med behandlingen, global opmærksomhed og beslutningen om at bekæmpe AIDS er man langt i kontrollen med sygdommen. Denne målrettet- og ansvarlighed er fraværende i bekæmpelsen af malaria og hvis vi skal komme konsekvenserne af sygdommen til livs, skal den vestlige verden være langt mere ambitiøs og menneskeliv komme før økonomiske cost benefit beregninger. 6.1. Konklusion I denne opgave har jeg belyst sygdommen malaria, fra flere vinkler. Malaria er en sygdom, forårsaget af en encellet parasit. Parasitten har to værtsorganismer, myggen og mennesket. Der er flere faktorer der skal være til stede før udviklingen af malariaparasitten Plasmodium kan finde sted. Malaria rammer årligt mellem 300-500 millioner mennesker. Befolkningen i de malariaramte områder har i mange tilfælde hverken råd til forebyggelse eller behandling, og dette resulterer i årligt dødsfald, på omkring 2-3 million, hovedsageligt børn. Flere hjælpeorganisationer, gør et stort stykke arbejde i bekæmpelsen af malaria, og kliniske forsøg finansieret af hjælpeorganisationer og medicinalfirmaer, arbejder sammen på, at udvikle en vaccine mod smitten. Der er på nuværende tidspunkt udviklet en vaccine, som nedsætter risikoen for malaria betydeligt, og denne arbejdes på, at komme på markedet i 2015. En malaria epidemi kan forklares ud fra redegørelse af SIR-modellen, hvilket fremgår, på side 12-16. Jeg har taget højde for matematiske såvel som biologiske antagelser i min redegørelse, samt diskuteret hvilke kriterier der definerer en malaria epidemi Jeg har til sidst i opgaven redegjort for de eksisterende lægemidler, med fokus på virkning og bivirkning. I dette afsnit, har jeg talt med biolog, Michael Alifrangis, om hans holdning og viden vedrørende forebyggende malaria præparater, og inddraget dem i min diskussion af både forebyggende og behandlende lægemidler. Til sidst i min opgave har jeg diskuteret hvorledes indsatsen mod malaria kan optimeres. 52 Malaria Foundation International
I et videre studie vil det være spændende, at fordybe sig i alternative behandlingsformer, der dels arbejder med problemerne med resistens, de alvorlige bivirkninger fra den eksisterende medicin, tilgængelighed for befolkningen og økonomien. Desuden vil man kunne gå i dybden med udredning af den matematiske forklaring af en epidemi, der tager bedre højde for malarias mange afvigelser fra den oprindelige SIR-model. Litteraturliste A Alifrangis, Michael, Biolog ved Sociologisk Institut, Københavns Universitet. Andreasen, Viggo, introduktion til matematisk infektionsepidemiologi, emu.dk; 17. december 2011, http://www.emu.dk/gym/fag/ma/undervisningsforloeb/paradigmatiske/not/n215-1.pdf
Apoteket.dk, Vibradox, d. 19. december 2011, http://www.apoteket.dk/laegemidler/medicinhaandbogen/medicinehandbookitempage.aspx?id=1482 B BT.dk, Ny vaccine skaber håb i kamp mod malaria, d. 20. december 2011, http://www.bt.dk/udland/nyvaccine-skaber-haab-i-kamp-mod-malaria C Consumer Medicine Information, Lariam, d. 19. december 2011, http://www.racgp.org.au/cmi/roclaria.pdf D Danske Lægers Vaccinations Service, Malaria Medicin, d. 19. december 2011, http://www.sikkerrejse.dk/sikkerrejse/rejseapoteket/malariamedicin.aspx Den Store Danske, stikmyg, d. 20. december 2011, http://www.denstoredanske.dk/natur_og_milj%c3%b8/zoologi/tovinger/stikmyg Department of Applied Mathematics University of Western Ontari, Generalization of the Kermack- McKendrick SIR Model to a Patchy Environment for a Disease with Latency, d. 21. december, http://www.apmaths.uwo.ca/~xzou/repr/mmnp09.pdf Dansk Sygeplejeråd, Infektionssygdomme, hud-og seksuelt overførbare sygdomme, Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck, 1999 Davidsen, Johan, Malaria kan stamme fra gorillaen, Videnskab.dk; d. 17. december 2011, http://videnskab.dk/miljo-naturvidenskab/malaria-kan-stamme-fra-gorillaen E El-Salanti, Ali, cand. scient i biologi og ph.d.-studerende ved Center for Medicinsk Parasitologi, Københavns Universitet, Kampen mod malaria, Morgenavisen Jyllandsposten; d. 17. december 2011, http://viden.jp.dk/binaries/an/8233.pdf F Forbrugerstyrelsen, kravl i huset, d. 19. december 2011, http://www.statensnet.dk/pligtarkiv/fremvis.pl?vaerkid=487&reprid=0&filid=485&iarkiv=1 G H I Ingeniøren, sygdommen malaria; d. 17. december 2011, http://ing.dk/artikel/27716-sygdommen-malaria Information.dk, Jeg er blevet voldtaget psykisk, d. 19. december 2011, http://www.bt.dk/nyheder/jeg-erblevet-voldtaget-psykisk J K L
Lind Jensen, Allan, Epidemiologi et matematisk team, d. 21. december 2011, allanjensen.adr.dk/sir.doc M Madsen, Lise Penter og Nielsen, Rolf Haugaard, Det Medicinerede Menneske, Danmarks Farmaceutiske Universitet, 2005 Malaria Foundation International, d. 19. december 2011, http://www.malaria.org/ Myers, Chris, Dynamics of Infectious Diseases, d. 21. december 2011, http://pages.physics.cornell.edu/~myers/infectiousdiseases/lectures/p7654_did_lec1.pdf N Netdoktor.dk, d. 20. december 2011, http://www.netdoktor.dk/images/10107_malariamap.gif News-medical, Malaria History; d. 17. december 2011, http://www.news-medical.net/health/malaria- History.aspx O P Q R Rejsedoktor.dk,Atovaquon og proguanil (Malarone), d. 19. december 2011, http://www.rejsedoktor.dk/page/41.html Rejsedokter.dk, Lariam(meflokin), d. 19. December 2011, http://www.rejsedoktor.dk/page/40.html Rejsedokter.dk, Atovaquon og proguanil (Malarone), d. 20. december 2011, http://www.rejsedoktor.dk/page/41.html S Sundhedsguiden.dk, Afskrækningsmidler mod myg, d. 19. december 2011, http://www.sundhedsguiden.dk/da/temaer/alle-temaer/ud-at-rejse/forbyggelse-og-sundhedsfremmeinden-rejsen/afskraekningsmidler-mod-myg/ Stavanger Universitets sygehus, Reisemedisin for allmennpraktiker; d. 18. december 2011, http://www.legeforeningen.no/asset/44421/1/44421_1.pdf T The Society Pages, Graphic Sociology, d. 21. December 2011, http://thesocietypages.org/graphicsociology/2009/04/01/epidemic-spread-simple-sir-model/ Thybo, Søren, Forebyggelse af malaria, netdoktor.dk; d. 19. december 2011, http://www.netdoktor.dk/sygdomme/fakta/malariaforebyggelse.htm
Thybo, Søren, Malaria, netdokter.dk; d. 17. december 2011, http://www.netdoktor.dk/sygdomme/fakta/malaria.htm U Udenrigsministreret, Kampen mod de store dræbere; d. 18. december 2011; http://www.netpublikationer.dk/um/6488/html/chapter12.htm Udlandsvaccination, malaria, d. 19. december 2011, http://www.vaccination.dk/sundhedsr%c3%a5dsygdomme/?tid=9 V Verdens bedste nyheder, UNICEF sætter turbo på kampen mod malaria, d. 19. December 2011, http://verdensbedstenyheder.dk/2011/09/unicef-s%c3%a6tter-turbo-pa-kampen-mod-malaria/ Vestergaard Olsen, V., Helseråd For rejsende til troperne, Løvens kemiske Fabrik, år 1999. W W. Hethcote, Herbert, The Basic Epidemiology Models, d. 21. December 2011, http://worldscibooks.com/etextbook/7020/7020_chap01.pdf WHO, Malaria, who.int; 17. december 2011, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs094/en/index.html WHO, Systems for the early detection of malaria epidemics in Africa; d. 18. December, http://whqlibdoc.who.int/publications/2006/9789241594882_eng.pdf X Y Z Zapp jorden rundt, Mellemfolkeligt Samvirke, år 2000. Æ Ø Å
Bilag 1 Bilag 2 Produkt Virkning Bivirkninger Alvorlige bivirkninger Kan anvendes af Myggenet Nedsætter risikoen Ingen Ingen Kan anvendes af alle for ma- laria med 50 % Autan Beskytter mod myg i op til 8 timer - Der kan forekomme hudirritationer Ingen Kan anvendes af børn over 2 år Klorokin Klorokin var ideelt da det kom frem, men grundet udviklingen af parasitters resistens overfor middelet virker det i mange tilfælde ikke, især ikke overfor P. falciparum. - Let kvalme - Opkast - Hårtab - Hudkløe - I sjældne tilfælde udslet - Midlertidigt sløret syn 8-16 timer efter indtagelse Alvorlige bivirkninger er sjældne. - Ufrivillige bevægelser - Føleforstyrrelser - Nedsat hørelse - Blodmangel - Akut psykose - Øget overfølsomhed overfor sollys Kan anvendes under graviditet. Det anbefales at man indtager enten Paludrine eller Klorokin under graviditet.
Paludrine Der er efterhånden udviklet resistans overfor midlet, der har derfor begrænset virkning. Midlet forhandles dog ikke længere i Danmark. - Let kvalme - Opkast - Hårtab - Hudkløe - I sjældne tilfælde udslet - Midlertidigt sløret syn 8-16 timer efter indtagelse Alvorlige bivirkninger er sjældne. - Ufrivillige bevægelser - Føleforstyrrelser - Nedsat hørelse - Blodmangel - Akut psykose - Øget overfølsomhed overfor sollys Kan anvendes af gravide. Det anbefales at man indtager enten Paludrine eller Klorokin under graviditet. Lariam Malarone Vibradox Trods miskredit hos mange, grundet bivirkningerne, anbefaler WHO stadig midlet. 60-70 % kan tåle midlet Midlet er effektivt overfor P. falciparum, selv i områder med udbredt resistans. Midlet koster 25 kr. pr. dag. Kan anvendes til forebyggelse, men også til selvbehandling af formodet malaria. Kan anvendes til forebyggelse af malaria, hvor der er - Kvalme - Svimmelhed - Søvnløshed - Mareridt - Opkast - Diarré Sjældent ses: - Udslet - Kløe - Hovedpine - Omtågethed - Pludselig forvirring - Angst - Hallucinationer - Søvnforstyrrelser - Lavt blodsukker - Vanskelighed ved finkoordinering af bevægelser Bivirkninger ved forebyggelse: - Hovedpine - Mavesmerter - Diarré Ved selvbehandling af formodet malaria: - Mavesmerter - Hovedpine - Appetitløshed - Kvalme - Opkast - Diarré I sjældne tilfælde ses: - Forstyrrelser i hjerterytmen - Depression - Psykose - Kramper I sjældne tilfælde ses: - Ændret levertal, der dog går tilbage efter behandlings ophør. - Hoste - Kvalme 0,1-1 % oplever: - Betændelse på tungen - Opkast Bør ikke anvendes af gravide, derudover bør det ikke anvendes af personer med: - Nedsat lever- og nyrefunktion - Epilepsi - Depression - Behandlingskrævende psykose - Forstyrrelser i hjerterytmen - Arbejde der kræver finkoordinering af bevægelser Bør kun anvendes af gravide i særlige tilfælde Bør ikke anvendes af gravide eller børn under 12 år.
53 konstateret resistans overfor andre stoffer. Midlet er et antibiotika, men har vist sig nyttigt i forebyggelse af malaria. - Diarré 0,01-0,1 % oplever: - Tyktarmsbetændelse - Påvirkning af leverens funktion - Øget tendens til blødning pga. fald i antallet af blodplader - Alvorlig hud reaktion - Alvorlig allergisk tilstand med hurtigt blodtryk, åndenød og evt. kramper - tinnitus 53 Thybo, Søren, Forebyggelse af malaria, netdoktor.dk; Udlandsvaccination, malaria; Rejsedokter.dk, Lariam(meflokin); Rejsedokter.dk, Atovaquon og proguanil (Malarone); Apoteket.dk, Vibradox; Sundhedsguiden.dk, Afskrækningsmidler mod myg
Bilag 3