BILAG I PRODUKTRESUME

BILAG I PRODUKTRESUME 1

1. LÆGEMIDLETS NAVN Lantus 100 IE/ml injektionsvæske, opløsning, i hætteglas. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver ml injektionsvæske, opløsning, indeholder 3,64 mg af det aktive stof insulin glargin svarende til 100 IE humant insulin. Hvert hætteglas indeholder 5 ml svarende til 500 IE. Insulin glargin er en insulin-analog, som fremstilles ved DNA-rekombinantteknologi ved hjælp af Eschericia coli (K 12 stammer) Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1 3. LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning. Lantus er en klar farveløs opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Insulinkrævende diabetes mellitus. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde 2

Lantus er en insulin-analog. Den har en lang virkningsvarighed og skal doseres én gang daglig om aftenen. Dosering af insulin glargin skal tilpasses individuelt. Til patienter med type 2 diabetes mellitus kan Lantus også indgives samtidig med peroralt aktive antidiabetika. Omstilling fra andre insuliner til Lantus Ved omstilling fra behandling med middellangt eller langtidsvirkende insulin til behandling med Lantus kan det blive nødvendigt at ændre dosis af basal insulin og at justere anden samtidig antidiabetisk behandling (dosis og tidspunkt for anden regular insulin eller insulin-analoger med hurtigt indsættende virkning eller dosis af perorale antidiabetika). For at mindske risikoen for natlige hypoglykæmier og hypoglykæmier, der opstår tidligt om morgenen, skal patienter, der omstilles fra basal insulin givet 2 gange daglig som NPH insulin til Lantus givet 1 gang daglig, nedsætte den daglige dosis af basal insulin med 20-30% under de første behandlingsuger. I de første uger bør reduktionen i det mindste til dels kompenseres med en øget dosis insulin til måltiderne. Efter denne periode bør dosis tilpasses individuelt. Som med andre insulin-analoger kan patienter, som på grund af antistoffer mod humant insulin får høje insulindoser, få et bedre insulinrespons med Lantus. Omhyggelig metabolisk kontrol er nødvendig ved præparatomstilling og i de første uger herefter. På grund af forbedret metabolisk kontrol og deraf følgende øget insulinfølsomhed kan yderligere dosisjustering blive nødvendig. Dosisjustering kan også blive nødvendig, hvis fx patientens vægt eller livsstil ændres, eller hvis andre omstændigheder gør, at følsomheden for hypo- eller hyperglykæmi øges (se pkt. 4.4). Administration Lantus indgives subkutant. Lantus må ikke gives intravenøst. Subkutan injektion af Lantus er en forudsætning for den lange virkningsvarighed. Intravenøs indgift af den normale subkutane dosis kan føre til alvorlig hypoglykæmi. 3

Der er ikke set klinisk relevante forskelle i serum-insulin og glukoseniveau efter indgift af Lantus på abdomen, lår eller overarm. Injektionsstedet skal skiftes inden for det enkelte injektionsfelt fra injektion til injektion. Lantus må ikke blandes med andre insuliner eller fortyndes. Blanding eller fortynding kan ændre dets tids- og virkningsprofil, og ved blanding kan der forekomme udfældning. Yderligere oplysninger om håndtering findes pkt. 6.6. På grund af begrænset erfaring kan virkning og sikkerhed af Lantus ikke vurderes til følgende patientgrupper: børn, til patienter med nedsat leverfunktion eller patienter med moderat/alvorlig nedsat nyrefunktion (se 4.4). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for insulin glargin eller nogen af de øvrige indholdsstoffer (se pkt. 6.1). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Lantus er ikke det insulinpræparat, man først skal vælge til behandling af diabetisk ketoacidose. I sådanne tilfælde anbefales det i stedet for at indgive regular insulin intravenøst. På grund af begrænset erfaring kan virkning og sikkerhed af Lantus ikke vurderes til børn, til patienter med nedsat leverfunktion eller patienter med moderat/alvorlig nedsat nyrefunktion (se 4.4). Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være reduceret på grund af nedsat insulinmetabolisme. Hos ældre kan en fremadskridende forværring af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion kan insulinbehovet mindskes på grund af nedsat evne til glukoneogenese og nedsat insulinmetabolisme. I tilfælde af utilstrækkelig glukosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal det vurderes, hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, 4

injektionssteder og korrekt injektionsteknik og alle øvrige relevante faktorer, inden en dosisjustering overvejes. Hypoglykæmi Hvornår en eventuel hypoglykæmi opstår, afhænger af det anvendte insulins virkningsprofil, og kan derfor ændre sig, hvis behandlingen ændres. På grund af et mere vedvarende tilskud af basal insulin ved Lantus kan der forventes færre natlige men flere tidlig morgen hypoglykæmier. Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret blodglykosekontrol tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, fx hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardiale eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer) og også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi). Patienter skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter: - patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt - patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist - ældre patienter - patienter, som lider af autonom neuropati - patienter med en lang diabetes-anamnese - patienter, som har en psykisk lidelse - patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5). Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab) uden at patienten forudgående har erkendt hypoglykæmien. Såfremt normale eller endda nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin observeres, skal muligheden for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald overvejes. For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinen korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter: 5

- skift til andet injektionsfelt - forbedret insulinfølsomhed (fx pga. fjernelse af stressfaktorer) - uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet - anden samtidig sygdom (fx opkastning, diarré) - utilstrækkelig fødeindtagelse - oversprungne måltider - alkoholindtagelse - visse ukompenserede endokrine lidelser (fx hypothyroidisme, hypofyseforlaps- eller binyrebarkinsufficiens) - samtidig behandling med visse andre lægemidler. Interkurrente sygdomme Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion En række stoffer har indflydelse på glukosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af insulin glargin. Stoffer, som kan forstærke den blodsukkersænkende effekt og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, ACE-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, MAO-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyfen, salicylater og sulfonamidantibiotika. Stoffer, som nedsætter den blodsukkersænkende effekt, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener, phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (fx adrenalin, salbutamol, terbutalin) og thyreoideahormoner. 6

Beta-blokkere, clonidin, lithiumsalte og alkohol kan enten øge eller hæmme insulins blodsukkersænkende effekt. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider efterfølges af hyperglykæmi. Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som fx beta-blokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle. 4.6 Graviditet og amning Til dato er ingen relevante epidemiologiske data vedrørende anvendelse under graviditet tilgængelige. Dyreforsøg tyder ikke på skadelige virkninger i forbindelse med graviditet, embryonal eller føtal udvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3). Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestational diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester, og stiger normalt igen i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glykosekontrol er vigtig. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos kvinder, der ammer. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan nedsættes som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller fx på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (fx ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner). Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige tilfælde af hypoglykæmi. Det bør i sådanne tilfælde overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådelig. 4.8 Bivirkninger 1. HYPOGLYKÆMI 7

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigste uønskede virkning ved insulinbehandling, opstår, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange og alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende. Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglykosen er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer. 2. ØJNE En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindex. En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati. Alvorlige hypoglykæmiske episoder kan medføre forbigående amaurose hos patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet. 3. LIPODYSTROFI Som ved enhver anden insulinbehandling kan lipodystrofi opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. I kliniske forsøg, hvor behandlingen omfattede Lantus, blev lipohypertrofi rapporteret hos 1-2% af patienterne, hvorimod lipoatrofi sjældent forekom. Stadig skift af injektionssted, indenfor et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner. 4. REAKTIONER PÅ INJEKTIONSSTEDET OG ALLERGISKE REAKTIONER I kliniske forsøg, hvor behandlingen omfattede Lantus blev lokale reaktioner på injektionsstedet rapportet hos 3-4% af patienterne. Disse reaktioner omfatter rødme, smerter, kløe, udslæt, hævelse, eller inflammation. De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger. Intermediær-type allergiske reaktioner over for insulin ses sjældent. Sådanne reaktioner over for insulin (herunder insulin glargin) eller øvrige indholdsstoffer kan fx ledsages af generaliserede hudreaktioner, angioødem, bronkospasmer, hypotension og shock, og de kan være livstruende. 8

5. ANDRE REAKTIONER Behandling med insulin kan føre til dannelse af antistoffer mod insulin. Antistoffer med krydsallergi over for humant insulin og insulin glargin sås i kliniske forsøg med samme frekvens i både NPH og insulin glargin behandlede grupper. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne insulinantistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til hyper- eller hypoglykæmi. Sjældent kan insulin forårsage natriumretention og ødem, dette ses især hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved en intensiveret insulinbehandling. 4.9 Overdosering Symptomer Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi. 6. BEHANDLING Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, kostplaner og fysisk aktivitet. Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glukoseopløsning. Vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning kan være nødvendig, fordi hypoglykæmien selv efter indledende klinisk bedring, kan opstå igen. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetikum, insulin og insulin-analoger, langtidsvirkende, ATC-kode: A 10 AE. 9

Insulin glargin er en human insulin-analog, der er udviklet til at have lille opløselighed ved neutralt ph. Det er fuldstændig opløseligt ved den sure ph i opløsningen af Lantus (ph 4). Efter injektion i subkutant væv neutraliseres den sure opløsning, og der dannes mikropræcipitater, hvorfra små mængder insulin glargin til stadighed frigives, således at der opnås en jævn, forudsigelig koncentrations-/tidsprofil med lang virkningsvarighed uden koncentrationstoppe. Insulin receptorbinding: Hvad angår insulin receptorbindingskinetik ligner insulin glargin humant insulin. Det må derfor anses at udøve den samme effekt via insulin-receptoren som insulin. Den primære effekt af insulin, herunder insulin glargin, er regulering af glukosemetabolismen. Insulin og dets analoger sænker blodglukoseniveauet ved at stimulere den perifere glukoseoptagelse, især fra skeletmuskulatur og fedt, og ved at hæmme leverens glukoseproduktionen. Insulin hæmmer lipolysen i fedtcellerne, hæmmer proteolysen og øger proteinsyntesen. I kliniske farmakologiforsøg har intravenøst insulin glargin og humant insulin vist sig at være equipotente, når disse blev givet i samme doser. Som for alle andre insuliner kan den tidsmæssige virkningsvarighed af insulin glargin påvirkes af fysisk aktivitet og andre faktorer. I euglykæmiske clamp-forsøg på raske forsøgspersoner og type 1-diabetikere var tidspunktet for virkningens indtræden af subkutant insulin glargin langsommere end ved humant NPH insulin, og virkningsprofilen var jævn og uden koncentrationstoppe, og virkningens varighed var forlænget. Det følgende diagram viser resultater fra et forsøg på patienter: Virkningsprofil for type 1-diabetikere Hastighed af glukoseforbruget* (mg/kg/min.) 6 5 4 3 2 1 0 0 5 10 15 20 25 30 Tid (timer) efter s.c. injektion Insulin glargin NPH insulin = Afslutning af observationsperioden * den mængde glukose, der er infunderet for at holde en konstant plasmaglukosekoncentration (gennemsnitsværdi pr. time, hvis n>4). 10

Den længere virkningsvarighed af insulin glargin hænger direkte sammen med den langsommere absorptionshastighed og understøtter dosering én gang daglig. Virkningsvarigheden af insulin og insulin-analoger, som fx insulin glargin, kan variere betydeligt fra person til person og selv hos samme person. I et klinisk forsøg svarede symptomerne på hypoglykæmi eller modreguleret hormonrespons efter intravenøs insulin glargin til humant insulin givet til både raske forsøgspersoner og type 1-diabetikere. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter subkutan injektion af insulin glargin til raske forsøgspersoner og diabetespatienter indikerer serumkoncentrationen af insulin en langsommere og en forlænget absorption uden koncentrationstoppe sammenlignet med NPH insulin. Koncentrationerne stemte således overens med tidsprofilen for insulin glargins farmakodynamiske virkning. Diagrammet ovenfor viser virkningsprofilen over tid for insulin glargin og NPH insulin. Insulin glargin injiceret 1 gang daglig vil opnå steady state niveauer 2-4 dage efter første dosis. Efter intravenøs administration er eliminationshalveringstid af insulin glargin sammenlignelig med humant insulin. Hos mennesker nedbrydes insulin glargin delvist i det subkutane væv ved at danne de aktive metabolitter 21 A -Gly-insulin og 21 A -Gly-des-30 B -Thr-insulin i Beta-kædens carboxylende. Uomdannet insulin glargin og nedbrydningsprodukter kan også genfindes i plasma. I kliniske forsøg viste subgruppeanalyser på alder og køn ingen tegn på forskelle i sikkerhed og effekt hos insulin glargin-behandlede patienter sammenlignet med hele forsøgspopulationen. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data baseret på konventionelle undersøgelser af farmakologisk sikkerhed, toksicitet efter gentagne doser, reproduktionstoksicitet, genotoksicitet og carcinogenicitet har ikke afsløret specielle skadelige virkninger på patienter. 11

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Zinkchlorid m-cresol glycerol saltsyre natriumhydroxid vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Lantus må ikke blandes med andre lægemidler. Det er vigtigt at sikre sig, at injektionssprøjten ikke indeholder spor af andre stoffer. 6.3 Opbevaringstid 2 år. Opbevaring af hætteglasset efter første anbrud: 4 uger. Det anbefales, at datoen for første optrækning noteres på hætteglassets etiket. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C 8 C. Må ikke nedfryses. Opbevares i den ydre karton. Emballagen må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer. Må efter anbrud ikke opbevares over 25 C, og skal opbevares i den ydre karton. 6.5 Emballage (art og indhold) 12

5 ml hætteglas af farveløs glas type 1 med ombøjet aluminiumslukke, chlorbutylgummistopper (type I) og polypropylenlåg til afrivning. Hvert hætteglas indeholder 5 ml opløsning (500 IE insulin glargin). Findes i pakninger med 1, 2, 5 eller 10 hætteglas. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse Undersøg hætteglasset før brug. Opløsningen må kun anvendes, såfremt den er klar, farveløs, uden synlige partikler, og har et vandlignende udseende. Da Lantus er en opløsning, er resuspension ikke nødvendig før brug. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Aventis Pharma Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 13

1. LÆGEMIDLETS NAVN Lantus 100 IE/ml injektionsvæske, opløsning, i cylinderampul. 3. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver ml injektionsvæske, opløsning, indeholder 3,64 mg af det aktive stof insulin glargin svarende til 100 IE humant insulin. Hvert cylinderampul indeholder 3 ml svarende til 300 IE. Insulin glargin er en insulin-analog, som fremstilles ved DNA-rekombinantteknologi ved hjælp af Eschericia coli (K 12 stammer) Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1 3. LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning. Lantus er en klar farveløs opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Insulinkrævende diabetes mellitus. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Page 14

Lantus er en insulin-analog. Den har en lang virkningsvarighed og skal doseres én gang daglig om aftenen. Dosering af insulin glargin skal tilpasses individuelt. Til patienter med type 2 diabetes mellitus kan Lantus også indgives sammen med peroralt aktive antidiabtika. Omstilling fra andre insuliner til Lantus Ved omstilling fra behandling med middellangt eller langtidsvirkende insulin til behandling med Lantus kan det blive nødvendigt at ændre dosis af basal insulin og at justere anden samtidig antidiabetisk behandling (dosis og tidspunkt for anden regular insulin eller insulin-analoger med hurtigt indsættende virkning eller dosis af perorale antidiabetika). For at mindske risikoen for natlige hypoglykæmier og hypoglykæmier, der opstår tidligt om morgenen, skal patienter, der omstilles fra basal insulin givet 2 gange daglig som NPH insulin til Lantus givet 1 gang daglig, nedsætte den daglige dosis af basal insulin med 20-30% under de første behandlingsuger. I de første uger bør reduktionen i det mindste til dels kompenseres med en øget dosis insulin til måltiderne. Efter denne periode bør dosis tilpasses individuelt. Som med andre insulin-analoger kan patienter, som på grund af antistoffer mod humant insulin får høje insulindoser, få et bedre insulinrespons med Lantus. Omhyggelig metabolisk kontrol er nødvendig ved præparatomstilling og i de første uger herefter. På grund af forbedret metabolisk kontrol og deraf følgende øget insulinfølsomhed kan yderligere dosisjustering blive nødvendig. Dosisjustering kan også blive nødvendig, hvis fx patientens vægt eller livsstil ændres, eller hvis andre omstændigheder gør, at følsomheden for hypo- eller hyperglykæmi øges (se pkt. 4.4). Administration Lantus indgives subkutant. Lantus må ikke gives intravenøst. Subkutan injektion af Lantus er en forudsætning for den lange virkningsvarighed. Intravenøs indgift af den normale subkutane dosis kan føre til alvorlig hypoglykæmi. Page 15

Der er ikke set klinisk relevante forskelle i serum-insulin og glukoseniveau efter indgift af Lantus på abdomen, lår eller overarm. Injektionsstedet skal skiftes inden for det enkelte injektionsfelt fra injektion til injektion. Lantus må ikke blandes med andre insuliner eller fortyndes. Blanding eller fortynding kan ændre dets tids- og virkningsprofil, og ved blanding kan der forekomme udfældning. Yderligere oplysninger om håndtering findes pkt. 6.6. På grund af begrænset erfaring kan virkning og sikkerhed af Lantus ikke vurderes til følgende patientgrupper: børn, til patienter med nedsat leverfunktion eller patienter med moderat/alvorlig nedsat nyrefunktion (se 4.4). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for insulin glargin eller nogen af de øvrige indholdsstoffer (se pkt. 6.1). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Lantus er ikke det insulinpræparat, man først skal vælge til behandling af diabetisk ketoacidose. I sådanne tilfælde anbefales det i stedet for at indgive regular insulin intravenøst. På grund af begrænset erfaring kan virkning og sikkerhed af Lantus ikke vurderes til børn, til patienter med nedsat leverfunktion eller patienter med moderat/alvorlig nedsat nyrefunktion (se 4.4). Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet være reduceret på grund af nedsat insulinmetabolisme. Hos ældre kan en fremadskridende forværring af nyrefunktionen føre til et stadigt nedsat insulinbehov. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion kan insulinbehovet mindskes på grund af nedsat evne til glukoneogenese og nedsat insulinmetabolisme. I tilfælde af utilstrækkelig glukosekontrol eller ved tendens til udvikling af hyper- eller hypoglykæmi skal det vurderes, hvorvidt patienten har overholdt den ordinerede behandlingsforskrift, Page 16

injektionssteder og korrekt injektionsteknik og alle øvrige relevante faktorer, inden en dosisjustering overvejes. Hypoglykæmi Hvornår en eventuel hypoglykæmi opstår, afhænger af det anvendte insulins virkningsprofil, og kan derfor ændre sig, hvis behandlingen ændres. På grund af et mere vedvarende tilskud af basal insulin ved Lantus kan der forventes færre natlige men flere tidlig morgen hypoglykæmier. Særlig forsigtighed bør udvises og intensiveret blodglykosekontrol tilrådes til patienter, hvor hypoglykæmi kan være af særlig klinisk betydning, fx hos patienter med betydende stenoser i koronararterierne eller i hjernens forsyningskar (risiko for kardiale eller cerebrale hypoglykæmikomplikationer) og også til patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet (risiko for forbigående amaurose efter hypoglykæmi). Patienter skal være opmærksomme på situationer, hvor advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være nedsatte. Advarselssymptomerne på hypoglykæmi kan være ændrede, mindre udtalte, eller ikke tilstede hos visse risikogrupper. Disse omfatter: - patienter, hvor den glykæmiske kontrol er forbedret betydeligt - patienter, hvor hypoglykæmi udvikles gradvist - ældre patienter - patienter, som lider af autonom neuropati - patienter med en lang diabetes-anamnese - patienter, som har en psykisk lidelse - patienter, som er i samtidig behandling med visse andre lægemidler (se pkt. 4.5). Sådanne situationer kan føre til alvorlige tilfælde af hypoglykæmi (og eventuelt bevidsthedstab) uden at patienten forudgående har erkendt hypoglykæmien. Såfremt normale eller endda nedsatte værdier af glykosyleret hæmoglobin observeres, skal muligheden for tilbagevendende, ikke-erkendte (især natlige) hypoglykæmiske anfald overvejes. For at mindske risikoen for hypoglykæmi er det vigtigt, at patienten overholder dosering og diæt, administrerer insulinen korrekt, og er opmærksom på symptomer på hypoglykæmi. Faktorer, der øger risikoen for hypoglykæmi, kræver nøje kontrol og dosisjustering kan blive nødvendig. Disse omfatter: Page 17

- skift til andet injektionsfelt - forbedret insulinfølsomhed (fx pga. fjernelse af stressfaktorer) - uvant, øget eller længerevarende fysisk aktivitet - anden samtidig sygdom (fx opkastning, diarré) - utilstrækkelig fødeindtagelse - oversprungne måltider - alkoholindtagelse - visse ukompenserede endokrine lidelser (fx hypothyroidisme, hypofyseforlaps- eller binyrebarkinsufficiens) - samtidig behandling med visse andre lægemidler. Interkurrente sygdomme Interkurrente sygdomme kræver en intensiveret metabolisk kontrol. Urintests for ketonstoffer er indiceret i mange tilfælde, og det er ofte nødvendigt at justere insulindosis. Insulinbehovet er ofte øget. Type 1-diabetikere skal fortsætte med at indtage i det mindste små mængder af kulhydrater regelmæssigt, også selv om de kun kan spise lidt eller ingen føde, kaster op etc., og de må aldrig udelade insulin helt. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion En række stoffer har indflydelse på glukosemetabolismen og kan nødvendiggøre dosisjustering af insulin glargin. Stoffer, som kan forstærke den blodsukkersænkende effekt og som kan øge risikoen for hypoglykæmi, omfatter perorale antidiabetika, ACE-hæmmere, disopyramid, fibrater, fluoxetin, MAO-hæmmere, pentoxifyllin, propoxyfen, salicylater og sulfonamidantibiotika. Stoffer, som nedsætter den blodsukkersænkende effekt, omfatter kortikosteroider, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og gestagener, phenthiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (fx adrenalin, salbutamol, terbutalin) og thyreoideahormoner. Page 18

Beta-blokkere, clonidin, lithiumsalte og alkohol kan enten øge eller hæmme insulins blodsukkersænkende effekt. Pentamidin kan føre til hypoglykæmi, som til tider efterfølges af hyperglykæmi. Under behandling med sympatikolytiske lægemidler som fx beta-blokkere, clonidin, guanethidin og reserpin kan symptomerne på adrenerg modregulation ligeledes være reduceret eller helt mangle. 4.6 Graviditet og amning Til dato er ingen relevante epidemiologiske data vedrørende anvendelse under graviditet tilgængelige. Dyreforsøg tyder ikke på skadelige virkninger i forbindelse med graviditet, embryonal eller føtal udvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3). Det er meget vigtigt for patienter med kendt eller gestational diabetes at opretholde en god metabolisk kontrol under graviditeten. Insulinbehovet kan falde i første trimester, og stiger normalt igen i andet og tredje trimester. Umiddelbart efter fødslen falder insulinbehovet hurtigt (øget risiko for hypoglykæmi). Omhyggelig glykosekontrol er vigtig. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og diæt hos kvinder, der ammer. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Patientens koncentrations- og reaktionsevne kan nedsættes som følge af hypoglykæmi eller hyperglykæmi, eller fx på grund af nedsat syn. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (fx ved bilkørsel eller ved betjening af maskiner). Patienter skal rådes til at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi i forbindelse med bilkørsel. Dette er af særlig betydning hos patienter med nedsat eller manglende evne til at mærke advarselssymptomer på hypoglykæmi, eller hos patienter, som har hyppige tilfælde af hypoglykæmi. Det bør i sådanne tilfælde overvejes, om bilkørsel eller betjening af maskiner er tilrådelig. 4.8 Bivirkninger 7. HYPOGLYKÆMI Page 19

Hypoglykæmi, der normalt er den hyppigste uønskede virkning ved insulinbehandling, opstår, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. Alvorlige hypoglykæmiske episoder, især tilbagevendende, kan føre til neurologiske skader. Lange og alvorlige hypoglykæmiske episoder kan være livstruende. Hos mange patienter ses tegn på adrenerg modregulation forud for tegn og symptomer på neuroglykopeni. Generelt gælder det, at jo større og hurtigere faldet i blodglykosen er, des mere udtalt er modregulationstilstanden og dens symptomer. 8. ØJNE En udtalt ændring i den glykæmiske kontrol kan føre til midlertidige synsforstyrrelser, der skyldes forbigående ændring i linsens turgiditet og refraktionsindex. En forbedret glykæmisk kontrol over lang tid mindsker risikoen for progression af diabetisk retinopati. Intensivering af insulinbehandlingen med pludselig normalisering af den glykæmiske kontrol kan midlertidigt forværre en diabetisk retinopati. Alvorlige hypoglykæmiske episoder kan medføre forbigående amaurose hos patienter med proliferativ retinopati, især hvis denne ikke er laserbehandlet. 9. LIPODYSTROFI Som ved enhver anden insulinbehandling kan lipodystrofi opstå på injektionsstedet og forsinke den lokale insulinabsorption. I kliniske forsøg, hvor behandlingen omfattede Lantus, blev lipohypertrofi rapporteret hos 1-2% af patienterne, hvorimod lipoatrofi sjældent forekom. Stadig skift af injektionssted, indenfor et givet injektionsfelt, kan mindske eller forhindre disse reaktioner. 10. REAKTIONER PÅ INJEKTIONSSTEDET OG ALLERGISKE REAKTIONER I kliniske forsøg, hvor behandlingen omfattede Lantus blev lokale reaktioner på injektionsstedet rapportet hos 3-4% af patienterne. Disse reaktioner omfatter rødme, smerter, kløe, udslæt, hævelse, eller inflammation. De fleste mindre reaktioner over for insuliner på injektionsstedet forsvinder sædvanligvis i løbet af få dage til få uger. Intermediær-type allergiske reaktioner over for insulin ses sjældent. Sådanne reaktioner over for insulin (herunder insulin glargin) eller øvrige indholdsstoffer kan fx ledsages af generaliserede hudreaktioner, angioødem, bronkospasmer, hypotension og shock, og de kan være livstruende. Page 20

11. ANDRE REAKTIONER Behandling med insulin kan føre til dannelse af antistoffer mod insulin. Antistoffer med krydsallergi over for humant insulin og insulin glargin sås i kliniske forsøg med samme frekvens i både NPH og insulin glargin behandlede grupper. I sjældne tilfælde kræver forekomsten af sådanne insulinantistoffer justering af insulindosis for at korrigere for tendensen til hyper- eller hypoglykæmi. Sjældent kan insulin forårsage natriumretention og ødem, dette ses især hvis en tidligere dårlig metabolisk kontrol forbedres ved en intensiveret insulinbehandling. 4.9 Overdosering Symptomer Insulinoverdosering kan medføre svær og til tider langvarig og livstruende hypoglykæmi. 12. BEHANDLING Milde tilfælde af hypoglykæmi kan sædvanligvis behandles ved indtagelse af kulhydrater. Der skal muligvis foretages ændringer i dosering af lægemidlet, kostplaner og fysisk aktivitet. Sværere tilfælde med koma, kramper eller neurologisk svækkelse kan behandles med intramuskulær/subkutan glucagon eller koncentreret intravenøs glukoseopløsning. Vedvarende indtagelse af kulhydrater og overvågning kan være nødvendig, fordi hypoglykæmien selv efter indledende klinisk bedring, kan opstå igen. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetikum., Insulin og insulin-analoger, langtidsvirkende. ATC-kode: A 10 AE. Page 21

Insulin glargin er en human insulin-analog, der er udviklet til at have lille opløselighed ved neutralt ph. Det er fuldstændig opløseligt ved den sure ph i opløsningen af Lantus (ph 4). Efter injektion i subkutant væv neutraliseres den sure opløsning, og der dannes mikropræcipitater, hvorfra små mængder insulin glargin til stadighed frigives, således at der opnås en jævn, forudsigelig koncentrations-/tidsprofil med lang virkningsvarighed uden koncentrationstoppe. Insulin receptorbinding: Hvad angår insulin receptorbindingskinetik ligner insulin glargin humant insulin. Det må derfor anses at udøve den samme effekt via insulin-receptoren som insulin. Den primære effekt af insulin, herunder insulin glargin, er regulering af glukosemetabolismen. Insulin og dets analoger sænker blodglukoseniveauet ved at stimulere den perifere glukoseoptagelse, især fra skeletmuskulatur og fedt, og ved at hæmme leverens glukoseproduktionen. Insulin hæmmer lipolysen i fedtcellerne, hæmmer proteolysen og øger proteinsyntesen. I kliniske farmakologiforsøg har intravenøst insulin glargin og humant insulin vist sig at være equipotente, når disse blev givet i samme doser. Som for alle andre insuliner kan den tidsmæssige virkningsvarighed af insulin glargin påvirkes af fysisk aktivitet og andre faktorer. I euglykæmiske clamp-forsøg på raske forsøgspersoner og type 1-diabetikere var tidspunktet for virkningens indtræden af subkutant insulin glargin langsommere end ved humant NPH insulin, og virkningsprofilen var jævn og uden koncentrationstoppe, og virkningens varighed var forlænget. Det følgende diagram viser resultater fra et forsøg på patienter: Virkningsprofil for type 1-diabetikere Hastighed af glukoseforbruget* (mg/kg/min) 6 5 4 3 2 1 0 0 5 10 15 20 25 30 Tid (timer) efter s.c. injektion Insulin glargin NPH insulin = Afslutning af observationsperioden * den mængde glukose, der er infunderet for at holde en konstant plasmaglukosekoncentration (gennemsnitsværdi pr. time, hvis n>4). Page 22

Den længere virkningsvarighed af insulin glargin hænger direkte sammen med den langsommere absorptionshastighed og understøtter dosering én gang daglig. Virkningsvarigheden af insulin og insulin-analoger, som fx insulin glargin, kan variere betydeligt fra person til person og selv hos samme person. I et klinisk forsøg svarede symptomerne på hypoglykæmi eller modreguleret hormonrespons efter intravenøs insulin glargin til humant insulin givet til både raske forsøgspersoner og type 1-diabetikere. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter subkutan injektion af insulin glargin til raske forsøgspersoner og diabetespatienter indikerer serumkoncentrationen af insulin en langsommere og en forlænget absorption uden koncentrationstoppe sammenlignet med NPH insulin. Koncentrationerne stemte således overens med tidsprofilen for insulin glargins farmakodynamiske virkning. Diagrammet ovenfor viser virkningsprofilen over tid for insulin glargin og NPH insulin. Insulin glargin injiceret 1 gang daglig vil opnå steady state niveauer 2-4 dage efter første dosis. Efter intravenøs administration er eliminationshalveringstid af insulin glargin sammenlignelig med humant insulin. Hos mennesker nedbrydes insulin glargin delvist i det subkutane væv ved at danne de aktive metabolitter 21 A -Gly-insulin og 21 A -Gly-des-30 B -Thr-insulin i Beta-kædens carboxylende. Uomdannet insulin glargin og nedbrydningsprodukter kan også genfindes i plasma. I kliniske forsøg viste subgruppeanalyser på alder og køn ingen tegn på forskelle i sikkerhed og effekt hos insulin glargin-behandlede patienter sammenlignet med hele forsøgspopulationen. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data baseret på konventionelle undersøgelser af farmakologisk sikkerhed, toksicitet efter gentagne doser, reproduktionstoksicitet, genotoksicitet og carcinogenicitet har ikke afsløret specielle skadelige virkninger på patienter. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER Page 23

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Zinkchlorid m-cresol glycerol saltsyre natriumhydroxid vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Lantus må ikke blandes med andre lægemidler. Det er vigtigt at sikre sig, at injektionssprøjten ikke indeholder spor af andre stoffer. 6.3 Opbevaringstid 2 år. Opbevaring af cylinderampullen efter første anbrud: 4 uger. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C 8 C. Opbevares i den ydre karton. Må ikke nedfryses. Emballagen må ikke komme i direkte berøring med frostboks eller fryseelementer. Må efter anbrud ikke opbevares over 25 C. Penne og cylinderampuller, som er i brug, bør ikke opbevares i køleskab. 6.5 Emballage (art og indhold) 3 ml cylinderampul af farveløs glas type 1 med et sort bromobutyl gummistopper, ombøjet aluminiumslukke og låg med sort bromobutyl gummihætte. Hver cylinderampul indeholder 3 ml opløsning (300 IE insulin glargin). Findes i pakninger med 5 eller 10 cylinderampuller. Page 24

6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse Undersøg cylinderampullen før brug. Opløsningen må kun anvendes, såfremt den er klar, farveløs, uden synlige partikler, og har et vandlignende udseende. Da Lantus er en opløsning, er resuspension ikke nødvendig før brug. Før cylinderampullen indsættes i pennen skal den opbevares i 1-2 timer ved stuetemperatur. Luftbobler bør fjernes fra cylinderampullen før injektionen (se brugsanvisningen for pennen). Brugsanvisningen til penne skal følges nøje. Tomme cylinderampuller må ikke fyldes igen. Hvis pennen ikke fungerer tilfredsstillende, kan opløsningen fra cylinderampullen trækkes op i en sprøjte (der passer til insulin med 100 IE/ml) og derefter injiceres. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Aventis Pharma Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Page 25

BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE OG FREMSTILLER AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Page 26

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE OG FREMSTILLER AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF Navn og adresse på fremstilleren af det biologisk aktive stof Aventis Pharma Deutschland GmbH Brüningstraße 50 D-65926 Frankfurt am Main Tyskland Virksomhedsgodkendelse udstedt den 12. maj 1998 af Regierungspräsidium Darmstadt, Tyskland Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Aventis Pharma Deutschland GmbH Brüningstraße 50 D-65926 Frankfurt am Main Tyskland Virksomhedsgodkendelse udstedt den 12. maj 1998 af Regierungspräsidium Darmstadt, Tyskland B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter recept. Page 27

Page 28

BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL [NB: Overskrifter med skyggevirkninger er medtaget for at hjælpe ansøgerne, når de udfylder konceptet, ( template n ), og skal bibeholdes i bilagene under vurderingen. De må imidlertid ikke medtages i det endelige trykte pakningsmateriale (modeller( mock-ups )/prøver).] Page 29

A. ETIKETTERING OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE 1. LÆGEMIDLETS NAVN Lantus 100 IE/ml Injektionsvæske, opløsning i haetteglas Insulin glargin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER 1 ml indeholder 100 IE (3,64 mg) insulinglargin 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER zinkchlorid, m-cresol, glycerol, saltsyre, natriumhydroxid, vand til injektionsvæsker 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Injektionsvæske, opløsning, 1 hætteglas, 5 ml 5. ANVENDELSESMÅDE OG OM NØDVENDIGT INDGIVELSESVEJ(E) Subkutan anvendelse Page 30

6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares udenfor børns række-og synsvidde. Læs vedlagte indlægsseddel før brug. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Anvend kun klare og farveløse opløsninger 8. UDLØBSDATO [F.eks. <UDLØBSDATO> <EXP> {måned/år}] 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 2 C 8 C (i køleskab). Må ikke nedfryses Opbevar beholderen i den ydre karton for at beskytte mod lys Efter ibrugtagning kan hætteglasset opbevares i op til 4 uger. Må ikke opbevares over 25 C. Opbevares i den ydre karton 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Page 31

Aventis Pharma Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland 12. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER [F.eks. <Batch> <Lot>{nummer}] 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN [Hvis det er relevant, medtages instruktioner vedrørende anvendelsen i tilfælde af selv-medicinering.] Page 32

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE 1. LÆGEMIDLETS NAVN Lantus 100 IE/ml Injektionsvæske, opløsning i haetteglas Insulin glargin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER 1 ml indeholder 100 IE (3,64 mg) insulinglargin 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER zinkchlorid, m-cresol, glycerol, saltsyre, natriumhydroxid, vand til injektionsvæsker 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Injektionsvæske, opløsning, 2 hætteglas, 5 ml 5. ANVENDELSESMÅDE OG OM NØDVENDIGT INDGIVELSESVEJ(E) Subkutan anvendelse Page 33

6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares udenfor børns række-og synsvidde. Læs vedlagte indlægsseddel før brug. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Anvend kun klare og farveløse opløsninger 8. UDLØBSDATO [F.eks. <UDLØBSDATO> <EXP> {måned/år}] 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 2 C 8 C (i køleskab). Må ikke nedfryses Opbevar beholderen i den ydre karton for at beskytte mod lys Efter ibrugtagning kan hætteglasset opbevares i op til 4 uger. Må ikke opbevares over 25 C. Opbevares i den ydre karton 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Page 34

Aventis Pharma Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland 12. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER [F.eks. <Batch> <Lot>{nummer}] 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN [Hvis det er relevant, medtages instruktioner vedrørende anvendelsen i tilfælde af selv-medicinering.] Page 35

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE 1. LÆGEMIDLETS NAVN Lantus 100 IE/ml Injektionsvæske, opløsning i haetteglas Insulin glargin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER 1 ml indeholder 100 IE (3,64 mg) insulinglargin 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER zinkchlorid, m-cresol, glycerol, saltsyre, natriumhydroxid, vand til injektionsvæsker 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Injektionsvæske, opløsning, 5 hætteglas, 5 ml 5. ANVENDELSESMÅDE OG OM NØDVENDIGT INDGIVELSESVEJ(E) Subkutan anvendelse Page 36

6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares udenfor børns række-og synsvidde. Læs vedlagte indlægsseddel før brug. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Anvend kun klare og farveløse opløsninger 8. UDLØBSDATO [F.eks. <UDLØBSDATO> <EXP> {måned/år}] 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 2 C 8 C (i køleskab). Må ikke nedfryses Opbevar beholderen i den ydre karton for at beskytte mod lys Efter ibrugtagning kan hætteglasset opbevares i op til 4 uger. Må ikke opbevares over 25 C. Opbevares i den ydre karton 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Page 37

Aventis Pharma Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland 12. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER [F.eks. <Batch> <Lot>{nummer}] 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN [Hvis det er relevant, medtages instruktioner vedrørende anvendelsen i tilfælde af selv-medicinering.] Page 38

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE 1. LÆGEMIDLETS NAVN Lantus 100 IE/ml Injektionsvæske, opløsning i haetteglas Insulin glargin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER 1 ml indeholder 100 IE (3,64 mg) insulinglargin 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER zinkchlorid, m-cresol, glycerol, saltsyre, natriumhydroxid, vand til injektionsvæsker 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Injektionsvæske, opløsning, 10 hætteglas, 5 ml 5. ANVENDELSESMÅDE OG OM NØDVENDIGT INDGIVELSESVEJ(E) Subkutan anvendelse Page 39

6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares udenfor børns række-og synsvidde. Læs vedlagte indlægsseddel før brug. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Anvend kun klare og farveløse opløsninger 8. UDLØBSDATO [F.eks. <UDLØBSDATO> <EXP> {måned/år}] 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 2 C 8 C (i køleskab). Må ikke nedfryses Opbevar beholderen i den ydre karton for at beskytte mod lys Efter ibrugtagning kan hætteglasset opbevares i op til 4 uger. Må ikke opbevares over 25 C. Opbevares i den ydre karton 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Page 40

Aventis Pharma Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland 12. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER [F.eks. <Batch> <Lot>{nummer}] 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN [Hvis det er relevant, medtages instruktioner vedrørende anvendelsen i tilfælde af selv-medicinering.] Page 41

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER 1. LÆGEMIDLETS NAVN OG, OM NØDVENDIGT, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E) Lantus 100 IE/ml Injektionsvæske, opløsning i haetteglas Insulin glargin 2. ANVENDELSESMÅDE Subkutan anvendelse 3. UDLØBSDATO [F.eks. <UDLØBSDATO> <EXP> {måned/år}] 4. BATCHNUMMER [F.eks.<Batch> <Lot> {nummer}] 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 5 ml Page 42

[Overskrifter med skyggevirkninger er medtaget for at hjælpe ansøgerne, når de udfylder konceptet, ( template n ), og skal bibeholdes i bilagene under vurderingen. De må imidlertid ikke medtages i det endelige trykte pakningsmateriale (modeller( mock-ups )/prøver).] Yderligere oplysninger For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. Danmark Hoeshst Marion Roussel A/S Slotsmarken 14 DK-2970 Hørsholm Tlf.: + {tlf. 45167000) [Overskrifter med skyggevirkninger er medtaget for at hjælpe ansøgerne, når de udfylder konceptet, ( template n), og skal bibeholdes i bilagene under vurderingen. De må imidlertid ikke medtages i det endelige trykte pakningsmateriale (modeller( mock-ups )/prøver)] Page 43

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE 1. LÆGEMIDLETS NAVN Lantus 100 IE/ml Injektionsvæske, opløsning i cylinderampul Insulin glargin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER 1 ml indeholder 100 IE (3,64 mg) insulin glargin 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER zinkchlorid, m-cresol, glycerol, saltsyre, natriumhydroxid, vand til injektionsvæsker 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Injektionsvæske, opløsning, 4 cylinderampuller a 3 ml 5. ANVENDELSESMÅDE OG OM NØDVENDIGT INDGIVELSESVEJ(E) Subkutan anvendelse. Denne cylinderampul bruges sammen med OptiPen Page 44

6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares udenfor børns række-og synsvidde. Læs vedlagte indlægsseddel før brug. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Anvend kun klare og farveløse opløsninger 8. UDLØBSDATO [F.eks. <UDLØBSDATO> <EXP> {måned/år}] 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 2 C 8 C (i køleskab). Må ikke nedfryses Opbevar beholderen i den ydre karton for at beskytte mod lys Efter anbrud kan cylinderampullen anvendes i indtil 4 uger. Må ikke opbevares over 25 C. Penne og cylinderampuller, som er i brug, bør ikke opbevares i køleskab 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Aventis Pharma Deutschland GmbH Page 45

D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland 12. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER [F.eks. <Batch> <Lot>{nummer}] 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN [Hvis det er relevant, medtages instruktioner vedrørende anvendelsen i tilfælde af selv-medicinering.] Page 46

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE 1. LÆGEMIDLETS NAVN Lantus 100 IE/ml Injektionsvæske, opløsning i cylinderampul Insulin glargin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER 1 ml indeholder 100 IE (3,64 mg) insulin glargin 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER zinkchlorid, m-cresol, glycerol, saltsyre, natriumhydroxid, vand til injektionsvæsker 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Injektionsvæske, opløsning, 5 cylinderampuller a 3 ml 5. ANVENDELSESMÅDE OG OM NØDVENDIGT INDGIVELSESVEJ(E) Subkutan anvendelse. Denne cylinderampul bruges sammen med OptiPen Page 47