Allogen Hæmatopoietisk Stamcelle Transplantation (HCT)

Transkript

1 Allogen Hæmatopoietisk Stamcelle Transplantation (HCT) Yngre Hæmatologers Uddannelsesdag Fredag d. 12. Januar, OUH AKUTTE LEUKÆMIER Overlæge, PhD Lone S. Friis Hæmatologisk Klinik Rigshospitalet

2 Indhold: Allogen HCT generelt o Forudsætninger o Donorvalg o Stamcelleprodukter o Konditioneringsregimer o Immunreaktioner (GvH og GvL) o Komplikationer Fokus på Danske data o Rekommandationer for henvisning o Resultater AML og ALL i DK

3 Allogen Hæmatopoietisk Stamcelle Transplantation (HCT) Transplantation af stamceller fra en person (donor) til en modtager = recipienten.

4 Hvilke sygdomme transplanteres på verdensplan?

5 Formål og forudsætninger for Allogen HCT Formål: 1) Erhverve og genskabe normal knoglemarvsfunktion 2) Udskifte immunfunktioner Forudsætninger: 1) Patienten skal kunne tåle HCT 2) Sygdomskontrol 3) Tilgængelig donor

6 Forudsætningen for allogen HCT Patientfaktorer: Fysiske: o Begrænset co-morbiditet: Psykiske: LFU: DLCO/FEV1> 40 %, EF > 45% (for mini: > 35%) Ej leverchirrose, cancer sygdomme. o Skal selv kunne medvirke til behandlingen. Dvs. forstå og efterleve basale informationer. Sociale: o Skal have et vist netværk og mulighed for støtte.

7 Forudsætningen for allogen HSCT Sygdomsfaktorer: CR tilstræbes men den tilladte sygdomsaktivitet afhænger af konditioneringen. Donorfaktorer: En betydelig grad af lighed mellem patientens og donors vævstyper, human leukocyt antigener (HLA) er påkrævet.

8 Human Leukocyt Antigener (HLA) HLA er tilstede på overfladen af de fleste celler i kroppen HLA genkendes af immunsystemets T- celler Hvis HLA opfattes som fremmed vil immunsystemet forsøge at nedbryde cellen

9 Hvordan findes en egnet donor? A: Vigtigst er vævstype match. o o Ideal donor har match på 10/10 alleler på HLA-klasse I: HLA A, B og C og klasse II: DRB1 og DQB1. (Hvis muligt også gerne match på DPB1). Næstbedst er 9/10 allel matched donor. B: Sekundære kriterier: CMV-status, Alder og køn. Blodtype-forligelighed (ABO-match) har mindre betydning. 1. Valg er HLA-identisk søskende donor. (Matched related donor = MRD) 25% chance for at hver enkelt søskende har samme vævstype som pt.

10 Donor udvælgelse (fortsat) A: Primære kriterier: Vævstypematch B: Sekundære kriterier: CMV,Køn,Alder,ABO 2. valg: Matched unrelated donor (MUD) (80%...for kaukaser) Hvis ej søskende eller MUD: a. Mis-matched MUD (MMUD) b. Haploidentisk familiedonor eller Navlesnorsdonor

11 Forskellige stamcelleprodukter 1. Knoglemarv, aspireret fra hoftekammen i narkose på OP 2. G-CSF mobiliserede perifer blod stamceller vha leukoferese 3. Navlesnorsblod (umbilical cord blood: UCB)

12 Forskellige typer konditionering (forbehandling) Konditionering: Kemoterapi/Stråler (TBI). Fra mild mini = Non myeloablativ (NMA) til bivirkningstung = Myeloablativ (MAC) Formål: 1) Dræber rest-cancer (MAC) 2) Hæmmer pts egen KM funktion og immunforsvar, hæmmer afstødning (NMA og MAC) Dag ca. -7 til -2 Dag 0 > Ca

13 Standard myeloablativ konditionering: Myeloablativ forbehandling: o Helkropsbestråling (12 gy) over 3 dage og o Intensiv højdosis kemoterapi Cyclofosfamid o IS: MTX x 4 og CyA, (ATG ved PBSC) o Kritisk periode indtil anslag af donorceller efter ca. 3-4 uger. o Isolation i kim-fattigt rum (HEPA-filtration) o Morfinkrævende stomatitis, colitis og risiko for livstruende bivirkninger: f.eks. VOD, PRES (posterior reversibel encephalopatisk syndrom) og alvorlige infektioner.

14 Mundbetændelse dag +12

15 Knoglemarvscellularitet

16 Mini -transplantation Non-myeloablativt regime: o Fludarabin 30 mg/m2 x 3 og Helkropsbestråling: 2 Gy (4 Gy hvis ikke kemoterapi 3 mdr før allo) o IS: MMF (3 mdr), tacrolimus (6 mdr) o Skånsomt regime, som kan gennemføres ambulant, med dagligt fremmøde til anslag af donorceller. o Donorcellerne overtager gradvist knoglemarvsfunktionen over 1-3 mdr.

17 Knoglemarvscellularitet

18 Mini-transplantation Non-myeloablativt regime fortsat: o Kræver at sygdommen er i ro (remission < 5 % blaster) inden transplantationen. o Risikoen for tilbagefald er større men risikoen for tidlige livstruende komplikationer til transplantationen er mindre.

19 Forskellige forbehandlingsregimer Gyurkocza B and Sandmeier BM, Blood, 2014

20 Nyt konditioneringsregime Treosulfan/Fludarabin indført til s-aml og ældre fitte, højrisiko pt : Myeloablativt men med reducerede bivirkninger: o Fludarabine: 30 mg/m 2 i 5 dage, Treosulfan: 14 g/m 2 i 3 dage o Immun-forebyggende medicin: MTX og Tacrolimus o Ingen isolation understøttende behandling som mini o Kandidater til regimet: år Blast % stabil < 10 % for MDS/CMML og s-aml Relativ god almen tilstand uden svær lunge eller hjertesygdom

21 KIMÆRE: Mytologisk: Kimære = Et uhyre bestående af flere dyr: slange, løve og ged. Medicinsk: Kimære når en organisme har fået tilført minimum 1 celle fra en anden organisme. Man taler om fuld donorkimærisme når > 95 % af knoglemarvens celler stammer fra donor.

22 Immunologiske reaktioner ved allogen HSCT (Donor T-cellerne mod leukæmi el MDS ) (Donor T-cellerne mod patientens organer ) (Pt s T-celler afstøder donor stamceller )

23 Graft versus Host Disease (GvH) Symptom kompleks, som følge af donor T- cellers reaktion imod patientens celler. Før dag 100: Akut Efter dag 100: Kronisk

24 Akut hud GvH På diagnosetidspkt 24 timer efter steroid start

25 Svær akut GvH: Oftest i hud, tarm og/eller lever Op til 5-10 L/dgl

26 Kronisk GVH: (Auto)Immunologisk syndrom, der kan præsentere sig meget forskelligt: Sicca = nedsat tåre og spyt produktion Led- og muskelsmerter/stivhed: fasciitis Oral GvHd: slimhinde GvHd

27 Kronisk GVH (fortsat): Hudsymptomer: o o o Tørhed, skørhed (negle) Dyspigmentering / Kroniske pletter Sklerodermi = panserhud Leverpåvirkning Nedsat funktion af bugspytkirtel Lungefunktions nedsættelse

28 Behandling af GvH Immundæmpende medicin: Binyrebarkhormon!!!! Ciclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, MMF, MTX TNF-alfa-hæmere (Remicade) Extracorporal photopherese (ECP) og Lysbehandling (hud) Nyere behandlinger undervejs: o o o JAK-2 hæmmere (ruxolitinib = JAKAVI (protokol) Ibrutinbi: thyrosinkinasehæmmer Pomalidomid

29 Andre Komplikationer: Svampeinfektioner, knogleskørhed, hudcancer mm

30 Resultater allo HCT generelt DK Odense Å, januar 2016

31 Allogen HSCT: antal/år i Danmark Århus: ÅUH København: RH BUK: Børn/unge Kbh I ALT ca 120 voksne/år i DK 2016 ÅUH RH BUK MAC NMA UCB Haplo 1 3

32 Patienter transplanteret på Riget: Rigshospitalet N = antal N = antal Allo HSCT (voksne) MAC(FluTreo) NMA Haplo/UCB 39(25) 48 44(18) 42 3/1 AML MDS/CMML ALL BMF NHL Myelofibrose/MPS/CML /1/2 Region: N/M/S/Sj/He/RH 3/5/15/17/17/28 2/8/16/16/15/32

33 Overlevelse, alle patienter RH: , Antal = 412

34 1års Overlevelse % : 72 % Antal = : 78 % Antal = 269

35 Median : ALDER NMA (mini): 59 år MAC (standard): 39 år : NMA (mini): 61 år MAC (standard): 43 år Flu/Treo: 60 år

36 + 60 årige patienter transplanteret på RH

37 Transplantations relateret død Tilbagefald

38 agvhd, , Pt antal = 412 (174 MAC, 238 NMA)

39 cgvhd, , patientantal = 412 (174 MAC, 238 NMA)

40 Akut leukæmi allo HCT, DK Livreddertårn (Arne Jacobsen, 1932), København Jan 2018

41 Rekommandationer for allogen HCT, AML: Ref: Hematology.dk

42 Rekommandationer for allogen HCT, ALL:

43 Prognostisk betydende faktorer ved allo HCT af AL i 1. CR Øget TRM: Høj comorbiditetsscore Karnofsky < 90 Mismatch donor Monosomal Karyotype (MK) Øget Relapsrate: Restsygdom Højrisiko cytogenetik o Især MK /TP53 mut o Langtids OS ml 4-19 % Angelique WM et al, Haematologica 2016

44 Overlevelse, Akut lymfatisk leukæmi (ALL) Rank C et al, submitted

45 Overlevelse AML, RH : CR 1 CR 2 Sengeløv et al, BMT, 2013; Mar 25. doi: /bmt MA: n= 122 pt, median alder: 39 år NMA: n= 85 pt, medianalder: 59 år

46 OS AML, , N= 96/55, NMA/MAC

47 Myeloablativ vs RIC: Randomiseret studie N: 272 (18-65 år) o AML: 218, MDS: 54 o MAC: 135, RIC: 137 RIC: Flu150+BU 6,4 mg/kg MAC: BU12,8 +Cy 120mg/kg Efter 18 mdr: Relapse incidens: RIC vs MAC: 48,3 % vs13,5 % TRM: RIC vs MAC: 4,4 % vs 15,8% OS: RIC vs MAC: 67,7 % vs 77,5 % Konklusion: AML/MDS Pt op til 65 år med acceptabel co-morbiditet anbefales MAC. Bart L. Scott et al, JCO 2017

48 Danske AML-pt: Allogen HCT i 1 CR vs Kemo alene Retrospektiv, populationsbaseret opgørelse HCT i CR1: n= 176 Ingen HCT: n= 654 I matchede grupper 148 pt i hver = samme resultat. OS forskel pga signifikant lavere relapsrate i allo-gr. Gælder også i intermediær-risikogr og for pt > 60 år. OS, alle patienter Østgård LSG, BBMT, 2017 P =0,0003 HCT Kemo

49 Konklusion Allogen HCT er den behandling der har bidraget mest betydende til at bedre OS for non-favorabel-al for både ældre og yngre indenfor den seneste decade. Ældre AML-pt > 60 år I god stand skal som udgangspunkt allogen transplanteres I 1. CR. Dog er prognosen ved monosomal karyotype ringe også efter allo. Yngre AML pt i intermediærrisiko-gruppen skal overvejes henvist I 1. CR medmindre protokol tilsiger andet. Tænk transplantation ind tidligt I behandlingsforløbet donorudredning bør ikke forsinke transplantationen. Brug rekommandationerne på hematology.dk

50 Thank you for staying cool..