Rekommandationer for knoglemarvstransplantation

Transkript

1 Rekommandationer for knoglemarvstransplantation Denne oversigt er udarbejdet af Dansk Hæmatologisk Selskabs transplantationsudvalg. Konklusioner og de vigtigste referencer udvalget har anvendt præsenteres for hver sygdomsenhed, ved nogle sygdomme er der et desuden et afsnit med baggrundsviden. For hver sygdomsgruppe fremgår seneste revisionsdato. Rekommandationerne vil løbende blive opdateret af udvalget. Udvalgets medlemmer forår 2013: Niels Abildgaard Ilse Christiansen Peter Brown Jan Nørgaard Morten Krogh-Jensen Carsten Heilmann Henrik Hasle Doris Hovgaard Lene Meldgaard Knudsen Bendt Nielsen Henrik Sengeløv (formand) Lars Vindeløv Gitte Olesen Niels Smedegaard Andersen Lone Smidstrip Friis 1

2 Indholdsfortegnelse Vævstypning og donorvalg... 3 Transplantation med navlesnorsblod hos voksne Non myeloablativ stamcelletransplantation ( mini-kmt ) Akutte Leukæmier ALL hos voksne ALL hos børn <16 år AML hos voksne AML hos børn <16 år MDS MDS hos voksne CMML.45 JMML og MDS hos børn < 16 år KRONISKE LEUKÆMIER...52 CLL CML LYMFOMER Lymfoblastært lymfom BURKITT'S LYMFOM Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) Mantle cell lymfom Marginal Zone Lymfom Follikulært lymfom Perifere T-Celle Lymfomer Hodgkin Lymfom (HL) Svær erhvervet aplastisk anæmi (SAA) Paroxysmal Nocturn Haemoglobinuri, PNH Myelomatose Højdosis kemoterapi med stamcellestøtte Myelofibrose Retransplantation af børn Thalassæmier Kronisk granulomatøs sygdom

3 Vævstypning og donorvalg senest revideret maj 2013 Indhold A. Donormuligheder og celleprodukt B. Vævstyper og terminologi C. Betydning af HLA (Human Leukocyte antigen) uforlig, HLA-antistoffer og crossmatch. D. Algoritme til donorudvælgelse E. Sekundære udvælgelses kriterier F. Valg af navlesnorsblod til børn og voksne G. Praksis for søgning efter fremmede donorer i registrer. Donormuligheder og celleprodukt Donor kan være en HLA-identisk søskende, evt. en syngen søskende, eller en alternativ donor. Ved alternativ donor forstås en ubeslægtet donor eller et haploidentisk familiemedlem. Følgende krav stilles til donor: 1. Donor skal afgive informeret samtykke, om nødvendigt ved stedfortræder. I forbindelse med donation fra børn skal forældrene give tilladelse, og der skal om muligt være accept fra barnet. 2. Der må ikke foreligge en tilstand, der medfører øget risiko for donor i forbindelse med høst af knoglemarv eller perifere stamceller. 3. Donoralder: HLA identisk søskende donor: Enhver donor som er rask og i stand til at donere perifere stamceller uden øget risiko vil kunne accepteres uanset alder. Nedre aldersgrænse for donation af knoglemarvsstamceller er sædvanligvis 1 år. For høst af perifere stamceller på børn skal proceduren kunne gennemføres uden anlæggelse af et centralt venekatheter, hvilket typisk ikke kan ske før efter 10 års alderen. Alternativ donor: Aldersgrænse bestemt af donorregister. I almindelighed er øverste aldersgrænse år. 4. Det er en betingelse, at donor ikke har en sygdom, der kan overføres til patienten i forbindelse med transplantation, herunder neoplastisk sygdom, væsentlig autoimmun sygdom, immundefekt eller infektion. Donor må ikke tidligere have modtaget cytotoksisk kemoterapi. Celleprodukt kan være knoglemarvsceller, perifere stamceller eller navlesnorsblod. Ved en myeloablativ konditionering kan celleproduktet være knoglemarv, perifere stamceller eller navlesnorsblod. Til børn anvendes primært knoglemarvsstamceller eller navlesnorsblod. Prioriteringen afhænger af sygdom og sygdomsstadie. Ved non-myeloablativ konditionering anvendes kun perifere stamceller eller navlesnorsblod. 3

4 Vævstyper og terminologi Ved valg af donor lægges vægt på, at der er vævstypematch mellem donor og patient. Herved forstår man, at der mellem donor og recipient er immunologisk identitet på allelniveau mellem de vævstyper, som benævnes klasse I (HLA-A, -B og -C) og klasse II (HLA-DRB1, - DQB1). HLA komplekset er det mest polymorfe genetiske system hos mennesket og for hvert af de 5 loci findes et stort antal alleler, som koder for forskellige HLA molekyler. Vævstypeforskelle mellem to individer skyldes, at de indbyrdes har forskellige alleler på samme locus. Vævstyper navngives med angivelse af gennavnet, HLA, efterfulgt af det specifikke locus, fx A, efterfulgt af et unikt nummer, som består af op til 4 sæt af cifre adskilt med kolon. En allel har som minimum et nummer, som består af 2 sæt af cifre. Længere numre findes, men er ikke relevante i transplantationssammenhænge. Cifrene foran det første kolon beskriver typen, der ofte svarer til det serologiske antigen, fx HLA-A*02 bestemt ved DNA baseret teknik, der svarer til HLA-A2 bestemt ved serologisk teknik. De næste cifre beskriver subtyper, der adskiller sig ved en eller flere nukleotid substitutioner, der ændrer aminosyresekvensen i det udtrykte protein i fx HLA-A*02:01, HLA- A*02:02 og HLA-A*02:06. Et P til slut angiver en gruppe af alleler, hvor nukleotid sekvensen koder for den samme protein sekvens i det peptid bindende domæne. Alleler, der tilhører samme P gruppe betragtes på nuværende tidspunkt som funktionelt ens. Et N til slut angiver at det drejer sig om et null-allel, dvs et allel som ikke udtrykkes, fx HLA-A*24:09N. Null-alleler skal altid udredes. Uforlig kan angives på antigen- eller allelniveau: Antigenniveau: Opdeler HLA i grupper af familier, der historisk blev identificeret med serologisk teknik, hvor et panel af kendte antistoffer skelnede mellem forskellige antigener. Efterhånden som de serologiske teknikker blev forbedret, stod det klart, at nogle af de definerede antigener bestod af flere tæt beslægtede antigener. Fx HLA- B15 (hovedtype) bestod af flere serologiske specificiteter (split), HLA-B62, B63, B75 m.m., og kan angives som fx HLA-B62(15). Efterhånden er den serologiske metodologi erstattet af DNA-baserede teknikker. En HLA-type på antigen-niveau, defineret med DNA baseret teknik, kaldes også low resolution og angives som fx HLA-A*01 eller HLA-B*15. Denne type korresponderer som udgangspunkt med den serologiske antigentype, hvorfor man har bibeholdt betegnelsen "antigenniveau". Allelniveau: Angiver HLA typer, hvor de forskellige typer adskiller sig ved en eller flere nukleotid substitutioner, der ændrer aminosyresekvensen i det udtrykte HLA molekyle.. Forskellene er så små, at de ikke konsekvent kan skelnes med serologisk teknik. Allelniveau angives som fx HLA-A*02:01 eller HLA-B*15:01. Allelnivau, også kaldet high resolution, kan kun defineres med DNA baserede teknikker. Uforlig på antigen og allel niveau mellem donor og patient: Ved antigenuforlig forstår vi en donor og en patient der er forskellig på low resolution niveau, fx: Donor HLA- 4

5 A*02:01 og patient HLA-A*15:01. Ved alleluforlig forstår vi en donor og en patient som er forskellig på high resolution niveau, fx: Donor HLA-A*02:01 og patient HLA-A*02:05. Således opfatter vi en 10/10 allelforligelig donor som en donor, der er identisk med patienten på high resolution niveau (allelniveau) for HLA-A, -B, -C, -DRB1 og -DQB1 (svarende til i alt 10 alleler). Ved en 9/10 allelforligelig donor forstås en donor, der er identisk på high resolution niveau med patienten på 9 ud af 10 alleler, men forskellig på 1 allel. Betydning af HLA uforlig, HLA-antistoffer og crossmatch Generelt: Direkte association mellem antal af donor-recipient HLA mismatches og risiko for mortalitet Mismatches har større betydning for absolut mortalitet i recipienter med lav-risiko sygdom, gælder specielt ikke-maligne lidelser Transplantation med knoglemarv: Et uforlig på allel niveau (eksempel A*02:01 versus A*02:06) har samme effekt som et uforlig på antigen niveau (eksempel A*02 versus A*03). Formentlig er der dog en undtagelse for HLA-C locus, hvor et high resolution mismatch (allel uforlig) synes at være bedre tolereret end et antigen mismatch. Uforlig på HLA-B og HLA-C synes at tåles bedre end uforlig på HLA-A og HLA-DRB1. Et isoleret uforlig på HLA-DQB1 ser ud til at være uden betydning. Transplantation med PBSC: Foreliggende data materiale er halvt så stort som for transplantation med knoglemarv med deraf følgende større statistisk usikkerhed. Allel uforlig på kun ét locus øger TRM og akut grad III-IV GvH, men synes ikke at påvirke hverken den samlede overlevelse eller sygdomsfri overlevelse. Det kan dog ikke udelukkes, at der kan foreligge en type 2 fejl pga. materialestørrelse. Uforlig på antigen niveau har betydning for både den samlede overlevelse og sygdomsfri overlevelse. HLA-C antigen uforlig er associeret med den højeste risiko for mortalitet. Dette gælder både for myeloablativ og non-myeloablativ HCT. Et isoleret uforlig på HLA-DQB1 ser ud til at være uden betydning. Tranplantation med navlesnorsblod: Se særskilt algortime. HLA antistoffer og crossmatch: HLA antistoffer kan opstå i forbindelse med graviditet, transfusion eller tidligere transplantation. Ved transplantation kan disse specielt udgøre et problem, hvis patienten har 5

6 HLA antistoffer, der er rettet mod donors HLA antigener (donorspecifikke antistoffer). HLA antistoffer kan detekteres ved forskellige metoder, herunder lymfocytotoksisk screen og Luminex baseret undersøgelse, hvor sensitiviteten ved Luminex undersøgelse er større og med mulighed for mere præcis bestemmelse af antistoffernes specificiteter. Ved lymfocytotoksisk T celle crossmatch detekteres kun komplementaktiverende antistoffer. Patientens serum undersøges i forhold til donors T lymfocytter (rejektions-retningen) samt donors serum overfor patientens T lymfocytter (GvH retningen). Herved detekteres udelukkende donorspecifikke antistoffer rettet mod HLA klasse I (T-celler udtrykker kun HLA klasse I). Crossmatch kan dog være positiv på grund af uspecifikke IgM antistoffer (DTT følsomme), som hyppigt er autoreaktive og ikke tillægges selvstændig betydning i transplantationssammenhæng, eller på grund af anvendelse af biologiske lægemidler som f.eks. MabCampath eller anti-thymocytglobulin. Crossmatch udføres ved transplantation med ubeslægtet voksen donor. Den skal være negativ for at donor kan anvendes til pågældende patient. Hvis der ikke foreligger 10/10 allel matchet donor, anbefales det, at der også udføres en Luminex antistof undersøgelse for forekomst af HLA antistoffer samt specificiteten af disse. Det vurderes individuelt, om forekomst af HLA-antistoffer skal have betydning for valg af donor. Crossmatch bør gentages indenfor en måned inden transplantation, medmindre en undersøgelse for HLA antistoffer, udført med Luminex teknologi, indenfor en måned inden transplantation ikke har påvist donorspecifikke HLA antistoffer. Hvis der anvendes navlesnorsblod undersøges patientens serum for HLA-antistoffer specifikt rettet mod HLA klasse I og II antigener på navlesnorsblod. Der anvendes en Luminex test, og denne test skal ikke kunne påvise donorspecifikke antistoffer. Algoritme til donorudvælgelse Så få uforlig som muligt, uanset om det er på allel eller antigen niveau. Knoglemarv: Undgå så vidt muligt allel/antigen uforlig i HLA-A og HLA-DRB1 locus samt HLA-C antigen uforlig PBSC: Undgå så vidt muligt HLA-C antigen uforlig. Knoglemarv og PBSC: Undgå så vidt muligt homozygoti på MM locus. Dog afhænger denne anbefaling af grundlidelsen, idet f.eks. SCID pt. er, der er homozygote på MM lokus, ikke antages at have øget rejektionsrisiko. Ved flere uforlig er der ikke holdepunkter for, at undgå uforlig på både HLA klasse I og klasse II Hvis der ikke foreligger en HLA identisk søskende donor, og det ud fra patientens vævstype vurderes, at det ikke er sandsynligt for at finde en 9-10/10 allel identisk ubeslægtet donor, kan en ét antigen, to allel mismatch eller UCB donor accepteres som første valg, når der er tale om en patient, som af hensyn til sygdom bør transplanteres indenfor kort tid. Myeloablativ konditionering 6

7 1.valg: HLA identisk søskende donor. Evt. syngen donor ved ikke malign sygdom. 2.valg: 10/10 allel forligelig donor. 3.valg: En ubeslægtet donor med ét allel eller antigen mismatch på HLA-DQB1, hvor der samtidigt er allel forlig på HLA-A, -B, C og -DRB1. 4.valg: 9/10 allel forligelig ubeslægtet donor, hvor mismatch er på HLA-A, -B, -C eller - DRB1. 5.valg: 1 antigen uforlig på HLA-A, -B, -C eller -DRB1, 6. valg 2 uforlig på allel niveau, hvor begge uforlig ikke må være i samme locus eller Navlesnorsblod, 7.valg: Navlesnorsblod. Non-myeloablativ konditionering 1.valg: HLA identisk søskende donor. Syngen donor kan ikke anvendes, da syngen donor ikke udløser graft-versus-leukæmi reaktion. 2.valg: 10/10 allel forligelig ubeslægtet donor. 3.valg: 9/10 allel forligelig ubeslægtet donor. Patienten må ikke i dette tilfælde være homozygot, samtidig med at donor er heterozygot på samme locus. 4.valg: Navlesnorsblod. 5.valg: HCT med HLA mismatched donor i henhold til eller i Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) protokol # 2206: a. Mismatched at antigen level for any single class I locus (HLA-A, -B, -C) ± an additional class I mismatch at the allele level OR mismatched at the allele level for any 2 class I loci (if typed at the molecular level). OR mismatched at the antigen or allele level for class II loci HLA-DRB1 and/or DQB1. Must be matched for at least one DRB1 allele and one DQB1 allele b. there is a likelihood of rapid disease progression while HLA typing and results of a preliminary search and the donor pool suggests that a 10/10 HLA-A, B, C, DRB1 and DQB1 matched donor will not be found c. there is no HLA-A, -B or -C one locus allelic mismatched donor available. For eksklusionskriterier, se protokollen. For patienter som er behandlet intensivt med kemoterapi, patienter som har nedsat nyrefunktion eller patienter som har tidligere CNS sygdom kan der være en øget risiko for CNS toksicitet af fludarabin i forbindelse med de fludarabindoser der anvendes ved UCB- HCT. For sådanne patienter kan Rigshospitalets Visitationsudvalg beslutte at NMC-HCT med mismatched donor skal have prioritet frem for UCB-HCT. Sekundære udvælgelseskriterier (prioriteret rækkefølge) 7

8 1. Mandlig donor foretrækkes til mandlig patient 2. Ikke-alloimmuniseret donor foretrækkes. (alloimmunisering: Tidligere graviditet eller blodtransfusion) 3. CMV negativ donor foretrækkes til CMV negativ patient. CMV positiv donor foretrækkes til CMV positiv patient. 4. Yngre donor foretrækkes. 5. Donor skal have passende størrelse i relation til patienten. 6. AB0 forlig. Valg af navlesnorsblod: Valg af navlesnorsblod baseres på det totale antal nukleære celler (TNC) i det kryopreserverede produkt og grad af vævstype match på HLA-A, B antigen- og DRB1 allelniveau. Det gælder at jo mere HLA uforlig der er mellem donor og patient, desto større skal celledosis være. Hvis det er muligt indenfor nedenstående rammer, vil det være en fordel med yderligere match, såvel på C-locus som på allelniveau. Til børn: Følgende krav stilles til celletal ved forskellige grader af uforlig: AB-DRB1 forligelighed Mindste acceptable dosis TNC pr kg patientvægt 6/6 forlig 3,0 x /6 forlig 3,5 x /6 forlig 5,0 x 10 7 Til Voksne: Valg i prioteret rækkefølge: 1. Blod fra enkelt 6/6 match navlesnor med 3.0 x 10 7 TNC / recipient kg 2. Blod fra enkelt 5/6 match navlesnor med 4.0 x 10 7 TNC / recipient kg 3. Blod fra to navlesnore: 4/6 loci forlig mellem patient og navlesnor samt de to navlesnore indbyrdes. Hver navlesnor skal indeholde 1.5 x 10 7 TNC / recipient kg Unit 1: Vælg unit med fleste HLA match ud fra units med doser 1.5 x 10 7 TNC recipient kg Unit 2: Vælg unit med fleste HLA match ud fra de tilbageværende units med doser 1.5 x 10 7 TNC / recipient kg, med mindre der er en unit med 1 antigen dårligere match, som indeholder en celle dosis som er dobbelt så stor end den units med det bedre match. Hvis der er flere navlesnore med samme grad af HLA match og prioriteres som følger: 1. Flest TNC 2. Flest CD Match på DRB1 har størst prioritet 1.5 x 10 7 TNC/kg recipient 8

9 Vejledende kommentarer: Blod fra en navlesnor med 5/6 match, hvor donor er homozygot i det mismatchede locus bør foretrækkes fremfor blod fra en navlesnor med et 5/6 match i begge retninger. (Eksempel: Hvis en patient har type HLA-A*01/A*02 og der foreligger blod fra to 5/6 match mulige navlesnore, hvor den ene unit har type HLA-A*01/A*03 og den anden HLA-A*01/A*01, vælges det navlesnorsblod med HLA-A*01/A*01). Det samme forhold gælder også blod fra en 4/6 mismatched navlesnor. Praksis for søgning efter fremmede donorer i registrer. Søgningen iværksættes altid på verdensplan. Donorerne i registrene er som minimum typet på antigenniveau på HLA-A, -B og -DRB1. For at afklare om disse donorer kan være potentiel egnede, vil man ofte bede donorcenteret udføre supplerende typninger, fx HLA-C og HLA- DRB1 high resolution. Det locus, man vælger at få typet, vil hovedsaligt være det locus, hvor man forventer størst risiko for uforlig. Viser typningen, at der er forlig, er næste trin at få en blodprøve fra donor til en konfirmatorisk vævstypebestemmelse. Der skal altid foreligge en konfirmatorisk vævstypebestemmelse udført på en frisk blodprøve fra donor inden en evt. transplantation. På denne prøve undersøges tillige for smittemarkører. I dag er mange af donorerne på forhånd typet på allelniveau på HLA-A, -B, -C og -DRB1. Herved kan man springe et trin over og gå direkte til at bede om en blodprøve til konfirmatorisk typning. Søgningen kan risikere at blive langvarig, hvis man skal have udført mange supplerende typer, for at finde en potentiel donor. Referencer Petersdorf EW et al: Major-histocompatibility-complex Class I alleles and antigens in hematopoietic-cell transplantation. NEJM 345: , Kollman C et al: Donor characteristics as risk factors in recipients after transplantation of bone marrow from unrelated donors: The effect of donor age. Blood 98: , Rubinstein P et al: Unrelated donor HCT in children with acute leukemia: risks and benefits of umbilical cord blood (CB) versus bone marrow (BM). ASH, Dec Stefanie J. Lee et al: High-resolution donor-recipient HLA-matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 2007;110: Stefanie J. Lee et al: Principles and tools for Selection of Umbilical Cord Blood and Unrelated Adult Donor Grafts. Biol Blood Marrow Transplant; : University of Minnesota Blood & Marrow Transplantation Program.Transplantation of Unrelated Umbilical Cord Blood for Patients with Hematological Diseases with Cyclophosphamide/Fludarabine/Total body irradiation. Myeloablative preparative Regimen. Robert A. Bray et al. National Marrow Donor Program HLA matching Guidelines for unrelated Adult Donor Hematopoietic Cell Transplant. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14:

10 Mary Eapen et al Effect of donor recipient HLA matching at HLA A, B, C, and DRB1 on outcomes after umbilical-cord blood transplantation for leukaemia and myelodysplastic syndrome: a retrospective analysis Lancet Oncol 2011; 12: Mattsson J et al. Cytotoxic crossmatch analysis before allo-sct is a poor diagnostic tool for prediction of rejection. Bone Marrow Transplant 2010 Feb;45(2): Christina Bade-Doeding et al. Mismatches outside exons 2 and 3 do not alter the peptide motif of the allele group B*44:02P. Human Immunology 2011; 72: Xia Y et al. Evaluating the potential impact of mismatches outside the antigen recognition site in unrelated hematopoietic stem cell transplantation: HLA-DRB1*1454 and DRB1* Tissue Antigens. 2009; 73(6): Spellman et al: A perspective on the selection of unrelated donors and cord blood units for transplantation. Blood. 2012; 120(2): Woolfrey et al: HLA-C antigen mismatches are associated with worse outcomes in unrelated peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant June; 17(6):

11 Transplantation med navlesnorsblod hos voksne senest revideret maj 2013 Ved anvendelse af navlesnorsblod er det muligt at tilbyde allogen stamcelle transplantation (HCT) til patienter, som ikke har mulighed for at få knoglemarv eller mobiliseret perifert blod fra en vævstype identisk søskende eller en vævstype forligelig fremmed donor. I forbindelse med at visitationsudvalget giver tilladelse til at søge efter en fremmed donor, vil visitationsudvalget tage stilling til, om der hos den enkelte patient også vil være indikation for at søge efter navlesnorsblod. Henvisende afdeling oplyses herom i brev. Søgning i navlesnorsblodregistre indledes hvor der efter 6-8 ugers søgning endnu ikke er fundet én anvendelig vævstype forligelig donor fra donorregistre. Hos patienter med aggressiv sygdom, og/eller som har en sjælden vævstype, kan søgning efter navlesnorsblod med fordel indledes initielt. HCT med navlesnorsblod kan udføres efter både et myeloablativt- og non-myeloablativt regime. Her gælder følgende: Krav til alder, performance status og organ funktion ved non-myeloablativ konditionering: Patient < 70 år Karnofky 60 Hjerte: EF 35%. Hvis tidligere insufficiens eller arytmi, skal det være velbehandlet. Lunger: Korrigeret DLCO > 30%. Ikke brug for ilt terapi. Lever: Transaminaser < x 5 øvre normal område. Bilirubin < x 3 øvre normal område. Nyrer: Kreatinin < 175 mol/l. Alle patienter med kreatinin > 100 mol/l eller en sygehistorie med nyreinsufficiens skal have udført en Crom-EDTA clearance > 40 ml/min. Hvis anden transplantation: 3 måneder after myeloablativt regime. Tidligere CNS affektion af enhver art (konfereres) Krav til alder, performance status og organ funktion ved myeloablativ konditionering: Patient 45 år Karnofky 80 Hjerte: EF 45% Lunger: Korrigeret DCLO > 50% Lever: Bilirubin, Transaminaser og basisk phospatase 2 x øvre normal område. Nyrer: Kreatinin 175 µmol/l Ikke tidligere behandlet med et myeloablativt regime inkl. en autolog stamcelle transplantation. 11

12 Sygdomsspecifikke overvejelser & krav: Publicerede studier, hvor der er anvendt navlesnorsblod til HCT hos patienter med én specifik hæmatologisk diagnose er, udover akut leukæmi, endnu sparsomme. Når flere data foreligger, vil indikationerne for transplantation med navlesnorsblod kunne blive yderligere tilpasset og indarbejdet under de enkelte diagnoser. Indtil da gælder, at alle patienter med malign hæmatologisk sygdom, der iht. sygdomskriterier i DHS retningslinjer er kandidat til allogen HCT, kan overvejes til transplantation med navlesnorsblod. Og, der henvises til de sygdomsspecifikke rekommandationer. Dog med følgende supplement: AMLog ALL: Høj risiko AML/ALL 1 CR. Lav og standard risiko AML samt ALL standard risiko 2 CR. Skal være i morfologisk komplet remission (< 5% blaster). Et lille antal blaster forenelig med regeneration er tilladt, i så fald må ingen samtidige cytogenetiske markører forenelig med relaps være til stede. MDS: Patienter med IPSS Int-2 eller high-risk. Ved det Myeloablativ regime skal blast procent være < 10% og ved det non-myeloablative < 5% før transplantation. CLL, Follikulært lymfom og Marginal celle lymfom: Hvis bulky sygdom (lymfom > 5 cm) skal forudgående behandling med kemoterapi mhp sygdomsreduktion inden transplantation nøje overvejes. For patienter med knoglemarvssvigt: Aplastisk anæmi: Det mindre antal stamceller i navlesnorsblod medfører langsom hæmatologisk restitution og en øget risiko for graft failure, hvilket specielt er et problem hos patienter med aplastik anæmi, hvor der i forvejen er øget risiko for rejektion af graften. Transplantation med navlesnorsblod kan dog overvejes hos yngre patienter, der har fejlet eller fået relaps efter immunsupprimerende behandling, og hvor der er fundet vævstype anvendelige navlesnorsgraft(er) med et godt match og forholdsvis mange celler. Referencer vedrørende HCT med navlesnorsblod Review: Angela R. Smith and John E. Wagner. Br J Haematol. 147: , Alternative Hematopoietic Stem Cell Sources for Transplantation: Place of Umbilical Cord Blood Non-myeloablativt regime, alle diagnoser 12

13 Claudio G. Brunstein, Juliet N. Barker, Daniel J. Weisdorf, et al. Blood 110: , Umbilical cord blood transplantation after nonmyeloablative conditioning: impact on transplantation outcomes in 110 adults with hematologic disease Navneet S. Majhail, Claudio G. Brunstein, Marcie Tomblyn, et al. Biol Blood Marrow Transplant 14: , Reduced-Intensity Allogeneic Transplant in Patients Older Than 55 Years: Unrelated Umbilical Cord Blood Is Safe and Effective for Patients without a Matched Related Donor Akut leukæmi: Mary Eapen, Vanderson Rocha, Guillermo Sanz, et al. Lancet Oncol; 11: , Eff ect of graft source on unrelated donor haemopoietic stem-cell transplantation in adults with acute leukaemia: a retrospective analysis Michael B. Tomblyn, Mukta Arora, K. Scott Baker, et al. JCO 25: , Myeloablative Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Lymphoblastic Leukemia: Analysis of Graft Sources and Long-Term Outcome Veronika Bachanova, Michael R. Verneris, Todd DeFor, et al. Blood 113: , Prolonged survival in adults with acute lymphoblastic leukemia after reduced-intensity conditioning with cord blood or sibling donor transplantation MDS: A Sato, J Ooi, S Takahashi, N Tsukada, et al. Bone Marrow Transplant: 1-5, 2010: Unrelated cord blood transplantation after myeloablative conditioning in adults with advanced myelodysplastic syndromes Lymfoide sygdomme: Claudio G. Brunstein, Susana Cantero, Qing Cao, et al. Biol Blood Marrow Transplant 15: , Promising Progression-Free Survival for Patients Low and Intermediate Grade Lymphoid Malignancies after Nonmyeloablative Umbilical Cord Blood Transplantation Celso A. Rodrigues, Guillermo Sanz, Claudio G. Brunstein, et al. JCO 27: , Analysis of Risk Factors for Outcomes After Unrelated Cord Blood Transplantation in Adults With Lymphoid Malignancies: A Study by the Eurocord-Netcord and Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Aplastic Anemia: Regis Peffault de Latour, Duncan Purtill, Annalisa Ruggeri, et al. Biol Blood Marrow Transplant: 1-8, Influence of Nucleated Cell Dose on Overall Survival of Unrelated Cord Blood Transplantation for Patients with Severe Acquired Aplastic Anemia: A Study by Eurocord and the Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. A. Ruggeri, R. Peffault de Latour, V. Rocha, et al. British Journal of Haematology 143: , Double cord blood transplantation in patients with high risk bon 13

14 Non myeloablativ stamcelletransplantation ( mini-kmt ) senest revideret marts 2005 Mini-KMT eller KMT med non-myeloablativ konditionering er en ny behandlingsmodalitet, som anvendes i de fleste transplantationscentre verden over. Mini-KMT gennemføres på Rigshospitalet med såvel familiedonor som med ubeslægtet donor. Behandlingen betragtes som en etableret behandling selvom data, der nærmere fastlægger behandlingsindikationerne, kun i begrænset omfang er tilvejebragt. Dette sker i erkendelse af, at der findes en række patienter, for hvem mini-kmt er eneste kurative behandlingsmulighed. Når relevante data foreligger vil indikationerne for mini-kmt blive indarbejdet i de sygdomsspecifikke rekommandationer. Indtil dette er tilfældet kan nedenstående tjene som vejledning. Indikationen for mini-kmt skal på samme måde som standard allo-kmt godkendes i Rigshospitalets KMT visitationsudvalg. Der anvendes samme sygdomsspecifikke blanketter til henvisning af patienter til mini-kmt og standard allo-kmt. Potentielle kandidater til mini-kmt 1. Patienter i aldersgruppen år med malign hæmatologisk sygdom, som kan behandles med kurativt sigte med allogen knoglemarvstransplantation. 2. Patienter < 50 år som i henhold til de af Dansk Hæmatologisk Selskab (DHS) vedtagne rekommandationer for knoglemarvstransplantation er kandidat til konventionel allogen knoglemarvstransplantation, men som pga organdysfunktion skønnes at have høj risiko for TRM ved konventionel behandling. 3. CML patienter der ikke er kandidater til konventionel KMT. 4. Patienter med AML/ALL: skal have < 5% blaster i marven på transplantationstidspunktet. 5. Patienter med MDS/RA og MDS/RARS. Patienter med transformation til RAEB og AML skal først behandles med kemoterapi til knoglemarven viser < 5% blaster. 6. Diffust storcellet B celle NHL: Patienter som ikke er kandidater til auto-kmt eller med recidiv efter auto-kmt. Patienter med hurtigt progredierende recidiv er ikke kandidater til mini-kmt. 7. Low-grade NHL: Patienter med < 6 måneders varighed af remissionerne opnået med konventionel kemoterapi. 8. CLL: Recidiv efter to typer konventionel behandling og sygdom som er refraktær overfor fludarabin. 9. HD: Recidiv efter førstevalgsbehandling, se nedenfor. 10. Patienter med MM som er autologt transplanteret kan behandles efterfølgende med mini-kmt med kurativt sigte, se nedenfor. 14

15 Patient eksklusionkriterier 1. Patienter som i henhold til de af Dansk Hæmatologisk Selskab (DHS) vedtagne rekommandationer for knoglemarvstransplantation er kandidater til konventionel allogen knoglemarvstransplantation. 2. Patienter med en forventet overlevelse < 2-3 måneder. 3. Alder < 18 eller > 70 år. 4. Organdysfunktion a. Patienter med en cardiel EF < 35 %. b. DLCO < 40 % af forventet. c. Leverfunktion: bilirubin > 2 x og ASAT og ALAT > 4 x øvre referenceværdi, medmindre stigningen skyldes den maligne sygdom. 5. Karnofsky score < Patienter med dårligt kontrolleret hypertension. Donorudvælgelse 1. HLA-identisk søskende eller alternativ donor der opfylder kriterierne i afsnittet om vævstypning og donorvalg. 2. Donor skal kunne tåle og kunne acceptere G-CSF administration og leukapherese idet mini-kmt kun gennemføres med perifere stamceller. 3. Må have vener som er egnede til leukapherese eller må acceptere anlæggelse af centralt venekatheter. 4. Alder < 75 år. 15

16 Akutte Leukæmier ALL hos voksne senest revideret maj 2013 ALL og transplantation ALL er en lille og heterogen sygdomsgruppe. Antallet af nye tilfælde hos voksne er ca. 30 pr. år i DK. Patienterne udgør % af voksne med akut leukæmi. Sygdommen inddeles på baggrund af morfologi og immunfænotype i tilfælde af B-celle oprindelse (80%) og tilfælde af T-celle oprindelse (20%). Endvidere findes i omkring 20 % af tilfældene t(9;22), Philadelphiakromosomet (Ph+), ved cytogenetisk undersøgelse. Inddeling af ALL Fænotype Synonymer CD19 CD10 cig sig TdT ccd3 CD2 CD7 Null Tidlig præ-b præ-præ-b pro-b Præ-B Common + + ± B Moden B + ± Pro-T Umoden T (+)/- +/- T - ±

17 Prognostiske faktorer Kliniske, biologiske, immunfænotypiske og cytogenetiske faktorer er af væsentlig prognostisk betydning for CR-rater, remissionsvarighed og overlevelse. Leukocyttal > 30 Mia/l (præ-b ALL og pro-b ALL), leukocyttal > 100 Mia/l for T-ALL og sent opnået 1.CR (> 4 uger) er dårlige prognostiske faktorer. T-ALL har en bedre prognose end B-linie ALL. Klinisk betydning af cytogenetiske højrisikofaktorer som Ph-kromosom og t(4;11) er veldokumenteret. Andre højrisiko cytogenetiske faktorer er hypodiploidi med kromosomer som demonstreret i LALA-94 protokollen (Charin 2004) og af Harrison (2004). CNS-affektion ved sygdomsdebut medfører ikke nedsatte remissionsrater og hindrer ikke sygdomsfri overlevelse ved såvel allogen HCT som ved konventionel kemoterapi (Lazarus 2006). Højrisikofaktorer Fænotype: Null-ALL (pro-b ALL eller præ-præ-b ALL); Pro-T ALL Karyotype: t (9;21) Philadelphiakromosom og/eller BCR-ABL translokation positiv ALL; t(4;11), t(8;14), kompleks karyotype ( 5 kromosomabnormiteter) og lav hypodiploidi/nær triploidi (30-39 og/eller kromosomer). Leukocyttal ved debut: Leukocyttal > 30 Mia/l for præ-b ALL; Leukocyttal > 100 Mia/l for T ALL. Tid til CR: Mere end 4 uger efter start på kemoterapi. Behandlingsmodaliteter Kemoterapi Denne består af induktion, intensifikation/konsolidering, CNS-profylakse, og en vedligeholdelsesfase. De fleste studier har vist CR-rater mellem 75 og 90%. NOPHO 2008 protokol Nordisk pædiatrisk behandlingsprotokol til Philadelphiakromosom-negativ ALL. Denne behandling tilbydes yngre voksne ALL-patienter (< 45 år). For patienter i standard-, intermediær- og højrisiko tilbydes risikostratificeret kombinationskemoterapeutisk behandling. Ved utilstrækkeligt respons på induktionskemoterapien (vurderet ved blast % og/eller MRDmonitorering), foreskrives i protokollen standard allogen-hct. Yngre voksne, der behandles i henhold til denne protokol, forventes at følge protokollens anvisninger. Allogen transplantation i 1.CR 17

18 Standard risiko. Der påvistes i UKALL XII /ECOG E2993 øget overlevelse og nedsat relapsrate hos patienter 35 år og uden højt leukocyttal ved sygdomsdebut (Goldstone 2008). Det er uvist om den bedre donorudvælgelse (molekylær HLA-typning), der er blevet praktiseret gennem de senere år resulterer i bedre prognose for transplanterede patienter. Højrisiko-ALL. Adskillige undersøgelser peger på at allogen-hct øger overlevelsen i denne prognosegruppe. En metaanalyse af 7 studier, hvor allo-sct indgik som postremissionsterapi hos patienter med høj-risiko ALL (biologisk randomisering baseret på donortilgængelighed) viste signifikant bedre overlevelse i allo-gruppen sammenholdt med ikke-donorgruppen (Yanada 2006). For patienter i 1. CR Risikogrupper Standard 35 år Standard år Høj (55) år** Høj 45 (55) ** 69 år Indikation for standard allo-hct Indiceret* Ikke indiceret Indiceret Ikke indiceret Indikation for mini allo-hct Ikke indiceret Ikke indiceret Ikke indiceret Indiceret *: Anbefalinger i henhold til Goldstone, Richards, Lazarus, et al, Blood, 2008, se referenceliste. **: Komorbiditet er af afgørende betydning for valg af procedure (standard-allo- versus mini-allo-hct) i aldersgruppen år. Ved mini-allo-hct bør remisionens kvalitet sikres bedst muligt. Helst ved molekylær- alternativt ved flowcytometrisk MRD-moniorering. Der anbefales CR med MRD < 10-3 af udgangsniveau. Allo-HCT og tyrosinkinaseinhibitorer ved Ph+ ALL, Der er bred koncensus om at allogen-hct er indiceret ved Ph+ ALL og yder den bedste kurative mulighed. 18

19 Imatinib eller 2. generations tyrosinkinaseinhibitor i induktionsfasen sammen med kemoterapi øger remissionsraten og bedrer kvaliteten af 1. CR ud fra MRD-målinger og øger dermed sandsynligvis effekten af efterfølgende allo-hct (Yanada 2006, Wassmann 2006,Lee 2005; Towatari 2004; Thomas 2004; Lee 2011). Allogen transplantation i 2. CR Patienter, der får relaps efter kemoterapi, kan ofte bringes i 2.CR, men denne er sædvanligvis kortvarig. Bedste mulighed for helbredelse er allo-hct, selvom prognosen er dårlig. Mini-transplantation Patienter > 45 år med ALL kan behandles med mini(ric)-transplantation. I 2010 er publiceret data vedrørende mini-transplantation af voksne med ALL i første og anden CR (Mohty 2010 og Marks 2010). Førstnævnte publikation omfatter også Ph+ALL. Det konkluderes i begge publikationer, at RIC-transplantation i sammenligning med standard allo- HCT (MAC) giver ens overlevelse (OS), mens der synes at være (forventelige) forskelle, hvad angår procedurerelateret mortalitet (TRM) og leukæmifri overlevelse (LFS). Ved mini-allo-hct bør remisionens kvalitet sikres bedst muligt. Helst ved molekylæralternativt ved flowcytometrisk MRD-moniorering. Der anbefales CR med MRD < 10-3 af udgangsniveau, se endvidere ovenstående tabel. Allogen transplantation i refraktær fase Kun få % overlever, men eneste chance for helbredelse, selvom den er minimal, er allo-hct (Biggs1992; Cornelissen 2001). Autolog transplantation Denne behandlingsform anbefales ikke. Den største undersøgelse på området, UKALL XII/ECOG E2993, påviser ringere overlevelse og ringere event free survival hos patienter randomiseret til autolog stamcelletransplantation. Patienter i 2. eller senere CR & 18 og < 55 år Standard allogen HCT med HLA-identisk søskende eller alternativ donor er indiceret. Miniallogen transplantation kan anvendes ved alder over 55 år. Primær resistent ALL (induction failure) eller ALL i relaps Der er ikke indikation for allogen HCT. 19

20 Referencer vedrørende HCT af ALL hos voksne Risikofaktorer Gleissner B, Goekbuget N, Rieder H et al (2005). CD10- pre-b acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is a distinct high-risk subgroup of adult ALL associated with a high frequency of MLL aberrations: results of the German Multicenter Trials for Adult ALL (GMALL). Blood, 106, Ferrando A, Neuberg DS, Dodge RK, Paiette E et al (2004). Prognostic importance of TLX1 (HOX11) oncogen expression in adults with T-cell acute lymphoblasic leukaemia. Lancet, 363, Harrison C, Moorman A, Broadfield Z, Cheung K et al (2004). Three distinct subgroups of hypodiploidi in acyte lymphoblastic leukaemia. Brit J Haematol, 125, Lazarus H, Richards S, Chora R et al (2006): Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukaemia at diagnosis: results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E Blood, 108, Bruggemann M, Raff T, Flohr T et al (2006): Clinical significans of minimal residual disease quantification in adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukaemia. Blood, 107, Moorman AV, Harrison CJ, Buck GAN et al (2007): Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukaemia(all): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medican Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooporative Oncology Group (ECOG) 2993 trial. Blood, 109, Thomas DA, O Brien S, Jorgensen JL, et al (2008): Prognostic significance of CD20 expression in adults with de novo precursor B-lineage acute lymphoblastic leukaemia. Blood, prepublished online 14 Aug Kemoterapi Rowe J, Buck G, Burnett A et al (2005). Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood, 106, Autolog HCT Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al (2008). In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood, Allogen HCT Thomas X, Boiron JM, Huguet F, Dombret H et al (2004). Outcome of the treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol, 22, Labar B, Suciu S, Zittoun R, Muus P et al (2004). Allogeneic stem cell transplantation in acute lymphoblastic 20

21 leukaemia and non-hodgkin s lymphoma for patients < or = 50 years old in first complete remission: results of the EORTC ALL-3 trial. Haematologica, 89, Kiehl MG, Kraut L, Schwerdtfeger R, Hertenstein B et al (2004). Outcome of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukaemia: no difference in related compared with unrelated transplant in first complete remission. J Clin Oncol, 22, Hunault M, Harousseau J-L, Delain M, Truchan-Graczyk M et al (2004). Better outcome of adult lymphoblastic leukemia after early genoidentical allogeneic bone marrow transplantation (BMT) than after late high-dose therapy and autologous BMT: a GOELAMS trial. Blood, 104, Ribera JM, Oriol A, Bethencourt C et al (2005). Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica, 90, Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, Naoe T (2006). Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as part of postremission therapy improves survival for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a metaanalysis. Cancer, 106, Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al (2008). In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood, Marks DI, Wang T, Pérez WS, Antin JH, Copelan E, Gale RP, George B, Gupta V, Halter J, Khoury HJ, Klumpp TR, Lazarus HM, Lewis VA, McCarthy P, Rizzieri DA, Sabloff M, Szer J, Tallman MS, Weisdorf DJ. The outcome of full-intensity and reduced-intensity conditioning matched sibling or unrelated donor transplantation in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first and second complete remission. Blood Jul 22;116(3): Epub 2010 Apr 19. Mohty M, Labopin M, Volin L, Gratwohl A, Socié G, Esteve J, Tabrizi R, Nagler A, Rocha V. Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood Aug 17. Ph+ ALL, allo-hct og tyrosinkinaseinhibitorer Avivi I, Goldstone AH (2003). Bone marrow transplant in Ph+ ALL patients. Bone Marrow Transplantation, 31, Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I et al (2006). High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblasic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol 24,

22 Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N et al (2006). Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood, 108, Thomas DA, Faderl S, Cortes J, O Brien S et al (2004). Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukaemia with hyper-cvad and imatinib mesylate. Blood, 103, Towatari M, Yanada M, Usui N, Takeuchi J et al (2004). Combination of intensive chemotherapy and imatinib can rapidly induce high-quality complete remission for a majority of patients with newly diagnosed BCR-ABLpositive acute lymphoblastic leukaemia. Blood, 104, De Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F et al (2007). Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: results of GRAAPH-2003 study. Blood, 109, Lee HJ, Thomson JE, Wang ES, Wetzler M (2011) Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 117,

23 ALL hos børn <16 år Senest revideret maj 2013 Allogen HSCT Baggrund Behandlingen af børn og unge med ALL er forbedret betydeligt gennem de seneste år. Tidligere var sygdommen næsten 100% dødelig, hvorimod man nu i Norden har en generel event free survival på ca. 75% og en langtidsoverlevelse på over 80% (1). I de seneste år er ca. 10% af alle børn med ALL transplanteret og den procedurerelaterede mortalitet er generelt lav. Med fremkomsten af flowcytometriske og genetiske metoder til måling af minimal residual sygdom (MRD) hos næsten alle patienter, er det blevet almindeligt at basere den fortsatte behandlingsstrategi efter initialbehandling på responskriterier og mindre på initiale hæmatologiske, fænotypiske eller cytogenetiske kriterier (2). De fleste børn med ALL behandles i henhold til NOPHO 2008 protokollen (3) og her spiller respons på initialbehandling den afgørende rolle for den videre behandlingsstrategi, inklusiv hvilke patienter der bør søges transplanteret. En undtagelse fra princippet om behandlingsrespons som det afgørende kriterium for indstilling til HSCT er dog Philadelphia positiv ALL som i henhold til den i Norden fulgte EsPhALL (EsPhALL) protokol (4) ind til videre skal søges transplanteret i første CR. Patienter med relaps skal oftest indstilles til HSCT. Patienter med B-linie ALL, der får relaps mere end seks måneder efter ophør af leukæmibehandling kan dog, hvis de går i molekylær remission umiddelbart på den initiale behandling behandles med fortsat kemoterapi. Disse retningslinier følger i det væsentligste Children s Oncology Group (COG) (2) og den internationale BFM protokol, IntReALL2010 (5,6). Børn i CR1 Alle børn med ALL og med >5% blaster i knoglemarven dag 29 bør indstilles til HSCT. Alle børn med ALL og med sen flowcytometrisk eller molekylær remission bør transplanteres. Ved sen molekylær remission forstås i henhold til NOPHO ALL 2008 protokollen MRD >10-3 dag 79 (SR/IR) eller efter blok B (HR). Patienter med B-linier ALL kan hvis de har WBC >200x10 9 /L ved debut og manglende MRD undersøgelse dag 29 og 79 indstilles til HSCT. Børn der i henhold til NOPHO2008 protokollen bør indstillles til HSCT i CR1 foreslås transplanteret i forbindelse med 2. blok-cyclus (dvs. efter 1. blok A, B, og C). Børn med hypodiploidi (<46 kromosomer) kan uanset om de ikke opfylder andre kriterier for HSCT i henhold til NOPHO 2008 protokollen behandles med fortsat kemoterapi eller HSCT efter den ansvarlige børnehæmatologs skøn. 23

24 Patienter med cytogenetisk påvist Philadelphia kromosom og/eller patienter med genetisk påvist bcr/abl bør indstilles til HSCT. Patienter med Infant ALL og tilstedeværelse af MLL rearrangement indstilles i henhold til Infant-06 protokollen til HSCT, hvis de er MR (Medium Risk) og har MRD >10-4 ved TP5 (Time Point 5) eller er HR (High Risk; alder<6mdr og enten 300x10 9 eller Pred. Poor Response)(7,8). Børn i CR2 Alle ALL patienter med tidligt recidiv (<6mdr.) efter afsluttet behandling og med marvinvolvering bør indstilles til HSCT. Alle T-ALL patienter med recidiv og marvinvolvering søges indstillet til HSCT uanset tidspunkt for recidiv. Alle patienter med ALL og sent recidiv (>6 mdr.) - uanset lokalisation - indstilles til HSCT hvis der dag 28 efter start af recidiv protokol er MRD >10-3 i marven. Børn i >2. CR Alle søges indstillet til HSCT hvis almentilstanden tillader det. Induction failure/resistent sygdom Generelt transplanteres kun patienter der på transplantationstidspunktet har MRD <10-3. Autolog KMT Autolog HSCT ved ALL hos børn og unge indebærer næppe nogen fordel frem for konventionel kemoterapi. Donorvalg Som det fremgår af ovenstående, er der ikke skelnet mellem indikationer for transplantation afhængig af donortype (HLA-identisk søskende, anden familiedonor, u-beslægtet donor). Resultaterne af allogen knoglemarvstransplantation med ubeslægtet donor for ALL hos børn og unge er så gode, at der ikke umiddelbart synes at være en fordel ved valg af familiedonor udover den, der ligger i muligheden for at gennemføre transplantationen hurtigt. Ved transplantation med ubeslægtet donor opvejes den øgede procedurerelaterede mortalitet af den nedsatte risiko for relaps (9, 10, 11, 12). Ved ALL, hvor transplantation planlægges eller overvejes i CR1 anbefales det at afklare om der findes familiedonor umiddelbart efter ALL-diagnosen er stillet. Hvis egnet familiedonor ikke kan findes, bør der umiddelbart søges efter ubeslægtet donor. Hos andre ALL-patienter søges efter donor i forbindelse med 1. relaps. Til patienter af nordeuropæisk afstamning er chancen for at finde en egnet ubeslægtet donor, ved søgning i såvel europæiske registre som 24

25 i det nordamerikanske register, af størrelsesorden 80-90% indenfor en søgetid på ca. tre måneder. Hvis der ikke kan lokaliseres matchende familie eller ubeslægtet (herunder NS-donor) donor inden for ca. tre måneder må muligheden for protokolleret haplotransplantation overvejes. Referencer K Schmiegelow, E Forestier, M Hellebostad, M Heyman, J Kristinsson, S Söderhäll and M Taskinen On behalf of the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24: Pulsipher MA, Bader P, Klingebiel T, Cooper LJ. Allogeneic transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: the emerging role of peritransplantation minimal residual disease/chimerism monitoring and novel chemotherapeutic, molecular, and immune approaches aimed at preventing relapse. Biol Blood Marrow Transplant Jan;15(1 Suppl): Review. NOPHO ALL 2008 Final protocol version 1e Treatment Protocol for Children ( years of age) and young adults. (18-45 years of age) with Acute Lymphoblastic Leukemia. NOPHO hjemmeside. EsPhALL: Amendment proposal An open-label study to evaluate the safety and efficacy of IMATINIB with chemotherapy in pediatric patients with Ph+/BCR-ABL+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). January NOPHO hjemmeside. IntReALL International Study for Treatment of Childhood Relapsed ALL. A Randomised Phase III Study of the International BFM Study Group Conducted by the Resitstant Disease Committee. Extended Synopsis Version Bailey LC, Lange BJ, Rheingold SR, Bunin NJ. Bone-marrow relapse in paediatric acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol Sep;9(9): Review. INTERFANT-06 International Collaborative Treatment Protocol for Infants Under One Year with Acute Lymphoblastic or Biphenotypic leukaemia. NOPHO Hjemmeside. Zweidler-McKay PA, Hilden JM. The ABCs of infant leukemia. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care Mar;38(3): Review. Lausen,B.F.; Heilmann,C.; Vindeløv,L.; Jacobsen,N. Outcome of acute lymphoblastic leukemia in Danish children after allogeneic bone marrow transplantation. Superior survival following transplantation with matched unrelated donor garfts. Bone Marrow Transplant. 22, (1998). Saarinen-Pihkala UM, Gustafsson G, Carlsen N, Flaegstad T, Forestier E, Glomstein A, Kristinsson J, Lanning M, Schroeder H, Mellander L; Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology. Outcome of children with high-risk acute lymphoblastic leukemia (HR-ALL): Nordic results on an intensive regimen with restricted central nervous system irradiation. Pediatr Blood Cancer Jan;42(1):8-23. Saarinen-Pihkala UM, Gustafsson G, Ringdén O, Heilmann C, Glomstein A, Lönnerholm G, Abrahamsson J, Bekassy AN, Schroeder H, Mellander L; Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology. No disadvantage in outcome of using matched unrelated donors as compared with matched sibling donors for bone marrow transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. J Clin Oncol Jul 15;19(14):

26 Harned TM, Gaynon P. Relapsed acute lymphoblastic leukemia: current status and future opportunities. Curr Oncol Rep Nov;10(6): Review. 26

27 AML hos voksne Senest revideret maj 2013 Akut Myeloid Leukæmi (AML) diagnosticeres hos ca. 250 voksne patienter årligt i DK (1), og er den hyppigste indikation for allogen HCT (2). Initial behandling til patienter under 75 år er højdosis kombinationskemoterapi, men relaps efter kemoterapi i alle aldersgrupper er hyppig, og prognosen efter relaps er dårlig. AML er en heterogen sygdom, og prognosestratificeringen har udviklet sig eksplosivt i de senere år og pågår stadig. French-American-British (FAB)-typning bygger på morfologiske kriterier, men ingen prognostisk betydning fraset promyelocyt leukæmi (FAB type 3), der dog også diagnosticeres cytogenetisk (t(15;17)). Cytogenetisk risikostratificering er den hyppigst anvendte og mest validerede metode (3-5), men nyere molekylærgenetisk klassificering bidrager med yderligere data(6-9b). Der foreligger ikke randomiserede undersøgelser der bestemmer effekten på overlevelse ved allogen HCT for AML i 1. CR, men metaanalyser af studier med patientdata på transplanterede/ikke transplanterede patienter allokeret efter donortilgængelighed eller lokale behandlingsalgoritmer indikerer at der er overlevelsesgevinst for patienter i høj- og standard risiko, men ikke lavrisiko, dette i studier hvor risikostratificeringen bygger på cytogenetik (10,11). Monosomal karyotype, er nyligt identificeret som indikator for en exceptionel dårlig prognose, også efter allogen HCT, med en overlevelse på 4-19% (12-14). Hovedparten (94%) af patienterne med monosomal karyotype vil klassificeres som højrisiko ved cytogenetisk stratificering. Ved molekylærgenetiske undersøgelser er der fundet en række fusionsgener og AMLrelaterede mutationer (f.eks. MLL, NPM1, FLT3, CEBPA, RAS, WT1), hvoraf nogle er prognostisk er ufuldstændigt undersøgt, andre tolkes sideløbende med den cytogenetiske stratificering, men der er ikke konsensus om en risikostratificering der omfatter alle modaliteter. Ved normal cytogenetik kan undersøgelse for NPM1, CEBPA og FLT3, hvoraf der er data på at ITD-mutationer i FLT3 indebærer dårligere prognose (7,15). I MRC AML 17 protokollen er indført en risikostratificering der inkluderer cytogenetik, men også alder, køn, remissionsgrad mm (16). Indikationen for allogen HCT i 2. CR synes veldokumenteret, dog uden randomiserede undersøgelser, men historisk er relapsraten ved AML i 2. CR uden transplantation meget høj (17). Ved nonmyeloablativ konditionering (minitransplantation) kan patienter over 50 år tilbydes allogen HCT med en TRM der er sammenlignelig med den man finder hos yngre patienter der modtager myeloablativ konditionering (18-23). Primært refraktær leukæmi udgør et specielt problem, både hvad angår overlevelse, donortilgængelighed og timing. Patientudvælgelsen er meget vigtig i denne gruppe, da patienter med flere negative prognostika har en overlevelse på 0% trods HCT (24). Der er 27

28 publiceret lovende resultater hos denne patientgruppe, i et regime med modificeret nonmyeloablativ tilgang (25), men også her patientudvælgelsen vigtig. Cytogenetiske risikogrupper for AML i 1. CR Lavrisiko t(15;17)(q22;q21) t(8;21)(q22;q22) inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22) Standardrisiko uden hensyntagen til forekomst af andre cytogenetiske forandringer Patienter med normale kromosomer og andre kromosomabnormiteter end lav- og højrisikoabnormiteter Højrisiko abn(3q) - [undtaget t(3;5)(q21 25;q31 35)] inv(3)(q21q26), t(3;3)(q21;q26), add(5q), del(5q), 5 7, add(7q), del(7q) t(6;11)(q27;q23) t(10;11)(p11 13;q23) t(11q23) [undtaget t(9;11)(p21 22;q23) og t(11;19)(q23;p13)] t(9;22)(q34;q11), 17/abn(17p), Grimwade, Blood,2010. Komplekse ( 4 ikke-relaterede forandringer) Supplerende til ovenstående tabel: Monosomal karyotype: To eller flere autosomale monosomier, eller een autosomal monosomi i kombination med andre cytogenetiske forandringer (undtaget CBF- og APLrelaterede), indebærer dårlig prognose med og uden allogen transplantation, om end overlevelsen bedres ved transplantation. 28

29 FLT3: FLT3-ITD med wild-type NPM1hos patienter med normal cytogenetisk karyotype har dårligere prognose end standardrisikopopulationen,og defineres derfor som højrisikopatienter.. Optimalt tidspunkt for transplantation: Efter 1-2 konsoliderende behandlinger givet efter opnået CR (jvnf. aktive AML MRC protokoller). Rekommandation Patienter i 1. CR Risikogruppe Alder (år) HCT Lav Ikke indiceret Myeloablativ Standard Myeloablativ eller Mini (individuel vurdering, comorbid., protokol) Mini Høj Myeloablativ Myeloablativ eller mini (individuel vurdering, comorbid., protokol) 51-70* Mini *) Hvis patienten fremtræder biologisk yngre end sv.t. 70 år, kan transplantation overvejes. Ved start på konditionering til Mini-HCT skal blast-procenten i knoglemarven være 5%. Hvis patienterne indgår i protokoller, er inklusionskriterierne i protokollen gældende. 29

30 For patienter 2. CR eller i begyndende relaps Alder (år) HCT Myeloablativ Myeloablativ eller mini (individuel vurdering, comorbid., protokol) 51-70* Mini *) Hvis patienten fremtræder biologisk yngre end sv.t. 70 år, kan transplantation overvejes Ved Myeloablativ HCT i begyndende relaps accepteres maximalt 20% myeloblaster i knoglemarven. Ved Mini-HCT skal blast-procenten i marven altid være 5%. Primært refraktær AML (induction failure) Eneste kurative mulighed er allogen KMT, som kan overvejes hos udvalgte patienter, hvor følgende variable er prædiktive for højere overlevelse: God performance status (Karnofsky >80) Ingen aktiv infektion Blasttal i marven < 38% Et begrænset antal forudgående serier kemoterapi ( 2) CMV seropositivitet hos patient Referencer 1. Akut Leukæmi Gruppen v/ Nørgaard, JM. Årsrapport Gratwohl A, Baldomero H, Schwendener A, Rocha V, Apperley J, Frauendorfer K, Niederwieser D; Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy; European Group for Blood and Marrow Transplantation. The EBMT activity survey 2007 with focus on allogeneic HSCT for AML and novel cellular therapies. Bone Marrow Transplant Feb;43(4): Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson RA, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz MA, Sierra J, Tallman MS, Löwenberg B, Bloomfield CD; EuropeanLeukemiaNet. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults:recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood Jan 21;115(3): Mrózek K, Heerema NA, Bloomfield CD. Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev Jun;18(2):

31 5. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, Walker H, Chatters S, Goldstone AH, Wheatley K, Harrison CJ, Burnett AK; National Cancer Research Institute Adult Leukaemia Working Group. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood Jul 22;116(3): Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, Fröhling S, Corbacioglu A, Bullinger L, Habdank M, Späth D, Morgan M, Benner A, Schlegelberger B, Heil G, Ganser A, Döhner H; German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med May 1;358(18): Thiede C, Steudel C, Mohr B, Schaich M, Schäkel U, Platzbecker U, Wermke M, Bornhäuser M, Ritter M, Neubauer A, Ehninger G, Illmer T. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia:association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood Jun 15;99(12): Pabst T, Mueller BU, Zhang P, Radomska HS, Narravula S, Schnittger S, Behre G, Hiddemann W, Tenen DG. Dominant-negative mutations of CEBPA, encoding CCAAT/enhancer binding protein-alpha C/EBPalpha), in acute myeloid leukemia. Nat Genet Mar;27(3): a. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, Alcalay M, Rosati R, Pasqualucci L, La Starza R, Diverio D, Colombo E, Santucci A, Bigerna B, Pacini R, Pucciarini A, Liso A, Vignetti M, Fazi P, Meani N, Pettirossi V, Saglio G, Mandelli F, Lo-Coco F, Pelicci PG, Martelli MF; GIMEMA Acute Leukemia Working Party. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med Jan 20;352(3): b. Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, Fernandez H, Sun Z, Racevskis J et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med Mar 22;366(12): Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, Honda S, Sierra J, Djulbegovic BJ, Wadleigh, M, DeAngelo DJ, Stone RM, Sakamaki H, Appelbaum FR, Döhner H, Antin JH, Soiffer,J, Cutler C. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA Jun 10;301(22): Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF, Theobald M, Jacky E, Daenen SM, van Marwijk Kooy M, Wijermans P, Schouten H, Huijgens PC, van der Lelie H, Fey M, Ferrant A, Maertens J, Gratwohl A, Lowenberg B. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood May 1;109(9): Breems DA, Van Putten WL, De Greef GE, Van Zelderen-Bhola SL, Gerssen-Schoorl KB, Mellink CH, Nieuwint A, Jotterand M, Hagemeijer A, Beverloo HB, Löwenberg B. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol Oct 10;26(29): Fang M, Storer B, Estey E, Othus M, Zhang L, Sandmaier BM, Appelbaum FR. Outcome of patients with acute myeloid leukemia with monosomal karyotype who undergo hematopoietic cell transplantation. Blood Aug 11;118(6): Cornelissen JJ, Breems D, van Putten WL, Gratwohl AA, Passweg JR, Pabst T, Maertens J, Beverloo HB, van Marwijk Kooy M, Wijermans PW, Biemond BJ, Vellenga E, Verdonck LF, Ossenkoppele GJ, Löwenberg B. Comparative Analysis of the Value of Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in Acute Myeloid 31

32 Leukemia With Monosomal Karyotype Versus Other Cytogenetic Risk Categories. J Clin Oncol May 7. [Epub ahead of print] 15. Schnittger S, Bacher U, Kern W, Alpermann T, Haferlach C, Haferlach T. Prognostic impact of FLT3-ITD load in NPM1 mutated acute myeloid leukemia. Leukemia Aug;25(8): The MRC AML 17 protocol, Trial Ref ISRCTN Breems DA, Van Putten WL, Huijgens PC, Ossenkoppele GJ, Verhoef GE, Verdonck LF, Vellenga E, De Greef GE, Jacky E, Van der Lelie J, Boogaerts MA, Löwenberg B. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol Mar 20;23(9): Feinstein LC, Sandmaier BM, Hegenbart U, McSweeney PA, Maloney DG, Gooley TA, Maris MB, Chauncey TR, Bruno B, Appelbaum FR, Niederwieser DW, Storb RF. Non-myeloablative allografting from human leucocyte antigen-identical sibling donors for treatment of acute myeloid leukaemia in first complete remission. Br J Haematol Jan;120(2): Sayer HG, Kroger M, Beyer J, Kiehl M, Klein SA, Schaefer-Eckart K, Schwerdtfeger R, Siegert W, Runde V, Theuser C, Martin H, Schetelig J, Beelen DW, Fauser A, Kienast J, Hoffken K, Ehninger G, Bornhauser M; Cooperative German Transplant Study Group. Reduced intensity conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia: disease status by marrow blasts is the strongest prognostic factor. Bone Marrow Transplant Jun;31(12): Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, Maris MB, Baron F, Maloney DG, Scott BL, Deeg HJ, Appelbaum FR, Storb R. Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol Sep 20;25(27): Luger SM, Ringdén O, Zhang MJ, Pérez WS, Bishop MR, Bornhauser M, Bredeson CN, Cairo MS, Copelan EA, Gale RP, Giralt SA, Gulbas Z, Gupta V, Hale GA, Lazarus HM, Lewis VA, Lill MC, McCarthy PL, Weisdorf DJ, Pulsipher MA. Similar outcomes using myeloablative vs reduced-intensity allogeneic transplant preparative regimens for AML or MDS. Bone Marrow Transplant Feb;47(2): Sengeløv H, Gerds TA, Brændstrup P, Kornblit B, Mortensen BK, Petersen SL, Vindeløv LL. Long-term survival after allogeneic haematopoietic cell transplantation for AML in remission: single-centre results after TBIbased myeloablative and non-myeloablative conditioning. Bone Marrow Transplant sep 5;48: Ustun C, Lazarus HM, Weisdorf D. To transplant or not: a dilemma for treatment of elderly AML patients in the twenty-first century. Bone Marrow Transplant May 6. doi: /bmt Craddock C, Labopin M, Pillai S, Finke J, Bunjes D, Greinix H, Ehninger G, Steckel NK, Zander AR, Schwerdtfeger R, Buchholz S, Kolb HJ, Volin L, Fauser A, Polge E, Schmid C, Mohty M, Rocha V. Factors predicting outcome after unrelated donor stem cell transplantation in primary refractory acute myeloid leukaemia. Leukemia May;25(5): Schmid C, Schleuning M, Schwerdtfeger R, Hertenstein B, Mischak-Weissinger E, Bunjes D, Harsdorf SV, Scheid C, Holtick U, Greinix H, Keil F, Schneider B, Sandherr M, Bug G, Tischer J, Ledderose G, Hallek M, Hiddemann W, Kolb HJ. Long-term survival in refractory acute myeloid leukemia after sequential treatment with chemotherapy and reduced-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood Aug 1;108(3): Epub 2006 Mar

33 33

34 AML hos børn <16 år Senest revideret maj 2013 HCT rekommandationerne for børn med AML følger i al væsentlighed de retningslinier, der er vedtaget af Nordisk Forening for Pædiatrisk Hæmatologi og Onkologi (NOPHO) (Report on epidemiologic and therapeutic results from registries and working groups. Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology, NOPHO Annual Meetings: rapporter tilgængelige for medlemmer på Den generelle strategi i NOPHO har tidligere (før 2004) været at gennemføre allogen HCT i 1. CR på de patienter, som havde en HLA-identisk familiedonor. Derimod har der været forskellig strategi for de patienter, der ikke havde en familiedonor. Således har der i Danmark været en tendens til at vælge fortsat kemoterapi i sådanne situationer, mens man på en del børneonkologiske afdelinger i 1990 erne tilbød autolog HCT. NOPHO's resultater for de tre behandlingsstrategier viser, som de fleste andres, en tendens til at allo-behandlingsarmen har bedst EFS overlevelse. Derimod synes fortsat kemoterapi og autotransplantation nogenlunde ekvivalent med hensyn til EFS. Til trods for at EFS således taler til fordel for allo HCT viser de fleste studier (inkl. NOPHOs), at der ikke er nogen sikker forskel på den endelige overlevelse, idet en del af de patienter der recidiverer efter kemoterapi bliver langtidsoverlevere efter allo HCT i 2. remission. NOPHOs AML gruppe revurderede i 2003 indikationen for allo HCT og fandt at der generelt ikke er indikation for transplantation i 1. CR bort set fra patienter med visse specifikke højrisikokriterier (se nedenfor). Den eneste mulighed for langtidsoverlevelse for patienter, der får relaps er formentlig allo HCT, hvor det i Norden er vist at de patienter der når frem til transplantation i 2. CR (44 %) har en overlevelseschance på godt 60 % (Abrahamsson et al.). Ved transplantation for AML hos børn bør disse søges bragt i remission inden transplantationen, men fravær af MRD er formentlig af mindre betydning end ved ALL. I tilfælde af sekundær AML efter MDS er betydningen af fuld remission uafklaret (se MDS). Donorvalg dvs. familiedonor eller ubeslægtet donor synes ikke afgørende i det nordiske materiale af børn behandlet for AML. Transplantation med ubeslægtet navlesnorsstamceller er et lovende alternativ (Eapen M, et al 2007), men det er fortsat uklart om behandlingen er fuldt så effektivt som stamceller fra ubeslægtet registerdonor. Haplotransplantation har vist tiltagende bedre resultater og bør vurderes hos patienter med relaps uden søskende eller registerdonor. Høj og lav risikogrupper. Børn med Down syndrom og AML udgør en udtalt lavrisikogruppe og disse patienter bør ikke transplanteres i 1. CR. Cytogenetiske forandringer, der involverende MLL-genet (11q23), udgør en heterogen gruppe og det er usikkert om HCT i CR1 gavner disse børn (Balgobind et al 2009). NOPHO har valgt at børn med MLL kun skal transplanteres i 1. CR hvis de har dårligt respons på initialbehandlingen. Børn med inv(16) og t(8;21) synes at have bedre prognose end gennemsnittet. Patienter med monosomi 7, hvad enten disse er debuteret med MDS eller ej, har dårlig prognose der er dog ikke indikation for transplantation i 1. CR ved 34

35 primær monosomi 7 positiv AML, hvis respons på induktionsbehandlingen har været tilfredsstillende (Hasle et al 2007). Dårlig prognose er knyttet til sekundær AML. Patienter, som responderer dårligt på initialbehandlingen (>15 % blaster dag 15) eller kræver mere end to induktionsbehandlinger har væsentlig større risiko for senere relaps og bør søges transplanteret i første remission. Celletal ved debut har betydning for chancen for at opnå første CR, men mister hos patienter, der opnår CR, sin prognostiske betydning. FLT3-ITD uden samtidig NPM1 mutation har en meget høj risiko for recidiv og anbefales transplanteret i CR1 (Staffas et al 2011). De seneste år har vist at MRD niveau efter to induktionskurer har stor betydning for risiko for tilbagefald (Rubnitz et al. 2011) hvorfor MRD anvendes som transplantationsindikation i NOPHO-AML 2012 protokollen. Strategien med tidlig transplantation af patienter med poor response i NOPHO har været en succes med en overlevelse på 70% hos disse høj-risiko patienter, stort set alle dødsfald pga recidiv (Wareham et al. 2013). Behandlingsstrategi 1) Ved dårligt respons på induktioner skal der foretages HCT efter 1. evt 2, konsolidering. Patienter med FLT3-ITD uden NMP1 mutation indstilles til SCT i CR1. Patienter med sekundær AML efter kemoterapi, efter MDS eller efter anden disponerende sygdom søges sædvanligvis transplanteret i første remission. HLA-id søskende donor foretrækkes, men alternativ donor kan ligeledes anvendes (anden familiedonor, ubeslægtet donor eller navlesnorsgraft). 2) Ved >1. CR forsøges allogen HCT gennemført med HLA-id søskende donor eller med alternativ donor (anden familiedonor, beslægtet donor eller navlesnorsgraft). 3) Ved primær induction failure eller behandlingsrefraktært relaps stiles om muligt, hvis almen tilstanden tillader det, mod allogen HCT i så god sygdomsfase som muligt. 4) Myeloid leukemia of Down syndrom eller APL (AML-M3) skal ikke transplanteres i CR1. Definition på dårligt respons: Mere end 15% leukæmiske blaster dag 22 efter første kur bedømt ved flow og morfologi. MRD > 0.1% ved start på konsolidering bedømt ved flowcytometri. Hvis der ikke findes sensitive flow eller PCR markører defineres dårligt respons ved start på konsolidering som > 5 % blaster bedømt ved morfologi. Hvis ét af kriterierne er opfyldt er der indikation for HCT. Autolog HCT Autolog transplantation er ikke mere effektiv end kemoterapi og ikke indiceret. Reference List Abrahamsson J, Clausen N, Gustafsson G, Hovi L, Jonmundsson G, Zeller B, et al. Improved outcome after 35

36 relapse in children with acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2007;136: Abrahamsson J, Forestier E, Heldrup J, Jahnukainen K, Jonsson OG, Lausen B, Palle J, Zeller B, Hasle H. Response guided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. Journal of Clinical Oncology 2011; 29: Abildgaard L, Ellebæk E, Gustafsson G, Abrahamsson J, Hovi L, Jonmundsson G, et al. Optimal treatment intensity in children with Down syndrome and myeloid leukaemia: data from 56 children treated on NOPHO-AML protocols and a review of the literature. Ann Hematol 2006;85: Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, Zimmermann M, Alonzo TA, Auvrignon A, et al. Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 2009; 114: Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, Camitta BM, Stevens C, Cairo MS, et al. Comparable long-term survival after unrelated and HLA-matched sibling donor hematopoietic stem cell transplantations for acute leukemia in children younger than 18 months. J Clin Oncol 2006;24: Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, Stevens C, Kurtzberg J, Scaradavou A, et al. Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 2007;369: Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, Stevens RF, Webb D, Hills RK, et al. Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 2005;19: Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, Behar C, Chang M, Creutzig U, et al. Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 2007;109: Kaspers GJ, Creutzig U. Pediatric acute myeloid leukemia: international progress and future directions. Leukemia 2005;19: Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, Forestier E, Hasle H, Hovi L, et al. Treatment stratification based on initial in vivo response in acute myeloid leukaemia in children without Down syndrome. Results of NOPHO-AML trials. Br J Haematol 2003;122: Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, Forestier E, Hasle H, Hovi L, et al. Long-term results in children with AML: NOPHO-AML Study Group - report of three consecutive trials. Leukemia : Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, Ribeiro RC, Bowman WP, Taub J et al. Minimal residual diseasedirected therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol. 2010;11: Staffas A, Kanduri M, Hovland R, Rosenquist R, Ommen HB, Abrahamsson J, Forestier E, Jahnukainen K, Jónsson OG, Zeller B, Palle J, Lönnerholm G, Hasle H, Palmqvist L, Ehrencrona H. Presence of FLT3-ITD and high BAALC expression are independent prognostic markers in childhood acute myeloid leukemia. Blood 2011; 118: Wareham NE, Heilmann C, Abrahamsson J, Forestier E, Gustafsson B, Ha SY, Heldrup J, Jahnukainen K, Jónsson OG, Lausen B, Palle J, Zeller B, Hasle H. European Journal of Haematology 2013; 90:

37 MDS Senest revideret: maj 2013 MDS hos voksne International Prognostic Scoring System (IPSS) Karyotype god: normal, del(5q) alene, del(20q) alene, -Y alene dårlig: komplekse (>3) abnormiteter, kromosom 7 abnormiteter. intermediær: øvrige abnormiteter Cytopeni Hæmoglobin < 6,3 mmol/l Trombocytter < 100 x 10 9 /l Neutrofile < 1,8 x 10 9 /l 37

38 IPSS: Patientens pointsum udregnes, hvorefter risikogruppe kan estimeres ved hjælp af nedenstående tabel Point Parameter 0 0,5 1 1,5 2 Blast % i marv < * Karyotype god intermediær dårlig Antal cytopenier *I henhold til seneste WHO-klassifikation har patienter med >20% blaster i marven AML. Score Risikogrupper 0 Lav 0,5 1 Intermediær 1 1,5 2 Intermediær 2 2,5 3,5 Høj Median overlevelse (år) for MDS patienter afhængig af alder og IPSS: Lav Intermediær 1 Intermediær 2 Høj Alder < 60 11,8 5,2 1,8 0,3 Alder > 60 4,8 2,7 1,1 0,5 38

39 Median tid (år) til at 25% af patienterne udvikler AML: Lav Intermediær 1 Intermediær 2 Høj Alle aldre 9,4 3,3 1,1 0,2 KMT Der er indikation for KMT for følgende IPSS risikogrupper afhængigt af alder og donorforhold: Risikogruppe Standard allo-kmt Mini allo-kmt IPSS HLA-id søskende donor eller Alternativ donor HLA-id søskende donor eller Alternativ donor Lav 0 0 Intermediær 1 0 0* Intermediær 1 (symptomgivende uden effekt af lavintensiv terapi) 1 (15-30 år) 1 (15-70 år) Forudsætning: Blastprocent stabilt < 5% Intermediær 2 1 (15-40 år) 1 (15-70 år) Forudsætning: Blastprocent stabilt < 5% Høj 1 (15-50 år) 1 (15-70 år) Forudsætning: Blastprocent stabilt < 5% 0 : anbefales normalt ikke, men kan overvejes ved svært belastende cytopeni. 1 : førstevalg 39

40 *) Specielt i denne gruppe gælder at stillingtagen til KMT må individualiseres. Der er ikke tilstrækkelige data til at vurdere hvilken rolle auto-kmt kan have. Auto-KMT forudsætter opnåelse af CR og en vellykket stamcellehøst. Cytoreduktiv kemoterapi før allo-kmt af patienter med RAEB: Standard allogen KMT: Værdien er uafklaret. MINI-KMT: Cytoreduktiv behandling før mini-kmt gives for at vinde tid så GVL-effekten kan sætte ind. Det er uafklaret om nogle typer cytoreduktion har fordele frem for andre Standard versus mini allo-kmt: Comorbiditet taler for mini-kmt. Faktorer der indikerer øget relapsrisiko taler for standard allo-kmt. Aldersgrænser: Aldersgrænserne er vejledende. KMT vil ofte være eneste kurative mulighed. Hver patient må bedømmes individuelt. Et stærkt patientønske om KMT trods information om høj TRM taler for KMT. Optimalt tidspunkt for KMT: Så snart beslutningen om KMT er truffet. Referencer vedrørende KMT af MDS Patogenese, cytogenetik, klassifikation og prognose Alessandrino EP, Aella Porta MG, Bacigalupo A et al. WHO classification and WPSS predict posttransplantation outcome in patients with myelodysplastic syndrome: a study from the Gruppo Italiano Trapianto de Midollo Osses (GITMO). Blood 2008; 112: Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, Sanz M, Vallespi T, Hamblin T, Oscier D, Ohyashiki K, Toyama K, Aul C, Mufti G, and Bennett J. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood : Santos FPS, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Ravandi F. The search for better prognostic models in myelodysplastic syndromes. Curr Hematol Malig Rep 2011; 6: Behandlingsstrategi Cutler CS, Lee SJ, Greenberg P, Deeg HJ, Perez WS, Anasetti C, Bolwell BJ, Cairo MS, Gale RP, Klein JP, Lazarus HM, Liesveld JL, McCarthy PL, Milone GA, Rizzo JD, Schultz KR, Trigg ME, Keating A, Weisdorf DJ, 40

41 Antin JH, Horowitz MM. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 2004;104: Deschler B, de Witte T, Mertelsmann R, Lubbert M. Treatment decision-making for older patients with high-risk myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia: problems and approaches. Haematologica 2006; 91 : Kindwall-Keller T, Isola LM. The evolution of hematopoietic SCT in myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant Apr;43(8): Epub 2009 Mar. Lim Z, Brand R, Martino R, van Biezen A, Finke J, Bacigalupo A, Beelen D, Devergie A, Alessandrino E, Willemze R, Ruutu T, Boogaerts M, Falda M, Jouet JP, Niederwieser D, Kroger N, Mufti GJ, De Witte TM. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for patients 50 years or older with myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol Jan 20;28(3): Epub 2009 Dec 14. Malcovati L, Porta MG, Pascutto C et al. Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes classified according to WHO criteria: a basis for clinical decision making. J Clin Oncol 2005; 23: Nordic MDS Group. Guidelines for the diagnosis and treatmen of myelodysplastic syndromes. December 2011Januar. NCCN. Myelodysplastic Syndromes. NCCN Clionical Practice Guidelines in Oncology. Version Oliansky DM, Antin JH, Bennett JM, Deeg HJ, Engelhardt C, Heptinstall KV, de Lima M, Gore SD, Potts RG, Silverman LR, Jones RB, McCarthy PL Jr, Hahn T. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of myelodysplastic syndromes: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant Feb;15(2): Oosterveld M, Muus P, Suciu S, Koller C, Verhoef G, Labar B, Wijermans P, Aul C, Fiere D, Selleslag D, Willemze R, Gratwohl A, Ferrant A, Mandelli F, Cortes J, de Witte T, and Estey E. Chemotherapy only compared to chemotherapy followed by transplantation in high risk myelodysplastic syndrome and secondary acute myeloid leukemia; two parallel studies adjusted for various prognostic factors. Leukemia 2002; 16: Oosterveld M, SuciuS, Verhoef G, Labar B, Belhabri A, Aul C, Selleslag D, Ferrant A, Wijermans P, Mandelli F, Amadori S, Jehn U, Muus P, Zittoun R, Hess U, Anak O, Beeldens F, Willemze R, and de Witte T. The presence of an HLA-identical sibling donor has no impact on outcome of patients with high-risk MDS or secondary AML (saml) treated with intensive chemotherapy followed by transplantation: results of a prospective study of the EORTC, EBMT, SAKK and GIMEMA Leukemia Groups (EORTC study 06921). Leukemia 2003; 17: Kemoterapi Estey E, Thall P, Beran M, Kantarjian H, Pierce S, and Keating M. Effect of diagnosis (refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, or acute myeloid leukemia [AML]) on outcome of AML-type chemotherapy. Blood 1997; 90: Hiddemann W, Jahns SG, Verbeek W, WormannB, Haase D, and Schoch,C. Intensive therapy for high-risk myelodysplastic syndromes and the biological significance of karyotype abnormalities. Leuk.Res. 1998; 22 (Suppl 1): S23-S26. 41

42 Kantarjian H, Beran M, Cortes J, O'Brien S, Giles F, Pierce S, Shan J, Plunkett W, Keating M, Estey E. Longterm follow-up results of the combination of topotecan and cytarabine and other intensive chemotherapy regimens in myelodysplastic syndrome. Cancer 2006; 106: Kantarjian H, O'Brien S, Cortes J, Giles F, Faderl S, Jabbour E, Garcia-Manero G, Wierda W, Pierce S, Shan J, and Estey E. Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Cancer 2006; 106: Lewis R. Silverman, David R. McKenzie, Bercedis L. Peterson, James F. Holland, Jay T. Backstrom, C.L. Beach, Richard A. Larson Further Analysis of Trials With Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndrome: Studies 8421, 8921, and 9221 by the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2006; 24: de Witte T, Suciu S, Peetermans M, Fenaux P, Strijckmans P, Hayat M, Jaksic B, Selleslag D, Zittoun R, and Dardenne M. Intensive chemotherapy for poor prognosis myelodysplasia (MDS) and secondary acute myeloid leukemia (saml) following MDS of more than 6 months duration. A pilot study by the Leukemia Cooperative Group of the European Organisation for Research and Treatment in Cancer (EORTC-LCG). Leukemia 1995; 9: Autolog KMT Al-Ali HK, Brand R, van Biezen A, Finke J, Boogaerts M, Fauser AA, Egeler M, Cahn J-Y, Arnold R, Biersack H, Niederwieser D, de Witte T. A retrospective comparison of autologous and unrelated donor hematolopoietic cell transplantation in myelodysplastic syndrome and secondary acute meyloid leukemia: a report on behalf of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Leuk 2007; 21: Demuynck H, Delforge M, Verhoef GE, Zachee P, Vandenberghe P, van den Berghe H, and Boogaerts MA. Feasibility of peripheral blood progenitor cell harvest and transplantation in patients with poor-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1996; 92: Kroger N, Brand R, van Biezen A, Cahn JY, Slavin S, Blaise D, Sierra J, Zander A, Niederwieser D, de Witte T. Autologous stem cell transplantation for therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant. 2006; 37 : Allogen KMT Castro-Malaspina H, Harris RE, Gajewski J, Ramsay N, Collins R, Dharan B, King R, and Deeg HJ. Unrelated donor marrow transplantation for myelodysplastic syndromes: outcome analysis in 510 transplants facilitated by the National Marrow Donor Program. Blood 2002 ; 99: Chang C, Storer BE, Scott BL, Bryant EM, Shulman HM, Flowers ME, Sandmaier BM, Witherspoon RP, Nash RA, Sanders JE, Bedalov A, Hansen JA, Clurman BE, Storb R, Appelbaum FR, Deeg HJ. Hematopoietic cell transplantation in patients with myelodsyplastic syndrome or acute myeloid leukaemia arising from myelodysplastic syndrome: similar outcomes in patients with de novo disease and disease following prior therapy or antecedent hematologic disorders. Blood ;110: Gerds AT, Gooley TA, Estey EH, Appelbaum FR, Deeg HJ, Scott BL. Pretransplantation therapy with azacitidine vs induction chemotherapy and posttransplantation outcome in patients with MDS. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 1-8. Hallemeier CL, Girgis MD, Blum WG, Brown RA, Khoury HJ, Devine SM, Vij R, Lin HS, DiPersio JF, Adkins 42

43 DR. Long-term remissions in patients with myelodysplastic syndrome and secondary acute myelogenous leukemia undergoing allogeneic transplantation following a reduced intensity conditioning regimen of 550 cgy total body irradiation and cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant Jul;12(7): Ho AY, Pagliuca A, Kenyon M, Parker JE, Mijovic A, Devereux S, and Mufti GJ. Reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia using fludarabine, busulphan, and alemtuzumab (FBC) conditioning. Blood ;104: Kornblit B, Masmas T, Madsen HO, Ryder LP, Svejgaard A, Jakobsen B, Sengeløv H, Olesen G, Heilmann C, Dickmeiss E,Petersen SL, Vindeløv L. Haematopoietic cell transplantation with non-myeloablative conditioning in Denmark: disease-specific outcome, complications and hospitalization requirements of the first 100 transplants. Bone Marrow Transplantation , Kroger N, Bornhauser M, Ehninger G, Schwerdtfeger R, Biersack H, Sayer HG, Wandt H, Schafer-Eckardt K, Beyer J, Kiehl M, and Zander AR. Allogeneic stem cell transplantation after a fludarabine/busulfan-based reduced-intensity conditioning in patients with myelodysplastic syndrome or secondary acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2003; 82: Lim ZY, Ho AY, Ingram W, Kenyon M, Pearce L, Czepulkowski B, Devereux S, Duarte RF, Pagliuca A, Mufti GJ. Outcomes of alemtuzumab-based reduced intensity conditioning stem cell transplantation using unrelated donors for myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2006; 135: Laport GG, Sandmaier BM, Storer BE, Scott B, Stuart MJ, Lange T, Maris MB, Agura ED, Chauncey TR, Wong RM, Forman FJ, Petersen FB, Wade JC, Epner E, Bruno B, Bethge WA, Curtin PT, Maloney DG, Blume KG, Storb RF. Reduced-intensity conditioning followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult patients with myelodysplastic syndrome and myeloproliferative disorders. Biol Bone Marr Transpl 2008; 14: Martino R, Iacobelli S, Brand R, Jansen T, van Biezen A, Finke J, Bacigalupo A, Beelen D, Reiffers J, Devergie A, Alessandrino E, Mufti GJ, Barge R, Sierra J, Ruutu T, Boogaerts M, Falda M, Jouet JP, Niederwieser D, de Witte T; Myelodysplastic Syndrome subcommittee of the Chronic Leukemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplantation Group. Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional high-dosse conditioning for allogeneic hematopoietic stem celle transplantation using HLA-identical sibling donor in myelodysplastic syndromes.blood. 2006; 108: McClune BL, Weisdorf DJ, Pedersen TL, Tunes da Silva G, Tallman MS, Sierra J, Dipersio J, Keating A, Gale RP, George B, Gupta V, Hahn T, Isola L, Jagasia M, Lazarus H, Marks D, Maziarz R, Waller EK, Bredeson C, Giralt S. Effect of age on outcome of reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2010 Nakai K, Kanda Y, Fukuhara S, Sakamaki H, Okamoto S, Kodera Y, Tanosaki R, Takahashi S, Matsushima T, Atsuta Y, Hamajima N, Kasai M, Kato S. Value of chemotherapy before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from an HLA-identical sibling donor for myelodysplastic syndrome. Leukemia 2005; ;19: Parker JE, Shafi T, Pagliuca A, Mijovic A, Devereux S, Potter M, Prentice HG, Garg M, Yin JA, Byrne J, Russell NH, and Mufti GJ. Allogeneic stem cell transplantation in the myelodysplastic syndromes: interim results of outcome following reduced-intensity conditioning compared with standard preparative regimens. Br J Haematol. 2002; 119: Platzbecker U, Schetelig J, Finke J, Trenschel R, Scott BL, Kobbe G, Schaefer-Eckart K, Bornhäuser M, Itzykson R, Germing U, Beelen D, Ehninger G, Fenaux P, Deeg HJ, Ades L. Allogeneic hematopoietic cell 43

44 transplantation in patients 60 to 70 years of age with de novo high-risk MDS or secondary AML a comparison with patients lacking donors who receive azacitidine. Biol Blood Marrow Transplant 2012 may 10. Runde V, De Witte T, Arnold R, Gratwohl A, Hermans J, van Biezen A, Niederwieser D, Labopin M, Walter NM, Bacigalupo A, Jacobsen N, Ljungman P, Carreras E, Kolb HJ, Aul C, and Apperley J. Bone marrow transplantation from HLA-identical siblings as first-line treatment in patients with myelodysplastic syndromes: early transplantation is associated with improved outcome. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant.1998; 21: Sierra J, Perez WS, Rozman C, Carreras E, Klein JP, Rizzo JD, Davies SM, Lazarus HM, Bredeson CN, Marks DI, Canals C, Boogaerts MA, Goldman J, Champlin RE, KeatingA, Weisdorf DJ, de Witte TM, and Horowitz MM. Bone marrow transplantation from HLA-identical siblings as treatment for myelodysplasia. Blood 2002; 100: Scott BL, Sandmaier BM, Storer B, Maris MB, Sorror ML, Maloney DG, Chauncey TR, Storb R, Deeg HJ. Myeloablative vs nonmyeloablative allogeneic transplantation for patients with myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukemia with multilineage dysplasia: a retrospective analysis. Leukemia 2006; 20: Shimoni A, Hardan I, Shem-Tov N, Yeshurun M, Yerushalmi R, Avigdor A, Ben-Bassat I, Nagler A. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in AML and MDS using myeloablative versus reduced-intensity conditioning: the role of dose intensity. Leukemia 2006; 20: Taussig DC, Davies AJ, Cavenagh JD, Oakervee H, Syndercombe-Court, Kelsey S, Amess JA, Rohatiner AZ, Lister TA, and Barnett, MJ. Durable remissions of myelodysplastic syndromeand acute myeloid leukemia after reduced-intensity allografting. J Clin Oncol. 2003; 21: Witherspoon RP, Deeg HJ, Storer B, Anasetti C, Storb R, and Appelbaum FR. Hematopoietic stem-cell transplantation for treatment-related leukemia or myelodysplasia. J Clin Oncol. 2001; 19: de Witte T, Hermans J, Vossen J, Bacigalupo A, Meloni G, Jacobsen N, Ruutu T, Ljungman P, Gratwohl A, Runde V, Niederwieser D, van Biezen A, Devergie A, Cornelissen J, Jouet JP, Arnold R, and Apperley J. Haematopoietic stem cell transplantation for patients with myelo-dysplastic syndromes and secondary acute myeloid leukaemias: a report on behalf of the Chronic Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br J Haematol ;110:

45 CMML Senest revideret: maj 2013 Definition: CMML er en klonal stamcellesygdom med monocytose som dominerende træk. Sygdommen er af WHO 2008 kategoriseret som MDS/MPN (1). Diagnostiske kriterier: 1. Persisterende monocytose > 1 x 109/l 2. Fravær af t(9;22), BCR-ABL fusionsgen og PDGFRA /PDGFRB-rearrangementer 3. < 20 % blaster i blod og marv 4. Dysplastiske forandringer i en eller flere myeloide cellelinier Hvis de dysplastisk forandringer er fraværende eller sparsomme kræves: a) Tilstedeværelse af en erhvervet, klonal cytogenetisk abnormitet eller b) Persisterende monocytose > 3 mdr samt c) Udelukkelse af andre årsager til monocytose (malign sygdom, infektion eller inflammation) Risikostratificiering: Afhængigt af blasttallet inddeles sygdommen i 2 typer: CMML-1: < 5 % blaster i blod og < 10 % blaster i marv CMML-2: 5-19 % blaster i blod eller 10-19% blaster i marv Der er publiceret forskellige forslag til scoringssystemer, som ikke er veletablerede i klinikken. MD Anderson Prognostic Score med 4 variable: hb < 7,5 mmol/l, cirkulerende myeloide blaster, lymfocyttal > 2,5 mia/l og knoglemarvsblaster > 10 %. Fire prognostiske grupper med en median OS på hhv. 24, 15, 8 og 5 måneder er beskrevet (2). Seneste scoringssystem, CPSS, har påvist fire prognostisk betydende faktorer: FAB-type, WHO-kriterier, hb < 6,2 mmol/l og cytogenetik. 5 års OS i de 4 risikogrupper: 50 %, 25 %, 10 % og 0 % (3). De 3 cytogenetiske risikogrupper er lavrisiko (normal cytogenetik eller tab af Y-kromosom), højrisiko (trisomi 8, kromosom 7 abnormaliteter eller kompleks karyotype)og intermediær risikogruppe (alle andre). 5 års OS for lav, intermediær-og højrisiko cytogenetikgrupperne: 35 %, 26 % og 4 % (3,4). Behandling: Kemoterapi repræsenterende spektret fra Hydroxyurea til intensiv AML-behandling har vist skuffende resultater. Således rapporteres om medianoverlevelser på 9-20 måneder. I studier med de-methylerende behandling er der beskrevet lignende medianoverlevelser (4, 5). Allogen SCT er den eneste behandling, som kan inducere en længerevarende remission, og nogle patienter kan kureres med behandlingen. Der foreligger ingen prospektive, randomiserede studier, der sikkert kan klarlægge værdien af allogen stamcelle transplantation (4, 6). Transplantationsresultaterne er meget varierende med en generel forbedring af OS efter Der er beskrevet 2-10 års OS mellem % (6-10). Relapsraten (RR) er gennemgående høj (17-57 %) - oftest > 30 %. Stigende alder, høj HCT-CI (comorbiditetsindex) og højrisiko cytogenetik er associeret med øget mortalitet og nedsat RFS (7, 8). Et enkelt studie har fundet splenomegali som selvstændig negativ prognostisk 45

46 markør (9). Blasttallet har ikke vist sig at være af signifikant betydning for OS eller RR om end Eissa (2011) fandt, at prognosen var associeret til MD-Anderson score, der indbefatter blasttal. Der er ikke påvist forskel i RR for MAC og RIC. Rekommandation: Allogen stamcelle transplantation kan tilbydes udvalgte CMML-patienter, og er fortsat eneste potentielt kurative behandling. Litteraturen på området er fortsat mangelfuld og nedenstående anbefalinger må derfor sammenholdes med individuelle vurderinger. Patient-/ sygdomsspecifikke risikofaktorer Alder HCT Cytogenetik: Lav, intermediær el. højrisiko 45 år NMA el. MA efter individuelt skøn. Blast% i KM < 10 % (ubehandlet)* Cytogenetik: Lav, intermediær el. højrisiko Comorbiditet: Begrænset > 45 år-70** år NMA Blast % i KM < 10 % (ubehandlet) * Blast%: Består af summen af myeloblaster + monoblaster + promonocytter på marvaspirat/imprint. *: Patienter med 10 % blaster i KM anbefales blastreduktion til < 5 % samlet blasttal forud for HCT. Patienter med < 10 % blaster i KM kan umiddelbart henvises og skal ikke nødvendigvis have forudgående cytoreduktiv behandling.( Jf.FHCRC # ) **: Aldersgrænsen 70 år refererer til biologisk alder Referencer: 1. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Rationale and important changes. Blood 2009; 114: Onida F, Kantarjian HM, Smith TL, et al. Prognostic factors and scoring systems in chronic myelomonocytic leukemia: A retrospective analysis of 1600 patients. Blood 2002; 99: Such E, Germing U, Malcovati L. Development and validation of a prognostic scoring system for patients with chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 2013; vol. 121(15): Parikh SA and Tefferi A. Chronic myelomonocytic leukemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am. J. Hematol. 2012; 87: Bacher U, Haferlach T, Schnittger S et al. Recent advances in diagnosis, molecular pathology and therapy of chronic myelomonocytic leukaemia. British Journal of Haematology. 2011; 153: Cheng H, Kirtani VG, Gergis U. Current status of allogeneic HST for chronic myelomonocytic leukemia. Bone Marrow Transplantation 2012; 47:

47 7. Eissa H, Gooley TA, Sorror ML, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic myelomonocytic leukemia: Relapse-free survival is determined by karyotype and comorbidities. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17: Krishnamurthy P, Lim ZY, Nagi W et al. Allogenic haematopoietic SCT for chronic myelomonocytic leukaemia: a single-centre experience. Bone Marrow Transplantation. 2010; 45: Park S., Labopin M, Yakoub-Agha I, et al. Allogeneic stem cell transplantation for chronic myelomonocytic leukemia: a report from the societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie Cellulaire. European Journal of Haematology 2013; Jan 16.doi: /ejh Ocheni S, Kröger N, Zabelina T et al. Outcome of allo-sct for chronic myelomonocytic leukaemia. Bone Marrow Transplant. 2009; 43:

48 JMML og MDS hos børn < 16 år Senest revideret: maj 2013 Myelodysplastisk syndrom (MDS) hos børn udgør en vanskelig definerbar gruppe af hæmatologiske sygdomme med klonal oprindelse. Især distinktionen mellem AML og MDS kan være vanskelig. De seneste år er det generelt accepteret, at klassificere MDS hos børn iht. den reviderede WHO klassifikation for børn (Hasle 2002) som omfatter MDS grupperne refractory cytopenia (RC), RAEB og RAEB-T samt juvenil myelomonocytær leukæmi (JMML). Rekommandationer Disse rekommandationer følger stort set anbefalingerne fra: European Working Group on Myelodysplastic Syndrome in Childhood (EWOG-MDS). JMML Den eneste chance for helbredelse antages at være allogen hæmatopoietisk celle transplantation (HCT). Kemoterapi har næppe nogen væsentlig terapeutisk effekt. Patienten bør søges transplanteret med passende familiedonor eller ubeslægtet donor, evt. i form af navlesnorstransplantation, da vægten hos disse patienter ofte er lav. HCT er særlig hastende, hvis thrombocyttallet er under 33, HbF > 15 % og alderen er 2 år eller mere. Patienter med Noonan syndrom har ofte spontan regression og bør som udgangspunkt ikke transplanteres. Visse patienter med CBL mutation har også vist spontan regression. Transplantationsindikationen bør diskuteres med Nordisk EWOG-MDS koordinator. Recidiv af JMML Risiko for recidiv ved JMML er høj især hos piger og patienter ældre end 2 år. Risikoen kan reduceres ved en restriktiv GvHD profylakse. Ved recidiv er DLI ikke til gavn for patienterne (Yoshimi 2005) til gengæld kan retransplantation resultere i langtidsoverlevelse hos ca. 50 % (Yoshimi 2007). RC Patient uden transfusionsbehov eller infektionsoverhyppighed kan observeres, men HCT bør forberedes med familieundersøgelse, så der er viden om hvorvidt en evt. transplantation skal gennemføres med ubeslægtet donor. Ved progression til RAEB eller RAEB-t forværres prognosen betydeligt, hvorfor patienter så vidt muligt bør indstillet til transplantation før en sådan progression er indtrådt. Ved fortsat RC kan allogen transplantation med primært HLAidentisk familiedonor overvejes ved stigende transfusionsbehov med tiltagende jernload og behov for desferalbehandling eller ved truende infektionstendens pga. neutropeni. Patienten transplanteres med passende familiedonor eller, hvis almentilstanden tillader det, med passende ubeslægtet donor. Hvis HLA-identisk familiedonor ikke findes kan transplantation med ubeslægtet donor overvejes hvis transfusions- eller infektionsproblemerne er klart tiltagende. Patienter med RC og høj-risiko cytogenetik som -5, del(5q) og -7, del(7q) bør altid 48

49 søges transplanteret hurtigst muligt med familie donor eller ubeslægtet donor. Patienter med hypoplastisk RC uden ugunstig cytogenetik kan behandles med immunosuppressiv behandling som ved aplastisk anæmi. Ved svær neutropeni efter tre måneder eller manglende hæmatologisk respons efter 6 måneder er der transplantations indikation. På grund af lav risiko for recidiv og ikke ubetydelig risiko for TRM efter HCT kan reduced intensity conditioning overvejes ved RC (Strahm 2007). RAEB Ved RAEB med blasttal <20 % indstilles patienten umiddelbart til HCT primært med passende familiedonor, men hvis en sådan ikke kan findes, med ubeslægtet donor. Ved RAEB med 20 % eller højere antal blaster i marven kan induktionsbehandling som ved AML overvejes. Efterfølgende gennemføres transplantation med passende familiedonor, eller alternativt hvis almentilstanden tillader det, med ubeslægtet donor. RAEB-t og MDS relateret AML Ved RAEBT søges patienten bragt i remission eller i alt fald <20 % blaster i marven med AML-behandling. Herefter søges patienten transplanteret med passende familiedonor eller hvis almentilstanden tillader det, med passende ubeslægtet donor. Down syndrom Yngre børn med Down syndrom har en speciel form for leukæmi, myeloid leukemia of Down syndrom, som erstatter tidligere brug af betegnelserne AML og MDS. ML-DS bør behandles med kemoterapi i henhold til specifik protokol. MDS og AML uden GATA1 mutation kan i sjældne tilfælde optræde hos Down patienter ældre end 5-6 år, de skal behandles som patienter uden Down syndrom. Induction failure En del patienter med RAEB-t eller AML forudgået af MDS kan ikke bringes i fuldstændig remission. Hvis blastantallet er >30 % bør dette forsøges reduceret med AML-behandling, men hvis dette ikke skønnes muligt, kan patienten, hvis almentilstanden er god, evt. overvejes transplanteret med HLA-identisk familiedonor, eller passende ubeslægtet donor (se også indikationer for allotransplantation ved AML hos børn). Referencer vedrørende HCT af JMML og MDS hos børn MDS EWOG-MDS Prospective study of the diagnosis and treatment of myelodysplastic syndrome in 49

50 childhood. Freiburg Hasle,H.; Arico,M.; Basso,G.; Biondi,A.; Cantu Rajnoldi,A.; Creutzig,U.; Fenu,S.; Fonatsch,C.; Haas,O.A.; Harbott,J.; Kardos,G.; Kerndrup,G.; Mann,G.; Niemeyer,C.M.; Ptoszkova,H.; Ritter,J.; Slater,R.; Stary,J.; Stollmann-Gibbels,B.; Testi,A.M.; van Wering,E. R.; Zimmermann,M. Myelodysplastic syndrome, juvenile myelomonocytic leukemia, and acute myeloid leukemia associated with complete or partial monosomy 7. European Working Group on MDS in Childhood (EWOG-MDS) Leukemia. 13: (1999) Hasle,H.; Kerndrup,G.; Yssing,M.; Clausen,N.; Østergaard,E.; Jacobsen,N.; Jacobsen,B.B. Intensive chemotherapy in childhood myelodysplastic syndrome. A comparison with results in acute myeloid leukemia. Leukemia. 10: (1996) Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, Baumann I, Bennett JM, Kerndrup G, Head DR. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003; 17: Locatelli,F.; Pession,A.; Bonetti,F.; Maserati,E.; Prete,L.; Pedrazzoli,P.; Zecca,M.; Prete,A.; Paolucci,P.; Cazzola,M. Busulfan, cyclophosphamide and melphalan as conditioning regimen for bone marrow transplantation in children with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 8: (1994) Nichols,K.; Parsons,S.K.; Guinan,E. Long-term follow-up of 12 pediatric patients with primary myelodysplastic syndrome treated with HLA-identical sibling donor bone marrow transplantation [letter] Blood 87: (1996) Smith AR, Christiansen EC, Wagner JE, et al. Early hematopoietic stem cell transplant is associated with favorable outcomes in children with mds. Pediatr Blood Cancer 2013:60: Strahm,B., Locatelli,F., Bader,P., Ehlert,K., Kremens,B., Zintl,F., Fuhrer,M., Stachel,D., Sykora,K.W., Sedlacek,P., Baumann,I., & Niemeyer,C.M. Reduced intensity conditioning in unrelated donor transplantation for refractory cytopenia in childhood. Bone Marrow Transplantation, 40, (2007). Strahm,B., Nollke,P., Zecca,M., Korthof,E.T., Bierings,M., Furlan,I., & Sedlacek,P el al. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced MDS in children: results of the EWOG-MDS98 study. Leukemia, 25 : (2011) Yusuf,U., Frangoul,H.A., Gooley,T.A., Woolfrey,A.E., Carpenter,P.A., Andrews,R.G., Deeg,H.J., Appelbaum,F.R., Anasetti,C., Storb,R., & Sanders,J.E. Allogeneic bone marrow transplantation in children with myelodysplastic syndrome or juvenile myelomonocytic leukemia: the Seattle experience. Bone Marrow Transplant, 33, (2004) JMML de Vries,A.C., Bredius,R.G., Lankester,A.C., Bierings,M., Trebo,M., Sedlacek,P., Niemeyer,C.M., Zecca,M., Locatelli,F., & van den Heuvel-Eibrink MM. HLA-identical umbilical cord blood transplantation from a sibling donor in juvenile myelomonocytic leukemia. Haematologica 2009; 94: Inagaki J, Fukano R, Nishikawa T, et al. Outcomes of immunological interventions for mixed chimerism following allogeneic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2013:60:

51 Niemeyer,C.M.; Arico,M.; Basso,G.; Biondi,A.; Cantu Rajnoldi,A.; Creutzig,U.; Haas,O.; Harbott,J.; Hasle,H.; Kerndrup,G.; Locatelli, F.; Mann,G.; Stollmann-Gibbels,B.; van't Veer-Korthof,E.T.; van Wering,E.; Zimmermann,M. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood. 1997;89: Locatelli F, Nollke P, Zecca M, Korthof E, Lanino E, Peters C, Pession A, Kabisch H, Uderzo C, Bonfim CS, Bader P, Dilloo D, Stary J, Fischer A, Revesz T, Fuhrer M, Hasle H, Trebo M, Heuvel-Eibrink MM, Fenu S, Strahm B, Giorgiani G, Bonora MR, Duffner U, Niemeyer CM. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 2005;105: Yoshimi A, Bader P, Matthes-Martin S, Stary J, Sedlacek P, Duffner U, Klingebiel T, Dilloo D, Holter W, Zintl F, Kremens B, Sykora KW, Urban C, Hasle H, Korthof E, Revesz T, Fischer A, Nollke P, Locatelli F, Niemeyer CM. Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2005; 19: Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, Urban C, Korthof E, Zecca M, Sykora KW, Duffner U, Trebo M, Matthes-Martin S, Sedlacek P, Klingebiel T, Lang P, Fuhrer M, Claviez A, Wossmann W, Pession A, Arvidson J, O'Marcaigh AS, van den Heuvel-Eibrink MM, Stary J, Hasle H, Nollke P, Locatelli F, Niemeyer CM. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2007; 21:

52 KRONISKE LEUKÆMIER CLL Senest revideret maj 2013 CLL er den hyppigste form for leukæmi i Danmark, med en incidens på ca. 350/år. Medianalderen på diagnosetidspunktet er ca. 70 år. Selvom behandlingsmuligheder og resultater er forbedrede gennem de senere år, særlig med introduktionen af R-FC og Mabcampath/alemtuzumab, er sygdommen stadig uhelbredelig med konventionel behandling. Hæmatopoietisk celletransplantation Højdosis terapi med autolog stamcellestøtte: Kan generelt ikke anbefales, da der ikke er bevis for kurativ effekt af dosis-intensivering ved CLL (Gribben et al, 2005). Et fransk fase 3 studie fra 2011 (n=241) fandt bedre DFS, men ikke OS, hos yngre (18-65 år) CLL patienter, som var i CR efter induktion med 3x minichop + 3x Fludarabine behandlet med enten højdosis terapi med autolog stamcellestøtte i forhold til observation, (30 måneders DFS hhv 80 vs 40%) og ingen forskel i DFS eller OS hos patienterne i non-cr efter induktionsbehandlingen behandlet med enten højdosis terapi med autolog stamcellestøtte eller yderligere 3x fludarabin (Sutton et al, 2011). Endvidere, og i modsætning til hvad der måske tidligere er antaget, sås der ikke flere MRD (minimal residual disease) negative patienter efter konsolidering med højdosis terapi med autolog stamcellestøtte vs 3x fludarabin. Bemærk at dette studie er uden (/før) rituximab. Højdosis terapi med autolog stamcellestøtte bliver i visse større centre (FHCRC) benyttet ved Richters syndrom til opnåelse af bedste remission før evt non-myeloablativ allohct konsolidering (se nedenfor). Der foretages kun ca. 50 autohct hos CLL patienter i EBMTregi årligt. Allogen hæmatopoietisk celletransplantation (allohct): GvL ved CLL: En GVL effekt ved CLL er dokumenteret/antydet med kliniske respons-data, hvor der, i modsætning til efter konventionel eller højdosis terapi med autolog stamcellestøtte behandling, ved (ultra) høj-risiko CLL ses langtids (inkl. molekylære) remissioner (se nedenfor). GVL effekten støttes også af en reduceret relapsrisiko og eradikation af MRD ved patienter med påviselig kronisk GVH og indgift af DLI efter allohct samt af rapporter om øget 52

53 relapsrisiko ved T-celle depleteret allografter (Dreger et al, 2010 og Gribben et al, 2005) Myeloablativ allohct: Kan generelt ikke anbefales, da resultaterne med reduceret konditionering viser nedsat TRM (40 vs 20%) med rimelig bevaret progressions-fri overlevelse (ca 40%) og dermed bedre overlevelse (40% vs 60%) (Dreger et al, 2007). Visse udenlandske centre bruger dog intensivering af konditioneringen til udvalgte unge CLL patienter med god performance og (særlig) refraktær CLL sygdom (Montserrat et al, 2005). Non-myeloablativ allohct: Nyere og større studier har etableret behandling med non-myeloablativ/reduced intensity allohct ved CLL. To studier fra Seattle og German CLL Study Group (Sorror et al, 2008 n=82, Dreger et al, 2010 n=90) viser hhv 5-års TRM, PFS, Relapse incidence og et OS plateau på 23%, 40%, 40% og %. Hos 45 CLL patienter transplanteret på Rigshospitalet sås en estimeret 5 års PFS og OS på 38 og 53% (Mortensen et al, 2012). I ovennævnte studier sås ingen forskelle i PFS eller OS mellem beslægtede og ubeslægtede (inkl. 29 partially mismatched) donorer og, af særlig interesse, heller ingen betydning af FISH karyotype, inklusiv 17p, 11q og 13q deletion (Dreger et al, 2013) De vigtigste parametre som forudsiger dårlig effekt af non-myeloablativ/reduced intensity allohct er tilstedeværelse af co-morbiditet og refraktær (<CR/PR)/bulky sygdom (lymfeknuder (LN) over 5 cm) på transplantationstidspunktet (5 års relapse rate og PFS hos patienter med LN > 5cm hhv 60% og 10%). Det er derfor afgørende at patienten er i bedst mulig remission på transplantationstidspunktet. På baggrund af disse lovende resultater efter non-myeloablativ/reduced intensity allohct har flere estimerede ekspert- og konsensuspaneler (NCI WG guidelines af Hallek et al, 2008, EBMT consensus af Dreger et al, 2007, Stilgenbauer et al, 2010) forsøgt at udpege CLL patienter, med særlig dårlig prognose alene med brug af immuno- og kemoterapi, de såkaldte ultra high risk CLL, bestående af patienter som enten er Del 17p/p53 muterede eller fludarabinrefraktære, defineret ved remissionsvarighed under 2 år efter intensiveret immunokemoterapi (RFC, RB. RFCM). Disse er særlig egnede kandidater til nonmyeloablativ/reduced intensity allohct. Et stort retrospektivt studie viste ingen forskelle i overlevelsesparametre om konditioneringen bestod af regelret non-myeloablativ (fludarabin +/- 2 Gy TBI) versus reduced intensity konditionering (fludarabin + alkylerende kemoterapi) (Andersen et al, 2013). Dette understøtter vigtigheden af GvL effekten for CLL sygdomskontrol efter allohct. Hvis der bruges Mabcampath/alemtuzumab til sygdomskontrol forud for transplantationen bør denne behandling stoppe senest 2-3 måneder før transplantation for at mindske risikoen for 53

54 at tilbageværende alemtuzumab i organismen interfererer med transplantationsprocessen (Dreger et al, 2010). Richter-transformation fra CLL til en anden histologi er forbundet med meget dårlig prognose (Tsimberidou et al, 2005). I et retrospektivt studie var overlevelsen signikant bedre for patienter som modtog non-myeloablativ allohct i CR/PR, sammenlignet med patienter som fik allohct i SD/PD, høj-dosis kemoterapi med stamcellestøtte (autohct) eller alene fik kemoterapi (Tsimberidou et al, 2006). Patienterne skal være i CR/PR for den storcellede komponent forud for non-myeloablativ allohct og forventes at kunne holde remissionen indtil forventet GVL effekt ca. 3 mdr. efter allohct. Rekommandationer for HCT Højdosis terapi med autolog stamcellestøtte: Kan generelt ikke anbefales til CLL patienter. Myeloablativ allohct: Er som hovedregel ikke indiceret pga betydelig TRM Non-myeloablativ allohct: Anbefales ved én eller flere af følgende tilstande: a) De novo eller erhvervet 17p deletion/tp53mut med aktiv CLL/ behandlingsindikation i 1ste remission c) Ufavorabelt respons på intensiv behandling; (d.v.s. aktiv CLL < 2 år efter afsluttet R-FC (eller R-B, R-FCM) baseret immunokemoterapi). d) Richter-transformation i 1ste CR/PR. Referencer: Andersen NS, Lars Vindeløv, Gerard Socie, Maciej Machaczka, Emili Montserrat, Martin Gramatzki, Arnold Ganser, Peter Dreger, Edgar Faber, Antonin Vitek, Michal Karas, Mauricette Michallet, Carol Moreno, Dietger 54

55 Niederwieser, Martin Bornhäuser, Liesbeth de Wreede, Michel van Gelder, Anja Henseler, Nicolaus Kröger, Johannes Schetelig, on behalf of the CLL subcommitee, Chronic Malignancies Working Party The Effect of Non-myeloablative Conditioning (NMA) versus Reduced-intensity Conditioning (RIC) in Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Undergoing Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (allohct): A Retrospective EBMT Analysis. Bone Marrow Transplantation Vol 48, suppl 2, S16, abstract O153 Dreger P, Döhner H, Ritgen M, Böttcher S, et al Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial.; German CLL Study Group. Blood Oct 7;116(14): Dreger P, Corradini P, Kimby E et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21, Dreger P, Schnaiter A, Zenz T, Böttcher S, Rossi M, Paschka P, Bühler A, Dietrich S, Busch R, Ritgen M, Bunjes D, Zeis M, Stadler M, Uharek L, Scheid C, Hegenbart U, Hallek M, Kneba M, Schmitz N, Döhner H, Stilgenbauer S. TP53, SF3B1, and NOTCH1 mutations and outcome of allotransplantation for chronic lymphocytic leukemia: six-year follow-up of the GCLLSG CLL3X trial. Blood Apr 18;121(16): Gribben JG, Zahrieh D, Stephans K, et al. Autologous and allogeneic stem cell transplantations for poor-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood Dec 15;106(13): Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111, Mortensen BK, Søren L Petersen, Brian Kornblit, Per Kragh Andersen, Peter Brændstrup, Niels S. Andersen, Henrik Sengeløv, and Lars Vindeløv. Single-institution long-term outcomes for patients receiving nonmyeloablative conditioning hematopoeitic cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia and follicular lymphoma. Eur J Haematol Aug;89(2):151-9 Michallet M, Socié G, Mohty M, Sobh M, Bay JO, Morisset S, Labussière-Wallet H, Tabrizi R, Milpied N, Bordigoni P, El-Cheikh J, Blaise D. Rituximab, fludarabine, and total body irradiation as conditioning regimen before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for advanced chronic lymphocytic leukemia: long-term prospective multicenter study. Exp Hematol Feb;41(2): Montserrat E, Moreno C, Esteve J, Urbano-Ispizua A, Giné E, Bosch F. How I treat refractory CLL.Blood Feb 15;107(4): Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM et al. Five-year follow-up of Patients With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation After Nonmyeloablative Conditioning. J Clinical Oncol. 2008; 26, Stilgenbauer S, Zenz T. Understanding and Managing ultra high risk chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, et al Autologous stem cell transplantation as a first-line treatment strategy for chronic lymphocytic leukemia: a multicenter randomized controlled trial. Blood Mar 15. Tsimberidou AM, O Brien S, Khouri I et al. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter s syndrome treated with chemotherapy or chemoimmuno therapy with or without stem-cell transplantation. J Clin Onc 2006, 24,

56 Tsimberidou AM and Keating MJ. Richter s syndrome: Biology, incidence and therapeutic strategies. Cancer 2005; 103,

57 CML CML hos voksne Senest revideret: maj 2013 Responskriterier ved CML Responstype Komplet hæmatologisk respons (CHR) Minimal cytogenetisk respons (minimalt CyR) Minor cytogenetisk respons (minor CyR) Partiel cytogenetisk respons (partiel CyR) Komplet cytogenetisk respons (CCyR) Major cytogenetisk respons (MCyR) Major molekylært respons (MMR) Komplet molekylært respons (CMR) Definition Normal perifer hæmatologi, ingen tegn ekstramedullær sygdom 66%-95% Ph-positive metafaser 36%-65% Ph-positive metafaser 1% - 35% Ph-positive metafaser 0% Ph-positive metafaser 0% - 35% Ph-positive metafaser 3-log reduktion i BCR-ABL mrna Negativitet for BCR-ABL ved RT-PCR Behandling af CML Vedrørende rekommandationer for valg af TKI-behandling og definitioner for optimalt respons, suboptimalt respons, behandlingssvigt og faresignaler under behandlingen (warnings) henvises til European LeukemiaNet ( som også Dansk Studiegruppe for Kroniske Myeloide Sygdomme anbefaler. Allogen HCT Allogen HCT er en vigtig behandlingsmulighed for patienter med CML i kronisk fase med translokation T315I og for patienter med behandlingssvigt af anden-generations TKI. En eksperimentel TKI (ponatinib) har dog for nylig vist betydelig aktivitet hos patienter med T315I. Hertil kommer at patienter med CML i accelereret fase og blastkrise under visse betingelser vil være allo-hct kandidater. CML i 1. kroniske fase Bedømmelse af transplantationsrisiko: Sammenlignet med TKI-behandling kan allo-hct have betydelig morbiditet og endog mortalitet. Behandlingsresultaterne afhænger af hvilke patienter der tilbydes transplantation. Vejledende kan være EBMT risk-score som bygger på 5 variable: donortype, sygdomsfase, recipient alder, donor/recipient kønskombination og interval fra diagnose til til HCT. Af andre faktorer af betydning kan nævnes Karnofsky performance score og komorbiditetsindeks samt CRP- værdi før HCT. For patienter 50 år med TKI behandlingssvigt er der indikation for allo-hct med myeloablativ konditionering (MAC-HCT) med 9-10/10 allelforligelig familiedonor eller 57

58 MUD/UCB. For patienter 50 år hvor co-morbiditet kontraindicerer MAC-HCT eller hvis andre forhold taler imod MAC-HCT, samt for patienter i aldersintervallet år, kan allo- HCT med nonmyeloablativ konditionering (NMC-HCT) og transplantation med perifer stamcellegraft eller UCB være indiceret. CML i accelereret eller 2. kroniske fase Patienter 50 år med HLA-identisk søskende donor, 9-10/10 allelforligelig familiedonor eller MUD/UCB: Der er indikation for konventionel allogen HCT. Transplantationen bør gennemføres snarest. I ventetiden på HCT bør der behandles med TKI. For patienter år i 2. CP kan NMC-HCT med 9-10/10 allelforligelig familiedonor eller MUD/UCB overvejes. CML i behandlingsrefraktær blastkrise HCT er sjældent indiceret. Konventionel allogen HCT kan overvejes hos yngre patienter i god almentilstand og med velmatched donor. Autolog HCT Autolog HCT ved CML er eksperimentel. Der er kun indikation for auto-hct som led i protokolleret undersøgelse. Referencer vedrørende HCT af CML 1 Tanaka MF, Kantarjian H, Cortes J, Ohanian M, Jabbour E: Treatment options for chronic myeloid leukemia. Expert Opin Pharmacother 2012;13: Pavlu J, Szydlo RM, Goldman JM, Apperley JF: Three decades of transplantation for chronic myeloid leukemia: what have we learned? Blood 2011;117: Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J, Cervantes F, Deininger M, Gratwohl A, Guilhot F, Hochhaus A, Horowitz M, Hughes T, Kantarjian H, Larson R, Radich J, Simonsson B, Silver RT, Goldman J, Hehlmann R: Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009;27: Smith CC, Shah NP: Tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia: approach to patients with treatment-naive or refractory chronic-phase disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011: Hochhaus A: Educational session: managing chronic myeloid leukemia as a chronic disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011: Melo JV, Ross DM: Minimal residual disease and discontinuation of therapy in chronic myeloid leukemia: can we aim at a cure? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:

59 LYMFOMER Lymfoblastært lymfom Senest revideret: maj 2013 Lymfoblastært lymfom udgør ca 2% af alle NHL hos voksne, og 85-90% er af T-celle fænotype. Median alderen er på år. Der er ingen biologiske faktorer, der adskiller lymfomet fra akut lymfoblastær leukæmi. Prognostiske faktorer Der findes ingen data om sikre prognostiske faktorer, selvom knoglemarvs infiltration og CNSaffektion i nogle studier peger i retning af nedsatte overlevelsesrater. Alderskorrigeret IPI har ikke kunnet forudsige overlevelseschancer. Der har derfor ikke kunnet opstilles valide risikomodeller for terapistrategier (Hoelzer, rewiev 2003). Behandlingsmodaliteter Kemoterapi Kemoterapien har omfattet lymfom regimer (Le Gouill 2003 og en række andre studier) og ALL regimer. Der foreligger ingen sammenlignende undersøgelser, men nogle af de bedste resultater er set med ALL regimer (inkluderende intensiv induktion, CNS-profylakse, konsolidering og vedligeholdelsesfase) med CR-rater på op til 93% og sygdomsfri overlevelse på 62% (Thomas 2004; Hoelzer 2002). Autolog transplantation i 1. CR Flere enkelt studier har anvendt auto-kmt som konsolidering efter remissions inducerecnde kemoterapi og resulteret i sygdomsfri overlevelsesrater på 60-77% (Morel 1992; Verdonck 1992; Jost 1995; Bouabdallah 1998). Der foreligger en enkelt prospektiv randomiseret undersøgelse (EBMT+UK lymphoma group),der sammenlignede auto-kmt med konventionel kemoterapi. 119 patienter indgik i studiet, 98 var egnede til randomisering, men kun 65 blev aktuelt randomiseret. Tre-års relapsfri overlevelse i auto-kmt gruppen var 55% mod 24% i kemoterapi armen (p=0.065), mens total overlevelse var 56% mod 45% (NS). En del af patienterne i kemoterapi armen gennemløb dog auto-kmt i 2. remission (Sweetenham 2001). I et retrospektivt EBMT register studie på 214 patienter sås 6-års overlevelse på 62% i 1. CR (Sweetenham 1994). Autolog transplantation i 2. CR eller ved refraktær sygdom I samme EBMT studie (41 patienter) fandtes en total overlevelse (6 år) på 30% hos patienter i 2. CR sammenlignet med 15% hos refraktære patienter (Sweetenham 1994). 59

60 Allogen transplantation i 1. CR Der foreligger kun få rapporter omfattende små patientgrupper. Eneste prospektive data stammer fra ovennævnte EBMT/UK studie, hvor en lille gruppe på 12 patienter blev allotransplanteret med en 3 års overlevelse på 58%. Fra de små enkelt-studier er der fundet tilsvarende overlevelsesrater. En retrospektiv parret undersøgelse i EBMT regi af allogent transplanterede patienter (314) sammenholdt med autotransplanterede viste en bedret overlevelse for autogruppen til trods for en højere relapsrate i denne (Peniket 2003). Den totale overlevelsesrate for allo-kmt gruppen var 31%. En sammenlignende IBMTR/ABMTR undersøgelse af allotransplanterede (74 ptt) med autotransplanterede (128 ptt) viste ingen forskel i lymfomfri overlevelse eller total overlevelse (Levine 2003). Rekommandationer for KMT ved lymfoblastært lymfom Primær behandling: Autotransplantation som afsluttende konsolidering i 1.CR efter aggressiv induktionskemoterapi eller konventionel, komplet ALL behandling omfattende konsoliderende kemoterapi og langvarig vedligeholdelsesfase må formentlig anses som ligeværdige. De sparsomme resultater vedrørende allogen transplantation som konsoliderende behandling i 1.CR og den betydelige procedurerelaterede mortalitet og morbiditet forbundet hermed indebærer at der kun hos yngre patienter med søskendedonor og påviselig MRD kan gøres overvejelser vedr. allogen transplantation. Efter relaps: Patienter med kemoterapifølsomt tilbagefald af lymfoblastært lymfom bør tilbydes højdosisbehandling og stamcelletransplantation, primært allogen hvis alder og donor tilgængelighed tillader det, ellers autolog. Refraktær sygdom: Sweetenham et al. (1994) påviste 15% langtidsoverlevelse efter autolog stamcelletransplantation, hvilket ikke afviger fra resultaterne ved andre lymfomtyper i refraktær fase. Behandlingen må opfattes som eksperimentel. Der er ingen data, der indicerer at minitransplantation har en plads i behandlingen af 60

61 lymfoblastært lymfom Referencer: Review Hoelzer D, Gökbuget N (2003). Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults, Best practice & Research Clinical Haematology, 15, Kemoterapi: Hoelzer D, Gökbuget N, Digel W, Faak T et al (2002). Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukaemia. Blood, 99, Le Gouill S, Lepretre S, Briere J, Morel P et al (2003). Adult lymphoblastic lymphoma : a retrospective analysis of 92 patients under 61 years included in the LNH87/93 trials. Leukemia, 17, Thomas D, O Brien S, Cortes J, Giles FJ et al (2004). Outcome with the hyper-cvad regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood, 104, Autolog KMT: Morel P, Lepage E, Brice P et al (1992). Prognosis and treatment of lymphoblastic lymphoma in adults. A report on 80 patients. J Clin Oncol,10, Verdonck LF, Dekker AW, de Gast GC et al. (1992). Autologous bone marrow transplantation for advanced stage adult lymphoblastic lymphoma in first complete remission. J Clin Oncol,10, Jost LM, Jacky E, Dommann-Scherrer et al (1995). Short-term weekly chemotherapy followed by high-dose therapy with autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic and Burkitt s lymphomas in adult patients. Ann Oncol, 6, Bouabdallah R, Xerry L, Bardout V et al (1998). Role of induction chemotherapy and bone marrow transplantation in adult lymphoblastic lymphoma: report on 62 patients from a single center. Ann Oncol, 9, Sweetenham J, Santini G, Qian W, Guelfi M et al (2001). High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional-dose consolidation/maintenance therapy as postremission therapy for adult patients with lymphoblastic lymphoma: results of a randomized trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the United Kingdom Lymphoma Group. J Clin Oncol, 19, Sweetenham J, Liberti G, Pearce R, Taghipour G, Santini G, Goldstone AH. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for adults with lymphoblastic lymphoma: Results of the European Group for Bone Marrow Transplantation J Clin Oncol 1994;12: Allogen KMT: 61

62 Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, Cordonnier C et al (2003). An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant.,31, Gross TG, Hale GA, He W, Camitta BM, Sanders JE, Cairo MS, Hayashi RJ, Termuhlen AM, Zhang MJ, Davies SM, Eapen M. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant Feb;16(2): Levine JE, Harris RE, Fausto R, Loberiza Jr et al (2003). A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood, 101,

63 BURKITT'S LYMFOM Senest revideret: maj 2013 Burkitt lymfom er et høj-aggressivt modent B-celle lymfom, der ofte præsenterer sig med ekstranodale foci og/eller som akut leukæmi, også ofte med CNS-affektion. Ses hyppigst hos yngre voksne. Primær behandling Kemoterapi Princippet i den primære behandling er kortvarig, men intensiv multiagens kemoterapi, omfattende aggressiv CNS-profylakse med højdosis-methotrexat og højdosis Ara-C. Prognostiske faktorer som alder, stadium, KM-infiltration og CNS-affektion, LDH og abdominal sygdom afgør massiviteten af behandlingen. Typiske behandlingsregimer er BFM (Reiter 1995; Hoelzer 1996), Codox-M / IVAC (Magrath 1996) og Hyper C-VAD (Thomas 1999). Med disse regimer opnås CRrater på 75-90% og total overlevelse på 50-70% hos voksne. Tillæg af det monoklonale antistof mod CD20 (Rituximab) har yderligere bedret prognosen (Thomas 2006) Autotransplantation i 1.CR Adskillige undersøgelser på små patientgrupper har inkorporeret auto-sct up-front i behandlingsregimer for BL. Ingen af disse studier har til dato givet bedre resultater end ovennævnte kortvarige intensive kemoterapi regimer, og der har ikke kunnet opstilles overbevisende risikomodeller til identifikation af indikationer for transplantation i 1. CR. I et retrospektivt EBMT studie på 117 patienter fandtes 3 års OS på 72% og eneste prognostiske faktor for resultatet i 1. CR var sygdoms bulk (Sweetenham 1996). Smeland (2004) fandt ens progressionsfri overlevelsesrater (70-73%) hos patienter i 1. CR, behandlet enten med BFMregime eller mindre aggressivt regime og efterfølgende konsolidering med autotransplantation. En opgørelse fra IBMTR har registreret lav anvendelse af autolog HCT siden For patienter i CR1 var 5-års OS 83% og 31% for pt. som ikke var i CR1. Allogen transplantation i 1. CR Der er ingen sikre holdepunkter for GVL-effekt. I et retrospektivt EBMT studie på 71 patienter fra (Peniket 2003) fandtes 4 års OS på 34,9% med en høj TRM. Sygdomsstatus på transplantationstidspunktet var af signifikant betydning for overlevelsen, og i patientgruppen kunne der påvises kemoresistens på 20 % ved indgang i transplantationsforløbet. En parret analyse auto-/allo transplantation viste bedre total overlevelse for autotransplantation sammenlignet med allotransplantation og med ingen forskel i relapsrater mellem de 2 grupper. Maramattom (IBMTR) fandt 5-års OS på hhv 53% og 20% for CR1 og non-cr1 patienter. Den hyppigste dødsårsag var progressiv lymfomsygdom 63

64 Efter relaps og ved refraktær sygdom Kemoterapi, autolog- og allogen transplantation Manglende opnåelse af 1. CR er et dårligt prognostisk tegn, og få patienter responderer på 2. linie kemoterapi. Afgørende for behandlingsudfaldet i relapsfasen er kemosensitiviteten. Således fandtes i ovennævnte EBMTmateriale (Sweetenham 1996) en overlevelse på 37 % ved kemosensitivt relaps og 7 % ved refraktær sygdom ved autotransplantation. Resultaterne ved allogen transplantation var ikke bedre (Peniket 2003). Ved opnået 2. CR på kemoterapi er der behov for hurtig konsolidering. Den manglende evidens for GVLeffekt medfører derfor at hos patienter uden knoglemarvsinfiltration og uden søskendedonor foretrækkes autotransplantation frem for søgning af fremmed donor, hvilket ofte indebærer betydelig forsinkelse i behandlingsstrategien. Minitransplantation er der på grund af det progressive sygdomsforløb og den manglende GVLeffekt ingen indikation for. Rekommandationer for transplantation ved Burkitt lymfom/-leukæmi. Primær behandling Den primære behandling er kortvarig, men intensiv multiagens kemoterapi, omfattende aggressiv CNS-profylakse. Der er ikke indikation for autolog- eller allogen transplantation i 1.CR Efter relaps Ved kemosensitivt relaps er der indikation for auto- eller allogen transplantation afhængig af alder eller donorforhold. Behovet for hurtig konsolidering vil ofte indebære at autotransplantation vil blive foretrukket. Refraktær sygdom Resultaterne af alle former for behandling er dårlige og autolog- eller allogen transplantation er eksperimentel. Der ingen indikation for minitransplantation. Referencer: Review Blum K A, Lozanski C, Byrd J C (2004).Adult Burkitt leukaemia and lymphoma. Blood, 104, Kemoterapi Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R et al (1995) Non-Hodgkins lymphomas of childhood and adolescence: results of treatment stratified for biologic subtypes and stage: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J 64

65 Clin Oncol,13, Hoelzer D, Ludwig W-D,, Thiel E et al (1996) Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia. Blood, 87, Magrath I, Adde M, Shad A et al (1996). Adults and children with small non-cleaved lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol,14, Thomas D, Cortes J, O Brien S, et al ( 1999 ). Hyper-CVAD program in Burkitts type adult acute lymphoblastic leukaemia. J Clin Oncol, 17, Thomas DA, Faderl S, O Brien et al (2006). Chemoimmunotherapy with hyper-cvad plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukaemia. Cancer, 106, Autolog transplantation Sweetenham J, Pearce R, Taghipour G, Blaise D, et al (1996). Adult Burkitt s and Burkitt-like non-hodgkin s lymphoma: outcome for patients treated with high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in first remission or at relapse: results from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol, 14, Nademanee A, Molina A, O'Donnell MR et al (1997). Results of high-dose therapy and autologous bonemarrow/stem-cell transplantation during remission in poor-rsik intermediate and high-grade lymphoma: International Index high and high-intermediate group. Blood, 90, Smeland S, Blystad AK, Kvaloy SO, Ikonomou IM et al (2004). Treatment of Burkitt s/burkitt-like lymphoma in adolescents and adults: a 20-year experience from the Norwegian Radium Hospital with the use of three successive regimens. Ann Oncol, 15, Allogen transplantation Van Besien KW, Mehra RC, Giralt SA, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for poor-prognosis lymphoma: response, toxicity and survival depend on disease histology. Am J Med 1996; 100: Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, Cordonnier C et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relaps rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant.2003, 31, Gross TG, Hale GA, He W, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: Maramattom LV, Hari PN, Burns LJ, et al. Autologous and allogeneic transplantation for burkitt lymphoma outcomes and changes in utilization: a report from the center for international blood and marrow transplant research. Biol Blood Marrow Transplant ;19(2):

66 Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) Senest revideret: maj 2013 DLBCL er med en incidens på 8/ /år den hyppigste undertype af NHL. Medianalderen er 64 år og M:F ratio er 1,4:1. Prognostiske faktorer: Internationale prognostiske index (IPI): Følgende faktorer indgår: Alder > 60 år Ekstranodal involvering >1 lokalisation LDH > øvre referencegrænse Performance status 2-4 Stadium III-IV I det aldersjusterede IPI (aaipi) (18-60 år) indgår kun de 3 sidstnævnte af de 5 faktorer. Primær behandlingen: For lokaliserede lymfomer betragtes 3 x R-CHOP-21 + IF-RT stadig som standardbehandlingen. Ved mere avanceret sygdom gives 6 x R-CHO(E)P-14/21. Responsraten er >85%, og 5-års overlevelsen for hele gruppen er ca 55% i Danmark. For aldersgruppen år er 3-års overlevelsen ca 80%, mens den for ældre er 54%.. Resultaterne fra behandling af patienter som har c-myc, evt som double hit er fortsat en betydelig udfordring, hvor man ikke har opnået øgning i overlevelse i samme grad som i de øvrige patienter. Flere undersøgelser (Haioun (GELA) van Immhof (HOVON)) peger på at denne patientgruppe kan profitere at autolog transplantation som led i primærbehandlingen. Imidlertid har meta-analyse demonstreret at der ikke er nogen effekt på overlevelsen (strehl et al). Autolog KMT I 1995 rapporterede Philip et al at patienter med DLBCL som udvikler med kemosensitivt 1. recidiv har ca 45 % sygdomsfri overlevelse efter højdosis behandling med autolog KMT. For en mindre del af patienterne er dette imidlertid ikke muligt, på grund af at patienterne ikke kan stamcellemobiliseres ligesom lymfominfiltration i knoglemarven kan reducere muligheden for en succesfuld høst. Coral-studiet har ikke kunnet påvise en forskel i respons på behandlingsregimerne R-ICE og R-DHAP, men demonstrerede at resultaterne af høj-dosis behandlingen er ringere for patienter som fik Rituximab som en del af 1. liniebehandlingen. 66

67 Rekommandation: Der er ikke indikation for autolog transplantation som led i primærbehandlingen. Hos patienter < 60 år med IPI > 2 kan autolog transplantation dog overvejes som led i primærbehandlingen, såfremt det sker i protokolleret sammenhæng. Patienter < 65 (70) år som udvikler recidiv og patienter som er refraktære på primærbehandlingen bør tilbydes høj-dosis behandling med efterfølgende autolog KMT, såfremt patienten udviser kemosensitivitet på relapsbehandlingen og der mindst opnås PR på denne behandling. Standard allogen KMT Patienter som udvikler recidiv efter autolog KMT har en dårlig prognose med en median overlevelse på mindre end 1 år (Vose et al, Paltiel et al). Dhedin et al rapporterede i patienter (53% DLBCL) som gennemgik konventionel allogen KMT. Medianalderen var 35 år, For patienter transplanteret i CR(n=22) var overlevelsen 76 % efter 5 år (60 % EFS). I et EBMT studie rapporteret af Peniket et al fandt man efter 4 år PFS på 39% og TRM på 33%. Kemosensitiv sygdom på transplantationstidspunktet er vist at have betydning for prognosen (Jones et al, Seropian et al). I et studie fra British Columbia bekræfter Doocey et al at patienter med initiel remissionsvarighed < 12 mdr har signifikant øget recidiv risiko post allo- SCT. Freytes et al har i multivarians analyse vist at udover donor forhold og konditionering er performance score og sygdomsstatus af betydning overlevelse og sygdomsudviklingen. Rekommandation: Yngre patienter (alder < 45) som udvikler kemosensitivt recidiv mindst 12 måneder efter autolog KMT eller patienter med recidiv hvor man ikke har kunnet høste stamceller mhp. autolog transplantation. Mini allogen transplantation. Der er foreligger nu flere publikationer som beskiver mini allogen transplantion specifikt for DLBCL. Morris har beskrevet 37 aggressive lymfomer, hvoraf 22 var Diffust storcellede B- celle lymfomer. Efter 4 år havde ca 70% udviklet recidiv, 5 års overlevelsen var 36%. Sirvent fandt en overlevelse på 48% efter 22 mdr, blandt 51 patienter, 23 er fortsat i CR. Escalón et al har rapporteret en progressions fri overlevelse på 95%, hvor kemosensitivitet var inklusionkriteriet i undersøgelsen af patienter med recidiv efter autolog KMT. I kontrast hertil har Branson rapporteret 38 patienter som ikke opnåede varig remission efter autolog KMT. Efter 14 måneder var overlevelsen 53%, og efterfølgende udviklede flere recidiv uden opnåelse af plateau i den sygdomsfrie overlevelse. Van Kampen publicerede i 2011 EBMT resultater fra 101 patienter med DLBCL, hvoraf 64 havde modtaget RIC. NRM efter 24 måneder var 20% mens ca. 30% havde udviklet recidiv efter 24 måneder, hvilket medførte en OAS på 52% 36 mdr efter tranplantationen.. 67

68 Rekommandation: Patienter < 70 år som udvikler kemosensitivt recidiv efter autolog KMT eller hvor man ikke har kunnet høste stamceller mhp. autolog transplantation. Referencer Branson K, Chopra R, Kottaridis PD, McQuaker G, Parker A, Schey S, Chakraverty RK, Craddock C, Milligan DW, Pettengell R, Marsh JC, Linch DC, Goldstone AH, Williams CD, Mackinnon S. Role of nonmyeloablative allogeneic stem-cell transplantation after failure of autologous transplantation in patients with lymphoproliferative malignancies. J Clin Oncol. 2002;20(19): Corradini, P., Tarella, C., Olivieri, A., Gianni, A.M., Voena, C., Zallio, F., Ladetto, M., Falda, M., Lucesole, M., Dodero, A., Ciceri, F., Benedetti, F., Rambaldi, A., Sajeva, M.R., Tresoldi, M., Pileri, A., Bordignon, C. & Bregni, M. (2002) Reduced-intensity conditioning followed by allografting of hematopoietic cells can produce clinical and molecular remissions in patients with poor-risk hematologic malignancies. Blood, 99, Dhedin, N., Giraudier, S., Gaulard, P., Esperou, H., Ifrah, N., Michallet, M., Milpied, N., Rio, B., Cahn, J.Y., Molina, L., Laporte, J.L., Guilhot, F. & Kuentz, M. (1999) Allogeneic bone marrow transplantation in aggres-sive non-hodgkin's lymphoma (excluding Burkitt and lymphoblastic lymphoma): a series of 73 patients from the SFGM database. Societ Francaise de Greffe de Moelle. British Journal of Haematology, 107, Doocey RT, Toze CL, Connors JM, Nevill TJ, Gascoyne RD, Barnett MJ, Forrest DL, Hogge DE, Lavoie JC, Nantel SH, Shepherd JD, Sutherland HJ, Voss NJ, Smith CA, Song KW. Allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive histology non-hodgkin lymphoma. Br-J-Haematol Oct; 131(2): Escalón MP, Champlin RE, Saliba RM, Acholonu SA, Hosing C, Fayad L, Giralt S, Ueno NT, Maadani F, Pro B, Donato M, McLaughlin P, Khouri IF. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic transplantation: a promising salvage therapy for patients with non-hodgkin's lymphoma whose disease has failed a prior autologous transplantation. J Clin Oncol. 2004;22(12): Freytes CO, Loberiza FR, Rizzo JD, Bashey A, Bredeson CN, Cairo MS, Gale RP, Horowitz MM, Klumpp TR, Martino R, McCarthy PL, Molina A, Pavlovsky S, Pecora AL, Serna DS, Tsai T, Zhang MJ, Vose JM, Lazarus HM, van-besien K. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who experience relapse after autologous stem cell transplantation for lymphoma: a report of the International Bone Marrow Transplant Registry. Blood Dec 1; 104(12): Guglielmi C, Gomez F, Philip T, Hagenbeek A, Martelli M, Sebban C, Milpied N, Bron D, Cahn JY, Somers R, Sonneveld P, Gisselbrecht C, VanDerLelie H, Chauvin F. Time to relapse has prognostic value in patients with aggressive lymphoma enrolled onto the Parma trial. J-Clin-Oncol ; 16(10): Gustaaf W. van Imhoff, Bronno van der Holt, Marius A. MacKenzie, Mars B. van't Veer, Pierre W. Wijermans, Gerrit J. Ossenkoppele, Harry C. Schouten, Pieter Sonneveld, Monique M.C. Steijaert, Philip M. Kluin, Hanneke C. Kluin-Nelemans, Leo F. Verdonck. Impact of Three Courses of Intensified CHOP Prior to High-Dose Sequential Therapy Followed by Autologous Stem-Cell Transplantation As First-Line Treatment in Poor-Risk, Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma: Comparative Analysis of Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and 40. JCO 2005;23;16:

69 C Haioun, E Lepage, C Gisselbrecht, Y Bastion, B Coiffier, P Brice, A Bosly, B Dupriez, C Nouvel, H Tilly, P Lederlin, P Biron, J Briere, P Gaulard, F Reyes. Benefit of autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poor-risk aggressive non-hodgkin's lymphoma: updated results of the prospective study LNH87-2. Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte. JCO 1997: 15; Morris, E., Thomson, K., Craddock, C., Mahendra, P., Milligan, D., Cook, G., Smith, G.M., Parker, A., Schey, S., Chopra, R., Hatton, C., Tighe, J., Hunter, A., Peggs, K., Linch, D., Goldstone, A. & Mackinnon, S. (2004) Outcome Following Alemtuzumab (CAMPATH-1H) -Containing Reduced Intensity Allogeneic Transplant Regimen for Relapsed and Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL). Blood Nagler, A., Slavin, S., Varadi, G., Naparstek, E., Samuel, S. & Or, R. (2000) Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation using a fludarabine-based low intensity conditioning regimen for malignant lymphoma. Bone Marrow Transplantation, 25, Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedurerelated mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 31: Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, Somers R, Van der Lelie H, Bron D, Sonneveld P, Gisselbrecht C, Cahn JY, Harousseau JL, et al.: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemo-sensitive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med; 333: , Rezvani AR, Storer B, Maris M, Sorror ML, Agura E, Maziarz RT, Wade JC, Chauncey T, Forman SJ, Lange T, Shizuru J, Langston A, Pulsipher MA, Sandmaier BM, Storb R, Maloney DG. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in relapsed, refractory, and transformed indolent non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol Jan 10;26(2): Sirvent a et al Blood, Volume 108, issue 11, November 16, 2006, #2946a Strehl J, Mey U, Glasmacher A, Djulbegovic B, Mayr C, Gorschluter M, Ziske C, Schmidt-Wolf IG.High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as first-line therapy in aggressive non-hodgkin's lymphoma: a meta-analysis. Haematologica 2003 Nov;88(11): Thomson KJ, Morris EC, Bloor A, Cook G, Milligan D, Parker A, Clark F, Yung L, Linch DC, Chakraverty R, Peggs KS, Mackinnon S. Favorable long-term survival after reduced-intensity allogeneic transplantation for multiple-relapse aggressive non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol Jan 20;27(3): van Kampen RJ, Canals C, Schouten HC, Nagler A, Thomson KJ, Vernant JP, Buzyn A, Boogaerts MA, Luan JJ, Maury S, Milpied NJ, Jouet JP, Ossenkoppele GJ, Sureda A. Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non-hodgkin's lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry. J Clin Oncol ;29:

70 Mantle cell lymfom Senest revideret maj 2013 Mantle cell lymfom (MCL) udgør 5% af non-hodgkin lymfomer. Medianalderen på diagnosetidspunktet er ca. 65 år. MCL anses generelt som uhelbredelig og med hurtig sygdomsprogression. Medianoverlevelse på 3-4 år i mange serier. Hæmatopoietisk celletransplantation Autolog hæmatopoietisk celletransplantation (autohct): CHOP efterfulgt af høj-dosis behandling med TBI og CTX har, i ét prospektivt randomiseret studie (Dreyling et al 2005), vist at forlænge den progressionsfri overlevelse (median=3,3 år), men uden plateaufase, og ikke totaloverlevelsen (formentlig grundet overkrydsning af failures til transplantationsarmen). Dette studie gjorde autohct til standardbehandling af st. II-IV MCL < 66 år. Flere phase 2 studier tyder på at R-CHOP induktion ikke er sufficient, herunder Nordisk MCL-1 protokol (Andersen et 2003), men at medinddragelse af cytosar og rituximab i induktionsregimet og som in-vivo purging kan forbedre resultaterne (Lefrere et al 2002, Gianni et al 2005). I Nordisk MCL-2 protokol sås efter alternerende R-MaxiCHOP og R-Cytosar forud for autohct lovende 6-års progression-fri overlevelse på 66% og totaloverlevelse på 70%, og få sene relaps (Geisler et al 2008, 2012). I dette nordiske studie sås signifikant nedsat overlevelse hos patienter med højt MIPI-score. Risikotilpassede strategier afventes. Med en median follow-up på 27 måneder viser en prospektiv randomiseret undersøgelse fra European MCL Network: R-CHOP vs R-DHAP, begge efterfulgt af autohct nu også forbedret CR rater og øget TTP efter R-DHAP uden tegn på øget NRM (3 vs 4%) (Hermine et al, 2010). Registerdata tyder på at resultaterne af autohct i CR1 er bedre end PR1 og CR2 (Vandenberghe et al 2003). Resultaterne fra den igangværende Nordiske MCL-3 protokol, hvori indgår Zevalin til patienter i PR før autosct, afventes. Pga høj relapsrate efter autohct synes preemptiv- og vedligeholdelses-behandling (med rituximab: Andersen et al 2009, Hicks et al 2006) også at have en rolle efter autohct, men randomiserede studier afventes (LyMa trial, European MCL network). Det kan dog nævnes at Rituximab vedligeholdelse er gavnligt hos ældre ikke transplanterede MCL patienter. Konklusion: AutoHCT er golden standard som 1. liniebeh. til yngre MCL patienter. Allogen hæmatopoietisk celletransplantation (allohct): GvL ved MCL: En GvL effekt ved MCL er dokumenteret/antydet med kliniske responsdata, hvor der, i modsætning til efter autosct, er set signifikante plateaus (20-50%) i progressionsfri overlevelseskurver i flere (men ikke alle) studier, samt ved respons på ophør af immunosuppressiv beh. og DLI, og kronisk GvH er fundet associeret med nedsat 70

71 relapsrate (Khouri et al 1999, Maris et al 2004 og opdateret af Sorror et al ASH2008, Tam et al 2009) Myeloablativ allohct: Medianalder på 65 år og/eller tidligere autohct har gjort de fleste MCL patienter uegnede til myeloablativ konditionering. Registerdata, kun publiseret som abstract, fra EBMT (Vandenberghe et al 2000) og IBMTR (Armitage 2002, review af Kiss et al 2005), viser 2-års sygdomsfri overlevelse på hhv. 40 og <20% uden sikkert plateau og 2-års OS på ca. 40%. TRM ikke oplyst. I mindre enkelt-center studier (Popplewell et al 2004, Rifkind et al 2005, Laudi et al 2006) sås TRM af størrelsesordnen 30-50%. Medianalderen i disse materialer er år. Ved refraktær sygdom sås også efter myeloablativ allohct signifikant dårligere overlevelse med både øget TRM og relapsrate (Vandenberghe et al 2000, Khouri et al 2002). I et nyt studie fra CIBMTR (Hamadami et al, 2013) sås 3 års NRM på 45% og PFS på 25% hos kemorefraktære (<CR/PR) MCL patienter uden forskel i udbytte efter hhv myeloablativ versus reduced intensity konditionering. Her sås endvidere relapstilfælde efter 3 år med kun få langtidsoverlevere. Konklusion: Data er relativt sparsomme, men den høje medianalder på diagnosetidspunktet, tidligere behandling med autohct og TRM på ca 50%, taler imod myeloablativ allohct i langt de fleste tilfælde. Non-myeloablativ allohct: Et stort registerstudie fra EBMT 2006 (Robinson et al 2006) af 180 non-myeloablativ (Flu/TBI: 80%) allohct MCL patienter (medianalder: 52 år, kemofølsom: 80%, tidl autosct: 40%) viste dag100 og 3-års TRM på hhv 13 og 41%, dvs mange sene toksiske dødsfald, hyppigste årsag: sepsis og/eller GvH. Relapsrater hhv. 1 år og 4 år: 26% og 29%. Samlet 5-års overlevelsen: 31%. Der var ingen forskelle mellem beslægtede og MUD donorer. Nyere større studier viser bedre TRM (10-25%), progressionfri (ca %) og total (ca %) overlevelse (Gouill et al 2012 (n=70), Maris et al 2004, opdateret af Sorror et al 2008 (n=53) og Tam et al 2009 (n=35)). I Seattle-serien sås TRM på hhv. 17% og 41% ved HCT co-morbidity scores 0-2 vs 3 (Sorror et al 2008). Der ses generelt signifikant bedre overlevelse blandt kemofølsomme patienter i CR/PR (Gouill et al 2012, Robinson et al 2008), med 3-års totaloverlevelse for patienter i CR, PR eller andet (stable, progressive, refractory) på transplantationstidspunktet på hhv. 59%, 36% og 17% (Gouill et al 2012). I Seattle-serien var 21 patienter med refraktær (<CR/PR) sygdom, hvoraf 12 opnåede CR, 2 stable disease og 7 progression. Derimod var 5-års relapsraten hos Seattle patienterne med eller uden LN 5 cm. hhv. 47% vs 14% (Sorror et al 2008) Betydning af tidligere autohct er ikke eentydig, men i flere større studier uden afgørende indflydelse. Udbyttet af tandem auto/allo HCT ved højrisikopatienter er endnu uafklaret, men gennemført i mindre studier (Crocchiolo et al, 2013) Effekten af forskellige non-myeloablative/reduced intensity konditioneringsregimer inkl. +/- rituximab er ikke afklaret. 71

72 Konklusion: Flere og flere nyere og større serier med rimelig TRM og klinisk signifikante overlevelsesplateau tillader optimisme. Flere kemoterapiregimer er effektive, herunder rituximab kombineret med fludarabine/cyclofosfamid eller Ara-C holdige regimer, men ofte af kortere varighed ved MCL. Konsolidering synes derfor nødvendig, herunder med non-myeloablativ/reduced intensity konditionering allohct, og bedst udbytte heraf fås hos kemofølsomme patienter (CR/PR) med remissionsvarigheder, der tillader fuld udvikling af GvL (> 3 måneder efter transplantation). Om dette gælder for patienten i 2. eller 3. remission er individuelt og afhængig af tidligere regimer. Rekommandationer for HCT AutoHCT: Førstelinieterapi hos yngre (<66 år) stadie II-IV MCL patienter. Myeloablativ allohct: Er som hovedregel ikke indiceret pga betydelig TRM. Non-myeloablativ allohct: 2.-3.CR/PR Referencer: AutoHCT: Andersen NS, Pedersen L, Elonen E et al. Primary treatment with autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: outcome related to remission pretransplant. Eur J Haematol 71:73-80, 2003 Andersen NS, Pedersen LB, Laurell A, et al: Preemptive treatment with rituximab of molecular relapse after autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009 epub ahead of press Dreyling M, Lenz G, Hoster E, Van Hoof A, Gisselbrecht C, Schmits R, Metzner B, Truemper L, Reiser M, Steinhauer H, Boiron JM, Boogaerts MA, Aldaoud A, Silingardi V, Kluin-Nelemans HC, Hasford J, Parwaresch R, Unterhalt M, Hiddemann W. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood Apr 1;105(7): Dreyling M, Hoster E, Hermine O. European MCL Network: An Update on Current First Line Trials. Blood 110, 2007 (Abstract 388) Gianni AM, Magni M, Martelli M, Di Nicola M, Carlo-Stella C, Pilotti S, Rambaldi A, Cortelazzo S, Patti C, Parvis G, Benedetti F, Capria S, Corradini P, Tarella C, Barbui T. Long-term remission in mantle cell lymphoma following high-dose sequential chemotherapy and in vivo rituximab-purged stem cell autografting (R-HDS regimen). Blood Jul 15;102(2): Geisler CG, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 112: ,

73 Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, Jerkeman M, Räty R, Andersen NS, Pedersen LB, Eriksson M, Nordström M, Kimby E, Bentzen H, Kuittinen O, Lauritzsen GF, Nilsson-Ehle H, Ralfkiaer E, Ehinger M, Sundström C, Delabie J, Karjalainen-Lindsberg ML, Brown P, Elonen E; Nordic Lymphoma Group. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol Aug;158(3): Erratum in: Br J Haematol Sep;158(6):815-6 Olivier Hermine, Eva Hoster, Jan Walewski, Vincent Ribrag et al. Alternating Courses of 3x CHOP and 3x DHAP Plus Rituximab Followed by a High Dose ARA-C Containing Myeloablative Regimen and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) Is Superior to 6 Courses CHOP Plus Rituximab Followed by Myeloablative Radiochemotherapy and ASCT In Mantle Cell Lymphoma: Results of the MCL Younger Trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network (MCL net) Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2010; 116: 110. Hicks L, Connors JM, Mangel J, Buckstein R et al. Autologous Stem-Cell Transplant with a Rituximab Purge and Maintenance vs. Standard Chemotherapy for Mantle Cell Lymphoma: Extended Follow-Up of a Matched Pair Analysis. Blood 108, 2006 (Abstract 3051) Lefrere F, Delmer A, Suzan F et al. Sequential chemotherapy by CHOP and DHAP regimens followed by highdose therapy with stem cell transplantation induces a high rate of complete response and improves event-free survival in mantle cell lymphoma: a prospective study. Leukemia 16: , 2002 AlloHCT GVL: Khouri IF, Lee MS, Romaguera J, Mirza N, Kantarjian H, Korbling M, Albitar M, Giralt S, Samuels B, Anderlini P, Rodriguez J, von Wolff B, Gajewski J, Cabanillas F, Champlin R. Allogeneic hematopoietic transplantation for mantle-cell lymphoma: molecular remissions and evidence of graft-versus-malignancy. Ann Oncol. 1999;10: Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, Chauncey T, Stuart MJ, Maziarz RT, Agura E, Langston AA, Pulsipher M, Storb R, Maloney DG. Allogeneic hematopoietic cell transplantation after fludarabine and 2 Gy totalbody irradiation for relapsed and refractory mantle cell lymphoma. Blood Dec 1;104(12): Sorror ML, Storer B, Sandmaier BM, Maris M, et al. Sustained Graft versus lymphoma effect among patients with mantle cell lymphoma given non-myeloablative hematopoietic cell transplantation. 2008, ASH abstract 2147 Tam CS, Bassett R, Ledesma C, Korbling, (..Khouri I) et al. Mature results of the M. D. Anderson cancer center risk adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood. 2009, 113: Myeloablativ allohct: Armitage JO. Allotransplants for mantle cell lymphoma: Ann Oncol 2002;13:9a Hamadani M, Saber W, Ahn KW, Carreras J, Cairo MS, Fenske TS, Gale RP, Gibson J, Hale GA, Hari PN, Hsu JW, Inwards DJ, Kamble RT, Klein A, Maharaj D, Marks DI, Rizzieri DA, Savani BN, Schouten HC, Waller EK, Wirk B, Lazarus HM. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-unresponsive mantle cell lymphoma: a cohort analysis from the center for international blood and marrow transplant research Biol Blood Marrow Transplant Apr;19(4): Khouri IF, Lee MS, Romaguera J, Mirza N, Kantarjian H, Korbling M, Albitar M, Giralt S, Samuels B, Anderlini P, Rodriguez J, von Wolff B, Gajewski J, Cabanillas F, Champlin R. Allogeneic hematopoietic transplantation for mantle-cell lymphoma: molecular remissions and evidence of graft-versus-malignancy. Ann Oncol. 1999;10:

74 Kiss TL, Mollee P, Lazarus HM, Lipton JH. Stem cell transplantation for mantle cell lymphoma: if, when and how? Bone Marrow Transplant Oct;36(8): Review. Laudi N, Arora M, Burns L, et al. Efficacy of High-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma. Am J Hem 2006, 81: Popplewell LL, Nademanee A, Carter N et al. Autologous or allogeneic cell transplantation for mantle cell lymphoma (MCL): outcomes over a 10-year period at City of Hope ASH abstract 255. Rifkind J, Mollee P, Messner HA, Lipton JH. Allogeneic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma--does it deserve a better look? Leuk Lymphoma Feb;46(2): Vandenberghe E, Ruiz de Elvira C, Isaacson P et al. Does transplantation improve survival in mantle cell lymphoma (MCL)?: a study by the EBMT. 2000, ASH abstract 482 Non-myeloablativ allohct Crocchiolo R, Castagna L, Fürst S, El-Cheikh J, Faucher C, Oudin C, Granata A, Bouabdallah R, Coso D, Chabannon C, Balzarotti M, Santoro A, Blaise D. Tandem autologous-allo-sct is feasible in patients with highrisk relapsed non-hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant Feb;48(2): Gouill SL et al. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for relapsed/refractory mantle cell lymphoma: a multicenter experience. 2012, Ann Onc Advance Access March 22. Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, Chauncey T, Stuart MJ, Maziarz RT, Agura E, Langston AA, Pulsipher M, Storb R, Maloney DG. Allogeneic hematopoietic cell transplantation after fludarabine and 2 Gy total body irradiation for relapsed and refractory mantle cell lymphoma. Blood Dec 1;104(12): Sorror ML, Storer B, Sandmaier BM, Maris M, et al. Sustained Graft versus lymphoma effect among patients with mantle cell lymphoma given non-myeloablative hematopoietic cell transplantation. 2008, ASH abstract 2147 Tam CS, Bassett R, Ledesma C, Korbling, et al. Mature results of the M. D. Anderson cancer center risk adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood. 2009, 113: Robinson SP, Taghipur G, Canals C, et al. Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: an update from the EBMT. 2004; ASH abstract 622. Robinson SP, Sureda A, Canals C, et al. Identification of prognostic factors predicting the outcome of reduced intensity allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. An analysis from the lymphoma party of the EBMT ASH abstract

75 Marginal Zone Lymfom Senest revideret maj 2013 Marginal zone lymfomer (MZL) udgør en mindre, men heterogen gruppe af low-grade nonhodgkin B-celle lymfomer omfattende de primær extranodale slimhinde-associerede (MALT) lymfomer, primært kutane MZL, nodale MZL, og endelig de spleniske marginal zone lymfomer med eller uden villøse lymfocytter i blodet. Prognosen er varierende, men generelt god. Behandlingen er differentieret, og strækker sig lige fra helicobacter pylori erradikation og strålebehandling ved gastriske MALT lymfomer, over splenektomi ved splenisk MZL, til kombinationskemoterapi eller wait and watch (Bertoni 2005, review). I sjældne tilfælde har sygdommen i avanceret stadie med udbredt nodal involvering et mere aggressivt forløb. Den optimale behandling heraf er ikke klarlagt. Autolog transplantation Der er ingen kontrollerede studier af højdosis terapi med stamcellestøtte ved marginal zone lymfomer. Der er kun enkelte retrospektive opgørelser i litteraturen. Autolog transplantation hos 11 patienter med avanceret, men kemofølsom sygdom, viste fortsat CR hos 5 af patienterne efter 52 måneder (Brown 2004). Patienterne konditioneredes med TBI og cyklofosfamid og stamcelleproduktet var purged med monoklonalt antistof. I en anden enkeltcenter opgørelse af 14 patienter med relaps eller primær, refraktær sygdom fandtes >5 års sygdomsfri overlevelse hos en 1/3 af patienterne (Li 2011). Tre patienter udviklede sekundær cancer (heraf MDS hos 2 patienter). Overvejelse om autolog transplantation kommer dog kun sjældent på tale på grund af et oftest indolent forløb. Enkelte andre retrospektive opgørelser har beskrevet tilfælde af langvarig remission efter autolog transplantation hos patienter med transformeret MZL, omend prognosen er dårlig (Berger 2000; Neumeister 2000). In vivo purging med rituximab i forbindelse med stamcellemobilisering og høst kan medføre PCR-negative stamceller, hvilket predikterer opnåelse af molekylær remission efter transplantation og forlænget progressions fri overlevelse (Belhadj 2004). Rekommandation Eksperimentel. Autolog transplantion kan overvejes hos patienter under 65 år med tætte (< 6-12 måneder), udbredte og kemosensitive recidiver. Ved transformation til storcellet histologi er prognosen alvorlig, og højdosis terapi med autolog stamcellestøtte overvejes. Myeloablativ allogen HCT Der foreligger ingen systematiske opgørelser af allogen transplantation ved marginal zone 75

76 lymfomer. I rapportering af resultater af allo-hct ved low grade lymfomer vil patienter med MZL udgøre nogle få patienter ud af mange andre NHL subtyper, og man kan af den grund ikke udlede specifikke behandlingsresultater for marginal zone lymfomer. Rekommandation Eksperimentel. Unge patienter (<40 år) med refraktær sygdom overvejes henvist, hvis almentilstanden er god, og der ikke er konkurrerende sygdom. Non-myeloablativ HCT (mini-transplantation) Få rapporter af enkelte patienter, som rapporteres en bloc sammen med andre indolente NHL (Fietz 2006; Gopal 2007, Rezvani 2008). Den mulige rolle for inklusion af radioimmunoterapi i konditioneringen fremhæves. Rekommandation Eksperimentel. Bør foregå som led i protokolleret undersøgelse. Referencer Belhadj K, Delfau-Larue MH, Elganaoui T, et al. Efficiency of in vivo purging with rituximab prior to autologous peripheral blood progenitor cell transplantation in B-cell non-hodgkin's lymphoma: a single institution study. Ann Oncol 2004;15: Berger F, Felman P, Thieblemont C, et al. Non-MALT marginal zone B-cell lymphomas: a description of clinical presentation and outcome in 124 patients. Blood 2000;95: Bertoni F, Succa E. State-of-the-art therapeutics: marginal-zone lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: (Review). Brown JR, Gaudet G, Friedberg JW, et al. Autologous bone marrow transplantation for marginal zone non- Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 2004;45: Fietz T, Uharek L, Gentilini C et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation following conditioning with 90Yibritumomab-tiuxetan. Leuk Lymphoma Jan;47(1):59-63 Gopal AK, Rajendran JG, Gooley TA et al. High-dose [131I]tositumomab (anti-cd20) radioimmunotherapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for adults > or = 60 years old with relapsed or refractory B- cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25:

77 Li L, Bierman P, Vose J, et al. High-dose therapy/autologous stem cell transplantation in relapsed or refractory marginal zone non-hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011; 11: Neumeister P, Hoefler G, Beham-Schmid C, et al. Complete remission of generalized relapsed extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type of the gastrointestinal tract after high-dose chemotherapy and autologous peripheral stem cell transplantation. Ann Hematol 2000;79: Rezvani AR, Storer B, Maris M et al. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in relapsed, refractory, and transformed indolent non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2008; 26:

78 Follikulært lymfom Senest revideret: maj 2013 Autolog transplantation Primær behandling Højdosis kemoterapi med autolog stamcellestøtte hos patienter i 1. remission medfører forlænget progressionsfri overlevelse, men forlænger ikke den samlede overlevelse (Lenz 2004; Gyan 2009). Specielt hos patienter med dårlig prognose (FLIPI > 2) ses højere remissionsrater og forlænget sygdomsfri overlevelse ved autolog transplantation, men ikke forlænget samlet overlevelse. Der observeres dog et plateau for progressionsfri overlevelse hos transplanterede patienter efter 7 år i det franske GOELAM studium (Gyan 2009). En mulig gunstig gevinst af højdosis behandling kan måske maskeres af en højere frekvens af MDS og sekundær malignitet hos højdosisbehandlede patienter. Forbedrede behandlingsresultater med konventionel kombinationskemoterapi inkluderende rituximab i induktionsbehandling og som vedligeholdelse vil yderligere mindske gevinsten af højdosis kemoterapi med autolog stamcellestøtte. Ved progression og relaps Hos patienter med kemofølsomt relaps medførte højdosis kemoterapi med autolog stamcellestøtte forlænget remissionsvarighed og forlænget samlet overlevelse i et randomiseret studium (Schouten 2003). Det skal bemærkes, at den observerede gevinst ved autolog transplantation i dette studium observeredes i forhold til patienter, som behandledes med traditionel kemoterapi. En opfølgende analyse af den givne relapsbehandling hos 171 patienter med behandlingskrævende recidiv i GELA/GOELAMS FL2000 studium, som principielt sammenlignede effekten af primærbehandling med CHOP vs. R-CHOP, indikerede en gunstig effekt af autolog transplantation ved relaps (Le Gouill 2011). En række fase 2 studier har også observeret forlænget progressionsfri overlevelse af højdosis behandling hos patienter med relaps i forhold til historiske kontroller (for oversigt: van Besien 2005). Opnåelse af molekylær remission prædikterer forlænget progressions fri overlevelse (Corradini 2004).. Den mulige og sandsynlige gevinst ved implementering af nye terapeutika, såsom purinanaloger, monoklonale antistoffer (Sebban 2008) og radioimmunoterapi, kan modificere gevinsten ved autolog transplantation. Inklusion af rituximab i priming- og konditioneringsregimet eller som vedligeholdelse efter transplantation (Tarella 2008; Arcaini 2008; Hicks 2009), eller inklusion af radioimmunoterapi i konditioneringsregimet (Decaudin 2011; Gopal 2007) kan dog også forventes at forbedre resultaterne efter autolog transplantation. Purging Registerdata fra IBMTR indikerer en mulig effekt af purging ved follikulært lymfom, idet der observeres 26% reduktion af relapsrisiko hos 131 patienter, som transplanteredes med in vitro purgede stamceller, i forhold til hos 597 patienter, som transplanteredes uden purging af 78

79 stamcellerne (van Besien 2003). Enkelt-center opgørelse fra Dana Farber Cancer Institute tydede også på effekt af in vitro purging, idet relapsrisikoen var højsignifikant lavere hos patienter, som fik re-infunderet et PCR-negativt stamcelle produkt, uden at der kunne påvises andre kliniske forskelle mellem de 2 patientgrupper (Freedman 1999). En anden gruppe beskriver også sammenhæng mellem in vitro purging og forlænget progressionsfri overlevelse (Fouillard 1998). Effekt af in vitro purging kunne derimod ikke påvises i det randomiserede EBMT-studium (Schouten 2003), og der er således ikke randomiserede studier, som har vist effekt af in vitro purging. In vivo purging med rituximab indgivet i forbindelse med stamcelle mobilisering og høst kan sikre højere frekvens af tumorcelle fri (PCR negative) stamcelle produkter (Flinn 2000; Belhadj 2004; Arcaini 2008), men i randomiseret studium fra the Lymphoma Working Party under EBMT transformerede dette ikke til signifikant forlænget progressionsfri overlevelse (p=0.18) eller forbedret samlet overlevelse (Pettengell 2013). Derimod medførte vedligeholdelsesbehandling med Rituximab (4 doser hver 2. måned) efter HDT forlænget PFS, men heller ikke forlænget samlet overlevelse. Det skal dog fremhæves at studiet inkluderede sløvt og blev afsluttet før planlagt efter inklusion af 280 ud af planlagte 480, hvorfor den statistiske styrke af resultatet er svækket Rekommandation Der er ikke indikation for autolog transplantation hos patienter i 1. remission. Hos patienter under 65 år med tidligt eller tætte kemosensitive recidiver (<6 måneder) af udbredt follikulært lymfom kan behandling med autolog transplantation overvejes. Patienter med transformeret follikulært lymfom anbefales behandlet med autolog transplantation. Flere ukontrollerede studier indikerer bedre behandlingsresultater ved re-infusion af tumorcelle-frie stamceller, og inklusion af in vivo purging med rituximab i stamcelle mobiliseringen forekommer rationelt. Non-myeloablativ HCT (minitransplantation) De høje observerede responsrater efter DLI (Bloor 2008; Thomson 2010) og få sene recidiver efter allogen transplantation indikerer en kraftig GVL effekt ved follikulært lymfom og støtter rationalet for mini-hct. Opgørelser viser lovende behandlingsresultater med acceptabel toksicitet, men fordrer god sygdomskontrol ved transplantationen (Khouri 2001; Faulkner 2004: Robinson 2002). Mindre rapporter har dog indikeret, at mini-hct også kan overvejes hos patienter med progressiv, kemoresistent sygdom (de Lavallade 2006, Vigouroux 2007, Khouri 2012). Inklusion af radioimmunoterapi i konditioneringsregimet kan muligvis indebære forbedret sygdomskontrol i afventen på fuld kimærisme og GVL-effekt (Shimoni 2007; Bethge 2010) og dermed også muliggøre overvejelse om gennemførelse af mini-hct hos patienter med traditionel kemorefraktær sygdom (Khouri 2013).. Follow-up tiden i de fleste opgørelser er begrænset, men langtidsresultater begynder at blive rapporteret. Med en median follow-up tid på 9 år rapporteres fra M.D. Anderson Cancer Center en estimeret 11 års progressionsfri overlevelse på 72% og overall overlevelse på 78% for 47 patienter, som mini-transplanteredes (konditionering FCR) med recidiv af kemosensitivt 79

80 follikulært lymfom (Khouri 2012). I en efterfølgende kohorte fra samme center er patienter med kemorefraktært relaps inkluderet (udgør 38% af 22 patienter) og konditionering er tillagt 90 Y-ibritumomab tiuxetan. Efter en median follow-up på 33 måneder i den nye kohorte er den 3-års progressions frie overlevelse ikke forskellig mellem den kemosensitve (87%) og kemorefraktære (80%) gruppe. Der observeredes i M.D. Anderson opgørelsen tilnærmet plateau på kurven for progressions fri overlevelse efter 2 år, hvilket også observeres i EBMT opgørelse af 131 patienter med recidiv af follikulært lymfom, som transplanteres med ubeslægtet donor (Avivi 2009). I denne opgørelse indgår 87 minitransplanterede patienter og 44 patienter, som konditioneredes konventionelt. For hele populationen observeres en 3-års progressions fri overlevelse på 47%, og den observerede lavere transplantations-relaterede mortalitet hos de minitransplanterede taler til fordel for mini-allogen transplantation frem for standard allogen transplantation. De meget få sene recidiver understreger det kurative potentiale ved allogen transplantation af patienter med follikulært lymfom. Den mindre alderskorrigerede transplantations relaterede mortalitet (TRM), som ses ved minitransplantation frem for ved standard allogen transplantation, taler til fordel for minitransplantation ved ønske om at gennemføre allotransplantation. Mini-HCT har også været anvendt ved transformeret follikulært lymfom. En retrospektiv opgørelse af i alt 97 patienter med blandet kemofølsom og refraktær sygdom har indikeret at resultaterne ved mini-hct af transformeret follikulært lymfom (n=22) ikke er signifikant dårligere end ved IKKE-transformeret follikulært lymfom (n=46), men til gengæld bedre end ved de novo diffust, storcellet B-celle lymfom (n=29) (Tada 2012). Resultater fra større randomiserede undersøgelser mellem autolog og allogen transplantation savnes. Et amerikansk multicenter studium under the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, som var planlagt til sammenligne non-myeloablativ HCT med autolog transplantation ved recidivpatienter blev lukket førtidigt på grund af langsom inklusion. Alene 8 patienter, som havde vævstypeforligelig søskendedonor, blev inkluderet i den allogene arm mod 22 patienter i armen med autotransplantation (Tomblyn 2011). I den allogene arm var alle 8 patienter i live efter median follow-up på 3 år, og 7 af de 8 patienter var recidivfri. I den autotransplanterede arm var 3-års overlevelsen 73% og den progressionsfrie overlevelse 63%. Der kan selvfølgelig ikke udledes afgørende konklusioner af denne lille undersøgelse. Rekommandation Minitransplantation er ikke indiceret i 1. remission. Ved gentagne recidiver kan henvisning til minitransplantation overvejes hos patienter under 70 år. Det fordres ikke, at patienten er i komplet remission, men patienten bør som udgangspunkt have opnået eller være i en stabil sygdomssituation, som forventes at kunne holde 3 måneder efter transplantation, hvor GVL effekten kan forventes. Patienter i behandlingskrævende, progressiv fase er ikke kandidater for minitransplantation. Patienter som på henvisningstidspunktet har lymfeknuder over > 5 cm i 3 regioner eller lymfeknuder > 7,5 cm i en region betragtes som havende behandlingskrævende sygdom med behov for tumorreduktion forud for transplantationen. Tilsvarende vurderes behov for cytoreduktiv behandling til en patient, som vurderes at have fordoblet tumorbyrden inden for de sidste 3 måneder. 80

81 Myeloablativ HCT Myeloablativ allogen transplantation er forbundet med lave relapsrater (<20%) og indeholder et reelt kurativt potentiale (van Besien 1998; Forrest 2002; Yakoub-Agha 2002; Kuruvilla 2008). Myeloablativ HCT er imidlertid forbundet med høj procedure relateret mortalitet (TRM), især hos patienter over 40 år (van Besien 2009). TRM er formindsket over de sidste dekader, men udgør fortsat ca 20%, og dette gør ikke allogen transplantation egnet i 1. remission. IBMTR opgørelse viste ca 50% 5-års overlevelse efter allogen transplantation af en blandet population, som transplanteres i 1., 2. eller senere remission, eller med refraktær sygdom (van Besien 2003). Overlevelsen fandtes sammenlignelig med 5 års overlevelsen efter autolog transplantation. EBMT register studie fandt tilsvarende sammenlignelige progressions fri overlevelser efter 4 år hos matchede patienter behandlet med allogen og autolog transplantation (Peniket 2003). Forventeligt fandtes i begge disse opgørelser højere TRM hos de allogent transplanterede, men færre recidiver, og kun få sene recidiver. Opgørelse fra IBMTR viste langtidsoverlevelse på ca 40% hos patienter med recidiv af follikulært lymfom, som er transplanteret med ubeslægtet donor (van Besien 2009). Der er ingen randomiserede undersøgelser mellem allogen transplantation og autolog transplantation. Den lave sene relapsrisiko ved allogen transplantation taler til fordel for allogen transplantation, idet der ser ud til at komme plateau på kurven. Ved recidiver efter allogen transplantation observeres høj effektivitet af DLI (Marks 2002; Mandigers 2003; Bloor 2008). Mindre opgørelser har også vist effekt af salvage myeloablative HCT ved refraktær sygdom (Verdonck 1997). Rekommandation Myeloablativ HCT er ikke indiceret i 1. remission. Der gælder i øvrigt anbefaling som for mini- HCT, men hvor minitransplantation ikke er ønskelig på grund af kort forventet remission eller ved progressiv sygdom hos patient under 40 år. Referencer vedr. Follikulært lymfom Autolog transplantation Arcaini L, Montanari F, Alessandrino EP et al. Immunochemotherapy with in vivo purging and autotransplant induces long clinical and molecular remission in advanced relapsed and refractory follicular lymphoma. Ann Oncol 2008; 19: Belhadj K, Delfau-Larue MH, Elganaoui T, et al. Efficiency of in vivo purging with rituximab prior to autologous peripheral blood progenitor cell transplantation in B-cell non-hodgkin's lymphoma: a single institution study. Ann Oncol 2004;15: Corradini P, Ladetto M, Zallio F, et al. Long-term follow-up of indolent lymphoma patients treated with high-dose sequential chemotherapy and autografting: evidence that durable molecular and clinical remission frequently can be attained only in follicular subtypes. J Clin Oncol 2004;15:

82 Decaudin D, Mounier N, Tilly H, et al. (90)Y ibritumomab tiuxetan (Zevalin) combined with BEAM (Z-BEAM) conditioning regimen plus autologous stem cell transplantation in relapsed or refractory low-grade CD20-positive B-cell lymphoma. A GELA phase II prospective study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2011; 11: Flinn IW, O Donnell PV, Goodrich A, et al. Immunotherapy with rituximab during peripheral blood stem cell transplantation for non-hodgkin's lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2000;6: Fouillard L, Laporte JP, Labopin M, et al. Autologous stem-cell transplantation for non-hodgkin's lymphomas: the role of graft purging and radiotherapy posttransplantation--results of a retrospective analysis on 120 patients autografted in a single institution. J Clin Oncol 1998;16: Freedman AS, Neuberg D, Mauch P, et al. Long-term follow-up of autologous bone marrow transplantation in patients with relapsed follicular lymphoma. Blood 1999;94: Gopal AK, Rajendran JG, Gooley TA et al. High-dose [131I]tositumomab (anti-cd20) radioimmunotherapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for adults > or = 60 years old with relapsed or refractory B- cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: Hicks LK, Woods A, Buckstein R et al. Rituximab purging and maintenance combined with auto-sct: long-term molecular remissions and prolonged hypogammaglobulinemia in relapsed follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant 2009; 43: Ladetto M, Corradini P, Vallet S, et al. High rate of clinical and molecular remissions in follicular lymphoma patients receiving high-dose sequential chemotherapy and autografting at diagnosis: a multicenter, prospective study by the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Blood 2002;100: Le Gouill S, De Guibert S, Planche L, et al. Impact of the use of autologous stem cell transplantation at first relapse both in naïve and previously rituximab exposed follicular lymphoma patients treated in the the GELA/GOELAMS FL2000 study. Haematologica 2011; 96: Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104: Gyan E, Foussard C, Bertrand P et al. High dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: A randomized multicenter study by the GOELAMS. Final results with a median follow-up of nine years. Blood. 2009; 113: Pettengell R, Schmitz N, Gisselbrecht C et al. Rituximab Purging and/or Maintenance in Patients Undergoing Autologous Transplantation for Relapsed Follicular Lymphoma: A Prospective Randomized Trial From the 82

83 Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol May 1;31(13): doi: /JCO Epub 2013 Apr 1 Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-hodgkin's lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21: Sebban C, Brice P, Delarue R et al. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol. 2008; 26: Tarella C, Zanni M, Magni M et al. Rituximab improves the efficacy of high-dose chemotherapy with autograft for high-risk follicular and diffuse large B-cell lymphoma: a multicenter Gruppo Italiano Terapie Innnovative nei Linfomi survey. J Clin Oncol. 2008; 26: van Besien K. Autologous and allogeneic stem cell transplantation in follicular lymphoma. Transfus Apher Sci 2005; 32:45-53 (Review). van Besien K, Loberiza FR, Bajorunaite R, et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003; 102: Allogen transplantation Avivi I, Montoto S, Canals C et al. Matched unrelated donor stem cell transplant in 131 patients with follicular lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. British Journal of Haematology 2009; 147: Bethge WA, Lange T, Meisner C et al. Radioimmunotherapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan as part of a reduced-intensity conditioning regimen for allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with advanced non-hodgkin lymphoma. Results of a phase 2 study. Blood 2010, 116: Bloor AJC, Thomson K, Chowdbry N et al. High response rate to donor lymphocyte infusion after allogeneic stem cell transplantation for indolent non-hodgkin lymphoma. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2008; 14: De Lavallade H, Mohty M, El-Cheikl J et al. Reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with chemoresistant or relapsed follicular lymphoma. British Journal of Haematology 2006; 135: Faulkner RD, Craddock C, Byrne JL, et al. BEAM-alemtuzumab reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation for lymphoproliferative diseases: GVHD, toxicity, and survival in 65 patients. Blood 2004;103: Forrest DL, Thompson K, nevill TJ, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for progressive follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant 2002; 29: Khouri IF, Saliba RM, Giralt SA, et al. Nonablative allogeneic hematopoietic transplantation as adoptive 83

84 immunotherapy for indolent lymphoma: low incidence of toxicity, acute graft-versus-host disease, and treatmentrelated mortality. Blood 2001; 98: Khouri IF, Saliba, RM, Erwin WD et al. Nonmyeloablative allogeneic transplantation with or without 90 yttrium ibritumomab tiuxetan is potentially curative for relapsed follicular lymphoma: 12-years results. Blood 2012, 119: Kuruvilla J, Pond G, Tsang R et al. Favorable overall survival with fully myeloablative allogeneic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2008; 14: Mandigers CM, Verdonck LF, Meijerink JP, et al. Graft-versus-lymphoma effect of donor lymphocyte infusion in indolent lymphomas relapsed after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2003;32: Marks DI, Lush R, Cavenagh J, et al. The toxicity and efficacy of donor lymphocyte infusions given after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002; 100: Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 31: Robinson SP, Goldstone AH, Mackinnon S, et al. Chemoresistant or aggressive lymphoma predicts for a poor outcome following reduced-intensity allogeneic progenitor cell transplantation: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. Blood 2002; 100: Shimoni A, Zwas ST, Oksman et al. Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) combined with reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation (SCT) in patients with chemorefractory non-hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2008; 41: Tada K, Kim SW, Asakura Y et al. Comparison of outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma associated with follicular lymphoma, or de nove diffus large B-cell lymphoma. Am J Hematol 2012, 87: Tomblyn MR, Ewell M, Bredeson C, et al. Autologous vs. reduced intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with chemosensitive follicular non-hodgkin s lymphoma beyond first complete respons or first partial response. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17: Thomson KJ, Morris EC, Milligan D et al. T-cell-depleted reduced-intensity transplantation followed by donor leukocyte infusions to promote graft-versus-lymphoma activity results in excellent long-term survival in patients with multiply relapsed follicular lymphoma. J Clin Oncol 2010, 28: van Besien K, Sobocinski KA, Rowlings PA. Allogeneic bone marrow transplantation for low-grade lymphoma. Blood 1998; 92: van Besien K, Loberiza FR, Bajorunaite R, et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003; 102:

85 van Besien K, Carreras J, Bierman PJ et al. Unrelated donor hematopoietic cell transplantation for non-hodgkin lymphoma: Long-term outcomes. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2009; 15: Verdonck LF, Dekker AW, Lokhorst HM, et al. Allogeneic versus autologous bone marrow transplantation for refractory and recurrent low-grade non-hodgkin's lymphoma. Blood 1997; 90: Vigouroux S, Michallet M, Porcher R, et al. Long-term outocomes after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for low-grade lymphoma : a survey by the French Society of Bone Marrow Graft Transplantation and Cellular Therapy (SFGM-TC). Haematologica 2007; 92: Yakoub-Agha I, Fawaz A, Folliot O, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in patients with follicular lymphoma: a single center study. Bone Marrow Transplant 2002; 30:

86 Perifere T-Celle Lymfomer Senest revideret: maj 2013 Introduktion: WHO klassifikationen beskriver 13 forskellige mature (perifere) T celle neoplasier. Perifere (postthymiske) T celle lymfomer (PTCL) udgør en inhomogen og sjælden gruppe af NHL (10-15 %). Kan inddeles i primært nodale, primært cutane, øvrige primært ekstranodale samt disseminerede /leukæmiske. PTCL har generelt en dårligere prognose end high-grade lymfomer med B fænotype. PRIMÆRT NODALE PTCL Generel guideline for behandling af perifere T-celle lymfomer kan f.eks. findes i Dearden el al, 2011 Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL): Udgør % af alle PTCL. ALCL findes i en primært cutan form med god prognose og i en systemisk form. Primært systemisk ALCL inddeles i en sjælden B celle variant og i den almindelige T/null variant. ALK-positive ALCL T/null har en god prognose på konventionel kemoterapi. Hos pat. med højt IPI score eller i inkomplet 1. CR indikerer data at autolog stamcelletransplantation (AST) i 1. CR forbedrer OS og DFS. For ALK-positive ALCL i >2. CR er autolog stamcelle transplantation indiceret. ALK-negative ALCL T/null har dårligere prognose end de ALK-positive ALCL på standard kemoterapi(ferreri et al, 2012), men i det nordiske fase II studie (31 pat.) behandlet med CHOEP14 efterfulgt af AST up-front fandtes v. 5. år OS 73 % og PFS 64 %, hvilket svarer til prognosen for standard risiko diffust storcellet B-lymfom (d Amore et al, 2009) Øvrige primært nodale PTCL Domineres af PTCL not otherwise specified (NOS) som udgør ca. 50 % af alle PTCL, mens øvrige former er sjældne. Gruppen udviser stor heterogenitet i morfologisk henseende, og WHO-klassifikationen har ikke fundet det muligt at kunne henføre til distinkte kliniskpatologiske sygdomsenheder. Prognosen er variabel og afhængig af IPI-score. Data for betydningen af AST i > 2. CR er modstridende men flere retro- og prospektive fase II studier med AST for patienter i 1. CR/PR viser forbedret PF og OS (Reimer et al, 2004, Jantunen et al 2004, d Amore et al 2009, Rodriguez et al, 2003, 2007 og reviewed i Laport, 2010) 86

87 PRIMÆRT CUTANE PTCL Har oftest indolente recidiverende forløb.. PRIMÆRT EKSTRANODALE T-CELLE LYMFOMER I ØVRIGT Prognosen er pessima ved konventionel kemoterapi og AST. DISSEMINEREDE/LEUKÆMISKE T-CELLE LYMFOMER En inhomogen gruppe med variabelt klinisk forløb. T-LGL er oftest indolent og transplantation kun sjældent indiceret. For de øvrige histologiske varianter er prognosen generelt dårlig med konventionel kemoterapi og AST Allogen KMT Behandlingsforsøg med standard allogen KMT har vist en overlevelse på ca. 40 %, men en TRM på %, hvilket taler stærkt mod denne behandlingsmodalitet. Der foreligger et retrospektivt studie hos børn og unge med recidiv af ALCL, som tyder på at MAC allo-kmt hos denne subgruppe har lav TRM og høj PFS og OS (Woesmann et al, 2006). Den franske studiegruppe har rapporteret 77 tidligere behandlede PTCL-patienter som gennemgik allo- KMT de fleste som MAC, 5 års PFS var 53 % og TRM 33 %. For subgruppen med AILD var resultaterne særdeles lovende med 5 års OS på 80 % (Le Gouill et al 2008). En serie på 17 patienter med relapse/ refraktær PTCL overvejende PTCL NOS og ALK- ALCL behandlet med mini-kmt viste en 3-års overlevelse og relapsfri overlevelse på 81 % og 62 %. TRM efter 2 år var 6 %. I studiet blev der observeret effekt af DLI, hvilket tolkes som evidens for en GVL-effekt. Schmitz et al rapporterer PFS 46 % og OS 48 % v. 12 mån. for 66 patienter med varierende PTCL histologi (Schmitz et al 2012). Der er kasuistiske meddelelser om en GVL effekt ved avanceret/refraktær cutane PTCL og mycosis fungoides. Et Cochrane review på avancerede cutane T-celle lymfomer konkluderer at allo-kmt er lovende og bør overvejes hos egnede patienter. Imidlertid pointeres behovet for randomiserede kliniske studier. Data er begrænsede og mini-kmt må indtil videre anses for lovende men bør præferentielt foregå i protokolleret form. Autolog perifer stamcelletransplantation 87

88 se tekst under de enkelte subtyper (Schmitz et al, 2012) Rekommandationer for KMT for nodale perifere T-celle lymfomer Diagnose 1. CR 2. CR Refraktær ALCL ALK + højt IPI score eller inkomplet 1. CR: AST ALCL ALK - PTLC NOS AST mini-kmt er eksperimentel men kan overvejes for pt. med højt IPI eller inkomplet 1. CR højt IPI-score: AST og mini- KMT er eksperimentel men AST MAC-KMT kan overvejes hos børn mini-kmt er lovende og kan overvejes. MAC-KMT kan overvejes hos børn mini-kmt er lovende og kan overvejes kan overvejes Øvrige PTLC - mini-kmt er lovende og kan overvejes. For AILD kan allo-kmt overvejes hos yngre patienter. AST og mini-kmt er eksperimentel men kan overvejes

89 Referencer: Evens AM, Gartenhaus RB: Treatment of T-cell Non-Hodgkin s lymphomas. Curr Treat Options Oncol Aug;5 (4): Corradini P, Dodero A et al: Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-hodgkin s lymphomas after reduced intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J. Clin. Oncol. (2004) vol. 22 pp Corradini P, Dodero A, Farina L et al (2007): Allogeneic stem cell transplantation following reduced intensity conditioning can induce durable clinical and molecular remissions in relapsed lymphomas: pre-transplant disease status and histotype heavily influence outcome. Leukemia 21: d Amore F, Jantunen E, Relander T (2009): Hemopoietic Stem Cell Transplantation in T-cell Malignancies. Who, When and How? Current Hematologic Malignancy Reports 4: Dearden CE, Johnson R, Pettengell, Devereux S., Cwynarski K, Whittaker S and Mc Millan A, Britsh Committee for Standards in Haematology; Guidelines for the management of mature T-cell and NK-cell neoplasms (excluding cutaneous T-cell lymphoma), Br J Haematol(2011) 153: Deconinck E, Lamy T et al: Autologous stem cell transplantation for anaplastic large-cell lymphomas. Results of a prospective trial. Br. J. of Haematol. (2000), 109, pp Falini B, Pileri S et al: ALK+Lymphoma: Clinico-Pathological Findings and Outcome. Blood (April 15) 1999: pp Ferreri A.J.M., Govi S., Pileri S. A., Savage K. J.: Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive (2012) Crit Rev Oncol/hematol in press Gallamini,A., Stelitano,C., Calvi,R., Bellei,M., Mattei,D., Vitolo,U., Morabito,F., Martelli,M., Brusamolino,E., Iannitto,E., Zaja,F., Cortelazzo,S., Rigacci,L., Devizzi,L., Todeschini,G., Santini,G., Brugiatelli,M., & Federico,M. (2004) Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood, 103, Gascoyne RD, aoun P et al: Prognostic significance of anaplastic lymphoma Kinase (ALK) Protein Expression in Adults with Anaplastic Large Cell Lymphoma. Blood (June1) 1999: pp Herbert,K.E., Spencer,A., Grigg,A., Ryan,G., McCormack,C., & Prince,H.M. (2004) Graft-versus-lymphoma effect in refractory cutaneous T-cell lymphoma after reduced-intensity HLA-matched sibling allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant., 34, Jantunen E, D Amore F: Stem cell transplantation for peripheral T-cell lymphomas. Leukemia and Lymphoma; March2004 vol. 45, pp Kahl C, Leihäuser M et al: Treatment of peripheral T-cell lymphomas (PTCL) with high-dose chemotherapy and autologous or allogeneic hematopoietic transplantation. Ann Hematol. (2002) 81: pp Laport GG (2010): Peripheral T-cell lymphoma: autologous hematopoietic cell transplantation as first-line therapy. Curr Opin Oncol. 22(5): Review. 89

90 Le Gouill S., Milpied N., Buzyn A. Et al:graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-clle lymphoma in adults: a study oby the Siciete Francaise de Graffe de Moelle et de Therapie cellulaire (2008) J Clin Oncol 26(14): Reimer P, Scherlin T, Rudiger T, Geissinger E, Roth S, Kunzmann V, Weissinger F, Nerl C, Schmitz N, Muller- Hermelink HK, Wilhelm M (2004): Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous peripheral blood stem cell transplantation as first line therapy in peripheral T-cell lymphomas: first results of a prospective multicenter study. Hematol J. 5 (4): Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrez A el al (2003): High-dose chemotherapy and autologous transplantation in adult patients with peripheral T cell lymphoma: the GEL-TAMO experience. Ann On col14: Rodriguez J, Conde E, Guitirrez A el al (2007): The reslults of consolidation with autologous stem-cell transpntation in patients with peripheral T cell lymphoma in first complete remission: the Spanish Lymphoma and Autologous Transplantation group experience. Ann Oncol 18: Schlaak M., Theurich S., Skoetz N., von Bergwelt-Baildon M., Kurschat P: Allogeneic stem cell transplantation versus conventional therapy for advanced primary cutaneous T-cell lymphoma (2012) The Cochrane Library issue 2. Schmitz N., Nickelsen M., Glass B.: Autologous or allogeneic transplantation in B- and T-cell lymphomas (2012) Best Practice and Research Clinical Haematology 25: Skinnider BF, Connors JM et al: Anaplastic Large Cell Lymphoma: A Clinocopathologic Analysis. Hematol. Oncol. 1999;17. pp Soligo,D., Ibatici,A., Berti,E., Morandi,P., Longhi,E., Venegoni,L., Corbellino,M., Annaloro,C., Robbiolo,L., Della,V.A., Alessi,E., & Lambertenghi,D.G. (2003) Treatment of advanced mycosis fungoides by allogeneic stem-cell transplantation with a nonmyeloablative regimen. Bone Marrow Transplant., 31, Sonnen R, Schmidt W-P, Muller-Hermelink HK, Schmitz N (2005): The international prognostic index determines the outcome of patients with nodal mature T-cell lymphomas Br. J. Haematol. 129: Utsunomiya,A., Miyazaki,Y., Takatsuka,Y., Hanada,S., Uozumi,K., Yashiki,S., Tara,M., Kawano,F., Saburi,Y., Kikuchi,H., Hara,M., Sao,H., Morishima,Y., Kodera,Y., Sonoda,S., & Tomonaga,M. (2001) Improved outcome of adult T cell leukemia/lymphoma with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant., 27, Weidmann E, Gramatzki M, Wilhelm M, Mitrou P S: Diagnosis and actual therapy strategies in peripheral T-cell lymphomas: summary of an international meeting. Ann of Onc (2004) 15 pp Woessmann W, Peters C, Lenhard M, Burkhardt B, Sykora KW, Dilloo D, Kremens B, Lang P, Führer M, Kühne T, Parwaresch R, Ebell W, Reiter A (2006) Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in relapsed or refractory anaplastic large cell lymphoma of children and adolescents a Berlin Frankfurt Münster group report, Br. J. Haemat: 133, 2:

91 Zamkoff KW, Matulis MD et al: High-dose therapy and autologous stem cell transplant does not result in longterm disease-free survival in patients with recurrent chemotherapy-sensitive ALK-negative anaplastic large-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant.2004 Mar;33 (6):pp

92 Hodgkin Lymfom (HL) Senest revideret: maj 2013 Primær behandling af HL Stamcelletransplantation har ikke nogen plads i den primære behandling af HL. Et randomiseret studie har ikke vist nogen fordel ved tidlig intensifikantion med ASCT (Federico 2003). Prognostisk score for HL relaps Flere studier har identificeret prognostisk ugunstige faktorer som bør tillægges betydning ved valg af transplantationstrategi ved HL. En database opgørelse af patienter behandlet i GHSG i årene danner således grundlag for etableringen af et prognostisk score. Følgende 3 parametre indgik som variable: Relaps < 12 måneder efter afsluttet initial behandling, stadium III-IV på relapstidspunktet og hæmoglobin < 6,4 mmol/l på relapstidspunktet. Ved brug af disse 3 parametre er 5-års overlevelsen således (Josting 2002): Score OS 5y 0 85% 1 65% 2 35% 3 25% De enkelte faktorer, der har indflydelse på forløbet er således: tidspunkt for recidiv, sygdomsstatus på recidiv tidspunktet, kemoterapifølsomhed og antal tidligere kemoterapi regimer. Flere undersøgelser støtter dette (Horning 1997, Ferme 2002, Yuen 1997, Josting 2000, Nademanee 1995, Majhail 2007). Det er imidlertid først med opgørelsen fra GHSG, at disse enkelte faktorer er kombineret i et samlet index på baggrund af en større patientpopulation. Et andet større studie identificerede : kemoterapi følsomhed, antal recidiver og ekstranodalt relaps som ugunstige prognostika. Specielt for patienter i 1. relaps var tidspunkt for relaps < 12 mdr og ekstranodalt relaps signifikante dårlige prognostiske faktorer (Brice 1997,2008). Konklusion: følgende faktorer bør tillægges betydning ved valg af transplantationsstrategi hos HL patienter med relaps: Relaps < 12 mdr efter afsluttet inital behandling, sygdomsstatus ved 92

93 relaps, hæmoglobin under 6,4 mmol/l, kemoterapifølsomhed ved salvageregimet og ekstranodalt recidiv. Behandlingsmodaliteter: Autolog stamcelletransplantation (ASCT) ASCT har veletablerede indikationer ved HL, som angivet nedenfor. Behandlingen bør hovedsageligt tilbydes til patienter med biologisk alder 65 år. Et par små studier (n= 32-46) undersøgte effekten af dobbelt-asct. 5 års OS var ca. 50 %, responsraten forbedredes ikke efter dobbelt-asct i forhold til enkelt-asct. I det ene studie blev data sammenlignet med historiske data for enkelt-asct, her sås en tendens til bedre OS efter dobbelt-asct, men det sås kun hos de patienter som var i CR/PR før transplantationen. (Czyz 2007, Castagna 2007, Fung 2007). Standard allo-kmt På grund af meget høj TRM (48-61%) er der ikke indikation for standard allo-kmt ved HL (Gajewski 1996, Akpek 2001, Peniket 2003, Sureda 2008). Mini-KMT Ved HL er TRM dag 100: 4-15 %, efter 2-3 år: 15-33%, 3-4 års overlevelsen på % og progressionsfri overlevelse (PFS) % (Peggs 2005, Alvarez 2006, Anderlini 2008, Armand 2008, Sureda 2008, Thomson 2008, Devetten 2009, Johansson 2011, Sureda 2012). Kemoterapifølsomhed og opnåelse af CR forud for transplantationen er forbundet med bedre overlevelse (Peggs 2005, Anderlini 2008, Alvarez 2006, Peggs 2008, Sureda 2012). Risikofaktorer for overlevelse (OS) og PFS i en stor retrospektiv EBMT opgørelse af 285 patienter var kemoterapirefraktær sygdom, dårlig performance status og mandlig recipient/kvindelig donor, således var 3 års OS 56% hvis ingen af risikofaktorerne var tilstede mod 25% ved tilstedeværelse af 1-2 risikofaktorer (Robinson 2009).Patienter der fik relaps indenfor 6 mdr. efter autosct havde en yderst dårlig OS. Et stort problem er relaps risikoen efter mini-kmt som var % efter 3-5 år. Efterfølgende DLI gav klinisk respons hos ca. 40% og CR/PR hos 29-32%, ca. 25% havde varigt respons. DLI kan således overvejes såfremt der ikke er behandlingdkrævende GvH og grundsygdommen forinden kan bringes i en stabil fase (Peggs 2008,Devetten 2009, Robinson 2009).Der er behov for bedre salvage regimer til denne gruppe patienter med ofte hyppige relaps, Brentuximab er muligvis velegnet hertil. Et nyligt publiseret studie med 18 patienter viste PFS på 100%, med median follow up på 12 mdr. (Chen 2012). Rekommandationer: 93

94 Induction failure af HL Patienter med progressiv sygdom eller stabil/minimalt responsiv sygdom efter første eller andet induktionsregime bør behandles med stamcelletransplantation. Hvis sufficient stamcellehøst kan gennemføres er førstevalgsbehandlingen ASCT idet der kan opnås en progressionsfri 5-års overlevelse på %. Behandlingen har en TRM på ca. 14 % (Swetenham 1999, Lazarus 1999, Josting 2000, Constans 2003). Da der er en betydelig risiko for relaps efter ASCT kan efterfølgende mini-kmt overvejes. Hos patienter hvor ASCT ikke kan gennemføres og hvor sygdommen kan bringes i stabil fase kan mini-kmt overvejes. Relaps efter kemoterapi For patienter med kemoterapifølsomt relaps er der indikation for ASCT idet der herved kan opnås en progressionsfri overlevelse efter 3-4 år på %. For patienter med kemoterapifølsomt relaps er (overall) overlevelsen ca. 75 % mod 25 % for patienter med kemoterapirefraktær sygdom (Linch 1993,Schmitz 2002). For patienter med kemoterapirefraktær sygdom og andre højrisikofaktorer kan mini-kmt evt. forudgået af debulking med ASCT overvejes efter individuel bedømmelse. Relaps efter ASCT Patienter med relaps efter ASCT har en meget dårlig prognose (Kewalramani 2003). I et retrospektivt studie var 5 års OS 51% efter mini KMT sammenlignet med 15% for historiske data uden minikmt (Thomson 2008) Patienterne kan tilbydes mini-kmt evt. forudgået af debulking med ASCT. Referencer vedrørende KMT af HL Review Holmberg,L., Maloney,D.G. (2011) The role of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. JNCCN., 9, Corradini,P, et al. (2010) Allogeneic transplantation for Hodgkin s lymphoma. Br. J. Haematol., 152, Federico,M., et al. (2003) High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional therapy for patients with advanced Hodgkin's lymphoma responding to front-line therapy. J.Clin.Oncol., 21, Constans,M., et al. (2003) Autologous stem cell transplantation for primary refractory Hodgkin's disease: results and clinical variables affecting outcome. Ann.Oncol., 14, Castagna,L, et al. (2007) Tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in refractory/relapsed Hodgkin's lymphoma: a monocenter prospective study. Am J Hematol., 82, Czyz, J., et al. (2007) Two autologous transplants in the treatment of patients with Hodgkin's lymphoma: Analysis of prognostic factors and comparison with a single procedure. Leuk Lymphoma., 48, Fung, H.C., et al (2007) Tandem autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory or poor risk recurrent Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant.,13,

95 Josting,A., et al. (2000) Treatment of primary progressive Hodgkin's and aggressive non-hodgkin's lymphoma: is there a chance for cure? J.Clin.Oncol., 18, Josting,A., et al. (2002) New prognostic score based om treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin's Lymphoma registered in the database of the German Hodgkin's Lymphoma study group. J. Clin. Oncol., 20; Lazarus HM, t al. (1999) Autotransplants for Hodgkin's disease in patients never achieving remission: A report from the autologous blood and marrow transplant registry. J.Clin.Oncol., 17, Sweetenham,J.W., et al. (1999) High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation for adult patients with Hodgkin's disease who do not enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lymphoma Working Party. J.Clin.Oncol., 17, Brice,P., et al. (1997) Prognostic factors for survival after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin's disease: analysis of 280 patients from the French registry. Societe Francaise de Greffe de Moelle. Bone Marrow Transplant., 20, Brice,P, (2008) Managing relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Br. J. Haematol., 141, Horning,S.J., et al. (1997) High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin's disease: analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood, 89, Linch,D.C., et al. (1993) Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet, 341, Schmitz,N., et al. (2002) Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet, 359, Kewalramani,T., et al. (2003) Progressive disease following autologous transplantation in patients with chemosensitive relapsed or primary refractory Hodgkin's disease or aggressive non-hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant., 32, Akpek,G., et al. (2001) Long-term results of blood and marrow transplantation for Hodgkin's lymphoma. J.Clin.Oncol., 19, Gajewski,J.L., et al. (1996) Bone marrow transplants from HLA-identical siblings in advanced Hodgkin's disease. J.Clin.Oncol., 14, Peniket,A.J., et al. (2003) An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant., 31, Alvarez I, et al. (2006): Nonmyeloablative Stem Cell Transplantation Is an Effective Therapy for Refractory or Relapsed Hodgkin Lymphoma: Results of a Spanish Prospective Cooperative Protocol. Biol Blood Marrow Transplant, 12, Anderlini,P. et al. (2008) Fludarabine-melphalan as a preparative regimen for reduced-intensity conditioning 95

96 allogeneic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin s lymphoma: the updated M.D. Anderson Cancer Center experience. Haematologica 93, Armand. P. et al. (2008) Allogeneic transplantation with reduced-intensity conditioning for Hodgkin and non- Hodgkin lymphoma: importance of histology for outcome. Biol Blood Marrow Transplant., 14, Devetten, M.P., (2009) Unrelated Donor Reduced-Intensity Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. Bio Blood Marrow Transplant., 15, Johansson, J-E., et al. (2011) Allogeneic haematolpoetic stem-cell transplantation with reduced intensity conditioning for advanced stage Hodgkin s lymphoma in Sweden: high incidence og post transplant lymphoproliferative disorder. Bone Marrow Transplant.,46, Laport, G.G., (2008) Allogeneic hematopoietic cell transplantation for Hodgkin lymphoma: a concise review. Leukemia & Lymphoma, 49, Peggs K.S. et al. (2008) Allogeneic transplantation for Hodgkin lymphoma. Br J Haematol., 143, Robinson, S.P. et al. (2009) Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell translantation for Hodgkin s lymphoma: identification of prognostic factors predicting outcome. Haematologica, 94, Sureda, A. et al. (2008) Reduced-Intensity Conditioning Compared with conventional alogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin s lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol., 26, Thomson,K.J., et al.(2008) Superiority of reduced-intensity alogeneic transplantation over conventional treatment for relapse of Hodgkin s lymphoma following autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant., 41, Sureda, A. et al. (2012) Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapses or refractory Hodgkin s lymphoma. Results of the HDR-ALLO study a prospective clinical trial by the Grupo Espanol de Limfonas/Transplante de Medula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 97, Chen, R., et al (2012) Brentuximab vedotin enables successful reduced-intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood, 119,

97 Svær erhvervet aplastisk anæmi (SAA) Senest revideret: maj 2013 Definition: Hypoplastisk knoglemarv kombineret med mindst 2 af følgende fund i perifert blod: 1: Neutrofile granulocytter < 0,5 Mia/l. 2: Thrombocytter < 20 Mia/l 3: Reticulocytter < 20 Mia/l, svarende til < 1% af antallet af erytrocyter efter korrektion for hæmatokrit. SAA skal skelnes fra Fanconis anæmi, som er en differentialdiagnose hos yngre patienter. Behandling Immunsuppression Antithymocytglobulin (ATG) eller antilymfocytglobulin (ALG) og ciclosporin (CyA) har hver for sig vist sig effektive i behandlingen af SAA. Kriterier for respons: Intet respons (NR): Kriterier for SAA stadig opfyldt. Delvist respons (PR): Uafhængighed af transfusioner. Kriterier for SAA ikke længere tilstede. Opfylder ikke kriterierne for komplet respons. Komplet respons (CR): Hæmoglobin normaliseret. Neutrofile granulocytter >1,5 Mia/l. Thrombocytter > 150 Mia/l. Optimalt respons er opnået ved kombination af ATG/ALG, CyA og intermediær dosis corticosteroid. I et randomiseret studie er responsraten ved brug af heste-atg (ATGAM) vist klart højere end ved kanin-atg (Thymoglobulin) (Scheinberg, 2011). Den understøttende behandling inkluderer eventuelt G-CSF. Mediantiden til opnåelse af partielt eller komplet respons er 2-4 måneder. Sandsynligheden for at opnå respons er ringe, hvis neutrocyttallet 3 måneder efter start på behandling fortsat er < 0,2 Mia/l (uden G- CSF).Det tilsvarende tal for patienter i G-CSF behandlinger < 5 Mia/l. To behandlingsserier givet med 3 måneders mellemrum kan være nødvendige for at opnå respons. Med optimal behandling opnås 3-6 års overlevelse på ca 60 %. 70 % af patienterne opnår respons på én behandlingsserie. Yderligere 15-30% opnår respons på yderligere én behandlingsserie. Halvdelen af de responderende patienter opnår komplet respons, mens de øvrige opnår partielt respons. Tilbagefald af SAA ses hos % af patienterne. Sandsynligheden for nyt komplet eller partielt respons på immunsuppressiv behandling efter relaps er ca. 60%. Resultaterne er uafhængige af patientalder. Af de overlevende patienter udvikler 35 % klonal hæmatologisk sygdom efter 8 år, heraf 15 % MDS og 10% symptomgivende PNH. De fleste undersøgelser viser, at responsraten afhænger af sværhedsgraden af neutropeni forud for behandlingen. For perioden 1990 til 1998 fandtes i en europæisk opgørelse 50 % overlevelse for patienter med neutrofiltal 0,1 Mia/l og 74 % for patienter med neutrofiltal 0,5 Mia/l. 97

98 Allogen KMT HLA-identisk søskendedonor I et materiale omfattende 81 patienter, der blev transplanteret i Seattle med HLAidentisk søskendedonor i perioden efter konditionering med cyclophosphamid kombineret med ATG er opnået 5 års-overlevelse på 88 % for en patientgruppe i alderen 2 63 år (medianalder 25 år), hvoraf 17% tidligere var forsøgt behandlet med Cyclosporin-ATG immunsuppression uden resultat (Kahl et al 2005). I en nylig europæisk retrospektiv undersøgelse omfattende 269 patienter over 30 år med HLA identisk søskende donorer fandtes marginalt signifikant bedre 5 års overlevelsessandsynlighed for en gruppe patienter (N= 30), der blev konditioneret med fludarabin-cyclophosphamid ATG, versus en kontrolgruppe (N= 239), der blev konditioneret med Cyclophosphamid-ATG (Maury et al, 2009). I Danmark er overlevelsen blandt patienter MRD-transplanteret efter år %, med en median observationstid på 3,7 år, og ved brug af Cyclophosphamid-ATG, n=21 (Jørgensen). Alternativ donor Europæiske registerdata omfattende 100 patienter, der blev transplanteret med stamceller fra ubeslægtet donor (overvejede stamceller fra knoglemarv; overvejende 8 locus allelmatch) fandtes en samlet sandsynlighed for 5 års overlevelse på 75%. Konditioneringen bestod enten i Fludarabin-cyclophosphamid-ATG (FCA) eller det samme regime suppleret med TBI 2Gy (FCA-TBI). I den førstnævnte gruppe (N= 52) var 5-års overlevelsen 73 %, med en markant alderseffekt (87% versus 60% for patienter henholdsvis under og over 13 år). I den sidstnævnte gruppe (N=48) var overlevlsen 79% uafhængig af alderen i et aldersinterval fra 0 53 år (median 27 år). I gruppen af patienter under 13 år var der ingen forskel på de to konditioneringsregimer med hensyn til overlevelse (Bacigalupo et al 2010). En retrospektiv undersøgelse fra Seattle, der var baseret på mindre restriktive kriterier for HLA-forlig, viste med konditionering omfattende Cyclophosphamid-TBI,2Gy-ATG en 3-års overlevelse på 56% efter KMT med donor, der var identisk på antigen-niveau for HLA-A og -B og allel-identisk for DR. I en nylig undersøgelse omfattende børn i alderen 1,3 18,4 år ( mediant 9,4 år) er fundet overlevelsesresultater på omkring 90%, uafhængigt af om donor var en HLA-identisk søskende eller en alternativ donor. I Danmark er overlevelsen blandt patienter MUD-transplanteret efter år %, med en median observationstid på 3,5 år, og ved brug af Cyclophosphamid-ATG-2Gy TBI, n=16 (Jørgensen). 98

99 Rekommendationer Donor Alder Primært behandlingsvalg Sekundært behandlingsvalg HLAidentisk søskende < 40 år Allogen KMT NB* Immunsuppression NB* HLAidentisk søskende HLAidentisk søskende Alternativ donor Alternativ donor Alternativ donor år > 55 år < 20 år år > 55 år Allogen KMT og immunsuppression er formentlig ligeværdige Immunsuppression Allogen KMT NB* Immunsuppression Immunsuppression Allogen KMT, hvis patienten ikke har opnået komplet eller delvist respons 3 måneder efter start på immunsuppression Allogen KMT kan overvejes til udvalgte patienter, hvis gentagne serier af immunsuppression er uden effekt.** Immunsuppression NB* Allogen KMT, hvis patienten ikke har opnået komplet eller devist respons 6 måneder efter start på immunosuppression ** Allogen KMT kan overvejes til udvalgte patienter, hvis gentagne serier af immunsuppression er uden effekt.** *NB: I de tilfælde, hvor allogen KMT er indiceret som primær behandling, anbefales, at donorsøgning påbegyndes, så snart diagnosen er stillet, og at henvisning til transplantation sker, så snart der er fundet en donor. ** I de tilfælde, hvor allogen KMT er indiceret som sekundært behandlingsvalg gælder følgende: Meget lavt granulocyttal og/eller manglende response 3 måneder efter start på immunosuppression taler for at starte søgning efter ubeslægtet donor allerede efter 3 måneder, dvs. efter en serie immunosuppression. For at undgå allo-immunisering skal alle patienter med SAA, der kan blive kandidater til behandling med allogen KMT, have blodtransfusion med leukocytfiltreret blod. Transplantat. 99

100 Da man ønsker at undgå akut og kronisk GVHD foretrækkes stamceller fra knoglemarv frem for stamceller fra perifert blod. (Eapen, Blood,2011). Navlesnorsblod er mindre egnet som stamcellekilde til patienter med svær aplastisk anæmi. Referencer Definition Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E. Bone Marrow Transplantation (BMT) versus immune suppression for the treatment of severe anaemia (SAA): A report of the EBMT SAA working party. Br J Haematol 70: , Immunsuppression Frickhofen N, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H. Treatment of aplastic anemia with antilymphocyte globulin and methylprednisolone with or without cyclosporine. New Engl J Med 324: , Frickhofen N, HeimpelH, Kaltwasser J P, Schrezenmeier H. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood 101: , Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, Scheinberg P, Biancotto A, Wu CO, Young NS. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J Med Aug 4;365(5): Tidlige KMT-resultater Bacigalupo A, Brand R, Oneto R. Treatment of acquired severe aplastic anemia: Bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy - the european group for blood and marrow transplantation experience. Seminars in Hematol 37: 69-80, Bacigalupo A, Oneto R, Bruno B. Current results of bone marrow transplantation in patients with acquired severe aplastic anemia. Acta Haematol 103: 19-25, Passweg JR, Pérez WS, Eapen M, Camitta BM, Glückman E, Hinterberger W, Hows JM, Marsh JCW, Pasquini R, Schrezenmeier H, Socie G, Zhang M-J, Bredeson C. Bone marrow transplants from mismatch related and unrelated donors for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplantation 37: 641-9, Nyere KMT-resultater Storb R, Blume KG, O Donnell MR, Chauncey T, Forman SJ, Deeg HJ, Hu WW, Appelbaum FR, Doney K, Flowers ME, Sanders J, Leisenring W. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin in condition patients with aplastic anemia for allogeneic marrow transplantations: the experience in four centers. Biol Blood Marrow Transplant 7: 39-44, Kahl C, Leisenring W, Deeg HJ, Chauncey TR, FlowersM E, Martin PJ, Sanders JE, Storb R. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: a long-term follow-up. Br J Haematol 130: , Deeg HJ, Seidel K, Casper J, Anasetti C, Davies S, Gajewski JL, Te M, Ramsey N, Harris RE, Castro-Malaspina H, Collins R, Champlin Schoch G, King R, Howe C. Marrow transplantation from unrelated donors for patients with severe aplastic anemia who have failed immunosuppressive therapy. Biol Blood Marrow Transplant 5: , 1999, Maury S, Bacigalupo A, Anderlini P, Aljurf M, Marsh J, Socié G, Oneto R, Passweg JR. Improved outcome of patients older than 30 years receiving HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for severe 100

101 acquired aplastic anemia using fludarabine-based conditioning: a comparison with conventional conditioning regimen. Haematologica 94: , Bacigalupo A, Locatelli F, Lanino E, March J, Socié, Maury S, Prete A, Locasciulli A, Cesaro S, Passweg J. Fludarabine, cyclophosphamide and anti-thymocyte globulin for alternative donor transplants in acquired severe aplastic anemia: a report from the EBMT-SAA working Party. Bone Marrow Transplantation 36: , Bacigalupo A, Socié G, Lanino E, Prete A, Locatelli F, Locasciulli A, Cesaro S, Shimoni A, Marsh J, Brune M, Van Lint MT, Oneto R, Passweg J. Fludarabine, cyclophosphamide, antithymocyte globulin, with or witout low dose total body irradiation, for alternative donor transplants, in acquired severe aplastic anemia: a retrospective study from the EBMT-SAA working party. Haematologica 95: , Kennedy-Nasser AA, Leung KS, Mahajan A, Weiss HL, Arce JA, Gottschalk S, Carrum G, Khan SP, Heslop HE, Brenner MK, Bollard CM, Krance RA. Comparable Outcomes of matched-related and alternative donor stem cell transplantation for pediatric severe aplastic anemia Biol Blood Marrow Transplant 12: , Eapen M, Le Rademacher J, Antin JH, Champlin RE, Carreras J, Fay J, Passweg, JR, Tolar J, Horowitz MM, Marsh JC, Deeg HJ. Effect of stem cell source on outcomes after unrelated donor transplantation in severe aplastic anemia. Blood Sep 1;118(9): Jørgensen SH,, Jacobsen N, Heilmann C and Sengelov H. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in patients with Severe Aplastic Anemia in Denmark. Marked improvement in long term survival after year 2000 with both related and unrelated donors. EBMT Bone Marrow Transplantation Vol 46, Suppl. 1, P1182. Stramceller fra navlesnorsblod: de Latour RP, Purtill D, Ruggeri A, Sanz G, Michel G, Gandemer V, Maury S, Kurtzberg J, Bonfim C, Aljurf M, Gluckman E, Socié G, Passweg J, Rocha V. Influence of nucleated cell dose on overall survival of unrelated cord blood transplantation for patients with severe acquired aplastic anemia: a study by eurocord and the aplastic anemia working party of the european group for blood and marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2010 Jan;17(1):

102 Paroxysmal Nocturn Haemoglobinuri, PNH. Senest revideret: maj 2013 PNH er en erhvervet hæmolytisk anæmi som opstår på grund af klonal ekspansion af pluripotente stamceller med somatisk mutation af phosphatidylinositolglycan klasse-a (PIG-A) genet. Modne blodceller udviklet fra muterede stamceller mangler evnen til at binde en række proteiner til cellemembranen, herunder CD55 og CD59. Manglen på CD55 og CD59 medfører at erytrocytterne får øget følsomhed for komplementmedieret hæmolyse. Ved klassisk PNH findes knoglemarven cellerig uden tegn på anden hæmatologisk sygdom. Manifestationerne omfatter kronisk intravaskulær hæmolyse med anfaldsvis akut forværring, hæmoglobinuri, øsofagealspasmer, abdominalsmerter og venøse tromboser. Derudover findes PNH som symptomfattigt eller subklinisk epifænomen ved andre sygdomme, specielt svær aplastisk anæmi, myelodysplastisk syndrom og myelofibrose. Prognose Klassisk PNH: Medianlevetiden uden transplantation eller eculizumab er ca 10 år. Enkelte tilfælde af spontan remission efter mange års sygdom kendes. Trombose er stærkt associeret til øget mortalitet. Andre negative prognostiske faktorer er trombocytopeni på diagnosetidspunktet, udvikling af pancytopeni eller MDS eller (sjældent) akut leukæmi samt alder på diagnosetidspunktet over 55 år. Risiko for udvikling af trombose og andre klassiske PNH symptomer afhænger af størrelsen af PNH klonen, målt med flowcytometri (CD59) på granulocyter i perifert blod. Risiko for thrombose er betydelig, hvis PNH klonen udgør mere end 60% af granulocyterne. Der er for få data til at bedømme de prognostiske faktorer ved behandling med allogen HCT eller behandling med eculizumab. Hvor PNH optræder som symptomfattigt eller subklinisk ledsagefænomen til andre hæmatologiske sygdomme, er prognosen bestemt af grundsygdommen. Behandling Klassisk PNH For overordnede retningslinier henvises til DHS retningslinier på I dette afsnit vil kun behandling med allogen HCT eller behandling med eculizumab blive omtalt. Eculizumab, et humaniseret antistof der via binding til C5 hæmmer komplementaktiveringen. Behandling med eculizumab koster ca 2,5 millioner kr. per pt/år, derfor kræver specialeplanen at denne behandling styres fra 2 danske centre (Herlev og Århus), og DHS retningslinier 102

103 lægger op til at alle PNH patienter ses og vurderes på de to centre i et samarbejde med henvisende afdelinger. Ved behandling med eculizumab er prognosen for patienter med klassisk PNH dramatisk forbedret. Således fandt Kelly et al. at 79 konsekutivt behandlede patienter med en maksimal opfølgningstid på 8 år havde samme overlevelse som alders- og kønsmatchede kontroller. Eculizumab hæmmer hæmolysen, nedsætter thrombosetendenssen og bedrer almentilstanden, men hjælper ikke på en eventuel thrombcytopeni eller granulocytopeni. På den baggrund er eculizumab førstevalgsbehandling (i forhold til allogen HCT) til symptomgivende PNH, der ikke responderer på anden behandling. Allogen knoglemarvstransplantation med HLA-identisk søskendedonor eller alternativ donor er den eneste kendte kurative behandling. KMT efter myeloablativ konditionering er rapporteret fra International Bone Marrow Transplant Registry. I en konsekutiv serie omfattende 48 patienter, der blev transplanteret i perioden med marv fra HLA-identisk søskendedonor blev sandsynligheden for 2- års overlevelse skønnet til 56%. Kun en af syv patienter transplanteret i samme priode med ubeslægtet donor overlevede. Resultaterne af allogen HCT ved 26 italienske patienter viste en TRM på 42 % og en 10 års OS på 57 %. KMT efter reduceret intensitet konditionering har været forsøgt til patienter med co-morbiditet eller høj alder, der udgjorde relative kontraindikationer for myeloablativ KMT. I en lille serie på 7 patienter blev der opnået tæt på 100% donor-kimærisme i alle tilfælde og dermed elimination af PNH. Tre af de 7 patienter døde af komplikationer til behandlingen. Hvor PNH optræder som ledsagefænomen til andre hæmatologiske sygdomme, retter behandlingen sig mod disse. Rekommendationer Allogen KMT er indiceret ved svære, symptomgivende tilfælde af klassisk PNH, der ikke responderer på eculizumab behandling, samt hos patienter med klassisk PNH med livstruende granulo- eller thrombocytopeni. Både myeloablativ og non-myeloablativ KMT kan anvendes. Referencer Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 333: , Socié G, Mary JY, de-gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglubinuria: long-term follow-up and prognostic factors. Lancet. 348: 573-7,1996. Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of parooxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 106: , Moyo VM, Mukhina GL, Garrett ES, Brodsky RA: Natural history of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria using modern diagnostic assays. Br J Haematol. 126: 133-8,

104 Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, Brooksbank GL, Richards SJ, Cullen M, Mitchell LD, Cohen DR, Gregory WM, Hillmen P. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood 117; : 2011 KMT Saso R, March J, Cevreska J et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 104: 392-6, Hegenbart U, Niederwieser D, Forman S, et al. Hemopoietic cell transplantation from related and unrelated donors after minimal conditioning as a curastive treatment modality for severe paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biol Blood Marrow Transpl. 9: , Hill A, Ridley SH, Esser D, et al. Protection of erythrocytes from human complement-mediated lysis by membrane targeted recombinant soluble CD59: a new approach to PNH therapy. Blood 107: , 2006 Santarone S, Bacigalupo A, Risitano AM et al. hemopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long-term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 95; 983-8:

105 Myelomatose Senest revideret maj 2013 Højdosis kemoterapi med stamcellestøtte Højdosis kemoterapi med stamcellestøtte (HDT) må forsat betragtes som standard behandling hos myelomatose patienter < 65 år. Der pågår dog flere kliniske studier, der sammenligner nye immunmodulerende stoffer som primær behandling med højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Det optimale tidspunkt for stamcellehøst og transplantation er efter endt induktionsbehandling. Konditionering med melfalan 200 mg/m 2 må betragtes som standard. Purgede stamcelleprodukter kan generelt ikke anbefales. Svær nyreinsufficiens er ikke en absolut kontraindikation. HDT kan gennemføres efter nøje afvejning i hvert enkelt tilfælde og en reducering af melfalan dosis til 140 mg/m 2 må overvejes hos patienter med svær nyreinsufficiens på transplantationstidspunktet. Dobbelt HDT er kun indiceret hos patienter, som ikke har opnået CR eller nærcr efter første HDT. Fornyet højdosis terapi med stamcellestøtte ved relaps efter første HDT kan overvejes hos patienter, hos hvem der er gemt stamceller, og som er i god almen tilstand og med sent relaps. Standard allogen transplantation Allogen transplantation er p.t. eneste behandlingsmodalitet med dokumenteret kurativ effekt. Konventionel allogen transplantation er imidlertid et så omfattende indgreb med så høj transplantationsrelateret mortalitet (30-35%), at det generelt ikke kan anbefales ved myelomatose. Mini-allogen transplantation Allogen transplantation med reduceret konditioneringsregime med det formål at udnytte graftversus-myelom effekten er et nyt behandlingsprincip. Der foreligger nu rapporter fra flere randomiserede studier, der sammenligner dobbelt højdosis terapi med enkelt HDT efterfulgt af mini-kmt hos nydiagnosticerede patienter. Resultaterne fra de foreliggende studier er modstridende. To studier med lang tids follow-up, på henholdsvis 7,2 og 8 år, har vist klar fordel for mini-kmt både hvad angår PFS og OAS. I de øvrige studier er der ikke vist nogen forskel på hverken PFS eller OAS ej heller hos højrisiko patienter. Der er således ikke entydige data, der indikerer, at mini-kmt forbedrer overlevelsen hos myelomatosepatienter. Denne behandlingsmodalitet må derfor forsat betragtes som eksperimentel og bør så vidt muligt foregå protokolleret. 105

106 Udenfor protokol kan mini-kmt dog overvejes hos meget unge patienter med kemoterapifølsom sygdom. Transplantationen bør gennemføres tidligt i forløbet og sekventielt efter en autolog transplantation med en HLA-identisk søskende donor eller alternativt med en ubeslægtet donor (MUD) med HLA-A, -B, -C, -DRB1 og DQB1 0-1 locus allelforligelighed. Referencer Amerson KE, Hill EG, Costa LJ. Tandem autologous vs autologous plus reduced intensity allogeneic transplantation in the upfront management of multiple myeloma: metaanalysis of trials with biological assignment. Bone Marrow Transplant 2013; 48: Bruno B, Rotta M, Patriarca F, Mordini N, Allione B, Carnevale-Schianca F, Giaccone L, Sorasio R, Ormedè P, Baldi I, Bringhen S, Massaia M, Aglietta M, Levis A, Gallamini A, Famin R, Palumbo A, Storb R, Ciccone G, Boccadoro M. A comparison of allografting with autograftin for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med 2007; 356: Bruno B, Rotta M, Patriarca F, Mattei D, Allione B, Carnevale-Schianca F, Sorasio R, Rambaldi A, Casini M, parma M, bavaro P, Onida F, Busca F, Castagna L, Benedetti E, Iori AP, Giaccone L, Palumbo A, Corradini P, Fanin R, Maloney D, Storb R, Baldi I, Ricardi U, Boccadoro M. Nonmyeloablative allografting for newly diagnosed multiple myeloma: the experience of te Gruppo Italiano Trapianti di Midollo. Blood 2009; 113: Gahrton G, Iacobelli S, Björkstrand B, Hegenbart U, Gruber A, Greinix H, Volin L, Narni F, Carella AM, Beksac M, Bosi A, Milone G, Corradini P, Schönland S, Friberg K, van Biezen A, Goldschmidt H, de Witte T, Morris C, Niederwieser D, Garderet L, Kröger N. Autologous/reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation versus autologous transplantation in multiple myeloma: long-term results of the EBMT-NMAM 2000 study. Blood 2013; Mar 12 (Epub ahead of print) Garban F, Attal M, Michallet M, Hulin C, Bourhis J, Yakoub-Agha I, Lami T, Marit G, Maloisel F, Berthou C, Dib M, Caillot D, de Prijck B, Ketterer N, Harousseau JL, Sotto JJ, Moreau P. Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autpologous stem cell transplantation (IFM99-04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma. Blood 2006; 107: Giaccone L, Storer B, Patriarca F, Rotta M, Sorasio R, Allione B, Carnevale-Schianca F, Festuccia M, Brunello L, Omedè P, Bringhen S, Aglietta M, Levis A, Mordini N, Gallamini A, Fanin R, Massaia M, Palumbo A, Ciccone G, Storb R, Goolev TA, Boccadoro M, Bruno B. Long-term follow up of a comparison of non-myeloablative allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. Blood 2011; 117: ,. Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, Stadtmauer EA, VEsole DH, Alyea 3 rd E, Antin JH. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol 2011; 12: Lokhorst H, Einsele H, Vesole D, Bruno B, San Miguel J, Pérez-Simon JA, Kröger N, Moreau P, Gahrton G, Gasparetto C, Giralt S, Bensinger W. International Myeloma Working Group consensus statement regarding the current status of allogeneic stem-cell transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 2010; 28:

107 Martino M, Console, G, Irrera G, Pratico G, Stelitano C, Callea V, Morabito F, Quartarone E, Musolino C, Piro E, Brugiatelli M, Iacopino P. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cells transplantation followed by a very low reduced intensity regimen with fludarabine + cyclophosphamide and allograft improve complete remission rate in de novo multiple myeloma patients. Am J Hematol 2006; 81: Moreau P, Garban F, Attal M, Michallet G, Hulin C et al. Long-term follow-up results of IFM99-03 and IFM99-04 trials comparing nonmyeloablative allo-transplantation with autologous transplantation in high-risk de nove multiple myeloma. Blood 2008; 112: Rosinol L, Perez-Simon JA, Sureda A, de la Rubia J, de Arriba F, Lahuerta JJ, Gonzalez JD, Diaz-Mediavilla J, hernadez B, Garcia-Frade J, Carrera D, Leon A, Hernandez M, Abellan PF, Bergua JM, Miguel JS, Bladé J. A prosoective PETHEMA study of tandem autologous transplantation versus autograft followed by reduce-intensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2008; 112: Rotta M, Storer BE, Sahebi F, Shizuru JA, Bruno B, Lange T, Agura ED, McSweeney PA, Pulsipher MA, Hari P, Maziarz RT, Chauncey TR, Appelbaum FR, Sorror ML, Bensinger W, Sandmaier BM, Storb RF, Maloney DG. Long-term putcome of patients with multiple myeloma after autologous hematopoietic cell transplantation and nonmyeloablative allografting. Blood 2009; 113:

108 Myelofibrose senest revideret maj 2013 Idiopatisk myelofibrose (IMF), posttrombocytæmisk myelofibrose (PTMF) og postpolycytæmisk myelofibrose (PPMF). Introduktion: Medianalder ved diagnosen er 65 år. Al behandling fraset allogen knoglemarvstransplantation har palliativ karakter uden dokumenteret effekt på overlevelsen. Fem risikofaktorer omfattende alder (>65 år), anæmigraden (<6,2 mm), leukocyttal (>25 mia/l) og tilstedeværelsen af blaster i perifert blod (>1 %) og konstitutionelle symptomer (nattesved, vægttab, dårlig appetit) tillader prognosticering af patienter med IMF i fire risikogrupper (low risk (0 risikofaktorer), intermediate risk-1 (1 risikofaktor), intermediate risk-2 (2 risikofaktorer) og high risk (3-5 risikofaktorer)) med en medianoverlevelse på henholdsvis 135, 95, 48 og 27 måneder (Cervantes 2008; Passamonti 2010). I nyeste risikostratificeringsmodel indgår ufavorabel cytogenetik, trombocytopeni <100 mia/l og transfusionsafhængighed også som risikofaktorer for overlevelse (DIPSS plus) (Gangat 2011) PTMF og PPMF adskiller sig klinisk og prognostisk ikke fra IMF, hvorfor rekommandationerne gælder for alle tre sygdomskategorier. Autolog stamcelle transplantation (ASCT): Der er ikke identificeret indikationer for ASCT ved IMF. Standard allo-hct: Jvnf medianalder ved diagnosen kan kun et fåtal af patienterne blive omfattet af denne behandlingsmodalitet. Retrospektive multicenterstudier beskriver transplantationsrelateret mortalitet (TRM) på 27 % (Guardiola 1999), 33 % (Deeg 2003) og 48 % (Gupta 2009) og 5-års overlevelse på %. Høj 1-års TRM og lav 5-års overall survival er korreleret til alder, høj sygdomsrisikoscore, klonal karyotype og trombocytopeni, akut GVHD grad III-IV og prætransplantations transfusionsbehov (Deeg 2003; Guardiola 1999). Recidiv er rapporteret med varierende hyppighed (5-40 %) (Deeg 2003; Guardiola 1999; Ballen 2010). Transplantationsresultaterne er meget varierende og afhængig af, om materialet er retrospektive multicenteropgørelser eller enkeltinstitutionserfaringer. Rekommandation: Indikationerne for standard allo-hct er bortfaldet efter publicering af nylige opgørelser af behandlingsresultater efter mini allo-hct med lavere TRM og sammenlignelig recidivfrekvens (Abelson 2011). I udvalgte tilfælde kan standard allo-hct vælges ved klinisk mistanke om snarlig transformation til AML hos patienter < 55 år. Mini allo-hct: Der foreligger flere serier af patienter med IMF, som har undergået mini allo- HCT (Gupta 2009, Kröger 2009, Bacigalupo 2010; Ballen 2010; Abelsson 2012; Alchalby 2012). Hovedparten af patienterne er intermediær- eller højrisikopatienter. Sammenlignet med standard allo-hct synes behandlingsresultaterne ved mini allo-hct bedre med en 1 års TRM på %, en estimeret 3-års TRM på % og recidivfri overlevelse på > 70 % (Kröger 2009, Gupta 2009; Robin 2010). Konstitutionelle symptomer, høj prætransplantations 108

109 sygdomsrisikoscore, comorbiditetsindex og - alder er signifikante negative prognostiske faktorer for overall survival (Scott 2012, Alchalby 2012), Rekommandation: Under hensyntagen til patientens comorbiditetsindex kan patienter < 70 år med intermediær risk-1 og højt transfusionsbehov, intermediate risk-2, eller high risk sygdom henvises til mini allo-hct (Scott 2012). Referencer Alchalby H, Yunus D-R, Zabelina T et al. Risk models predicting survival after reduced-intensity transplantation for myelofibrosis. BJH 2012; 157: Abelson J, Merup M, Birgegård G et al. The outcome of allo-hsct for 92 patients with myelofibrosis in the Nordic countries. Bone Marrow Transplantation 2012; 47: Bacigalupo A, Soraru M, Dominietto A et al. Allogeneic hematopoietic SCT for patients with primary myelofibrosis: a predictive transplant score based on transfusion requirement, spleen size and donor type. BMT 2010; 45: Ballen KK, Shrestha S, Sobocinski KA et al. Outcome of transplantation for myelofibrosis. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: Cervantes F, Dupriez B, Pereira A et al. A new prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on the study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113: Deeg HJ, Gooley TA, Flowers MED et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelofibrosis. Blood 2003; 102: Gangat N, Caramazza D, Vaidya R et al. DIPSS plus: a refined dynamic international prognostic scorig system for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusional status. JCO 2011; 29: Guardiola P, Anderson JE, Bandini G et al. Allogen stem cell transplantation for agnogenic myeloid metaplasia: A european group for blood and marrow transplantation, société francaise de greffe de moelle, gruppo italiano per il trapianto del midollo osseo, and Fred Hutchinson cancer research center collaborative study. Blood 1999; 93: Gupta V, Kröger N, Aschan J et al. A retrospective comparison of conventional intensity conditioning and reduced-intensity conditioning for allogeneic hematopoietic cell transplantation in myelofibrosis. BMT 2009; 44: Kröger N, Holler E, Kobbe G et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2009; 114: Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010; 115:

110 Robin M, Tabrizi R, Mohty M et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for myelofibrosis: a report of the Société Francaise de Greffe de Moelle et de Thérapie cellulaire (SFGM-TC). BJH 2010; 152: Scott BL, Gooley TA, Sorror ML et al. The Dynamic International Prognostic Scoring System for myelofibrosis predicts outcome after hematopoietic cell transplantation. Blood 2012; 119:

111 Retransplantation af børn med akut leukæmi Senest revideret maj Introduktion Recidiv af akut leukæmi efter allo-sct udgør en af de hyppigste årsager til fatalt behandlingssvigt, idet yderligere behandling sjældent er kurativ. Hidtil har holdningen været, at retransplantation med myeloablativ konditionering havde en lille chance for at eradikere patientens leukæmi, hvorimod risikoen for toxiske komplikationer blev antaget at være meget høj. Holdingen har dels bygget på sparsomme, negative erfaringer med retransplantation i egen transplantationsfunktion, men har også været underbygget af ældre publikationer, hvor overlevelsen har været lav ( 11%) og den transplantations relaterede mortalitet (TRM) og relapsfrekvensen høj (omkring 40% og 70%)(2, 3). Gennem de sidste 5-6 år er der imidlertid sket en betydelig reduktion i TRM, såvel herhjemme som andre steder i verden (1). Der har således på Rigshospitalet kunnet påvises en reduktion i TRM fra mellem 40 og 30% i perioden fra 1994 til 1997, til mellem 10 og 20% i perioden fra (fig.1). Faldet i TRM er formentlig multifaktoriel og skyldes antagelig bedre patientudvælgelse, bedre 111