Kæmpecellearterit & polymyalgia reumatika

Transkript

1 Kæmpecellearterit & polymyalgia reumatika National behandlingsvejledning Udarbejdet for dansk reumatologisk selskab af: Ib Tønder Hansen (formand) (1), Berit Dalsgaard Nielsen (1), Kresten Krarup Keller (2), Uffe Døhn (3), Dzenan Masic (Danbio indikatorer) (2,6), Mette Yde Matthiesen (2), Salome Kristensen (4), Stavros Chrysidis (5), Katrine Hindborg Gade (1). 1. Reumatologisk Afdeling U, Aarhus Universitetshospital 2. Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg 3. Videnscenter for Reumatologi og Rygsygdomme, Rigshospitalet, Glostrup. 4. Reumatologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital 5. Reumatologisk Afdeling, Sydvestjysk Sygehus Esbjerg 6. Reumatologisk Afdeling C, Odense Universitetshospital Godkendt d. Xx.xx.xxxx Næste udgave senest oktober 2022 Ansvarlig for løbende revidering af dokumentet er Ib Tønder Hansen (formand) i samarbejde med Berit Dalsgaard Nielsen (tovholder), baseret på konsensus i GCA NBV-gruppen.

2 Indholdsfortegnelse Indledning... 4 Terminologi, diagnoseafgrænsning og diagnosekoder... 4 Diagnose: klinisk præsentation... 5 Klinisk præsentation: C-GCA og/eller LV-GCA... 8 Klinisk præsentation: PMR... 8 Diagnostiske tests Diagnostiske tests: GCA Diagnostiske tests: PMR Immunosuppressiv behandling Immunosuppressiv behandling: GCA Nydiagnosticeret GCA Relaps GCA Immunosuppressiv behandling: PMR Nydiagnosticeret PMR Relaps PMR Immunosuppressiv behandling på medicinsk præparat niveau Prednisolon Tocilizumab Methotrexat Andre adjuverende immunosuppressiva - med begrænset anbefaling Adjuverende immunosuppressiva som ikke anbefales GCA Monitorering af GCA/PMR samt komorbiditet i behandlingsforløbet Relaps hos patienter med GCA/PMR Komplikationer ved GCA/PMR Risikofaktorer for komplikationer og bivirkninger til GK behandling Risikovurdering i relation til TCZ behandling Supplerende medicin mod GCA komplikationer og GK bivirkninger Osteoporose forebyggelse/behandling Tromboseprofylakse med acetylsalicylsyre (ASA) Proton pumpe hæmmer (PPI) Prognose Specialiseringsniveau for diagnostik og behandling af GCA og PMR GCA-enhed på hospitalsniveau: Nødvendige faciliteter og faglig ekspertise Specialiseringsniveau: GCA Specialiseringsniveau: PMR Referencer Appendix: Danbio indikatorer vedr. GCA sygdom og -behandling

3 Forkortelser accp ACR ANCA BDU BSR C-GCA CT CYC DRS EMA EULAR FDA FDG GK GCA LV-GCA MP-puls MR MTX NBV NICE PET-CT PMR PSA RA RCT RF SLE TAB TCZ UL Anti-cyklisk citrullineret peptid American College of Rheumatology Anti neutrofil cytoplasma antistof Billeddiagnostisk undersøgelse. (Primært UL og PET-CT, men også MR-A og CT-A) British Society of Rheumatology Cranial GCA/Kraniel GCA/arteritis temporalis Computed Tomography. CT-A = CT angio Cyclofosfamid Dansk Reumatologisk Selskab European Medicines Agency European League Against Rheumatism The Food and Drug Administration Fluordeoxyglucose - brugt som præfix ved FDG-PET-CT Glukokortikoid Giant cell arteritis/kæmpecellearteritis. Large vessel GCA/storkars-kæmpecellearteritis Intravenøs methylprednisolon puls behandling Magnetisk Resonans. MR-A = MR angio Methotrexat National behandlingsvejledning The National Institute for Health and Care Excellence Positron Emission Tomography - Computed Tomography Polymyalgia reumatika Prostata specifikt antigen Reumatoid artrit Randomized controlled trial IgM-Reumafaktor Systemisk lupus erythematosus Temporal artery biopsy/arteria temporalis biopsi Tocilizumab Ultralyd 3

4 Indledning Terminologi, diagnoseafgrænsning og diagnosekoder Nomenklaturen for polymyalgia reumatika (PMR) er entydig i litteraturen, men det er den langt fra for kæmpecellearterit/giant cell arteritis (GCA). Det er blevet almindeligt at skelne mellem kranielt lokaliseret GCA (arteritis temporalis - C-GCA) og GCA lokaliseret til aorta og større forgreninger herfra (storkarskæmpecellearterit eller large vessel GCA (LV-GCA)). Afhængigt af klinikken hos den enkelte patient, vil denne skulle registreres med dækkende diagnoser (PMR, C-GCA, LV-GCA). Der er dog ikke international konsensus om GCA inddelingen. ICD10 systemet har ikke præcise diagnosekoder for undertyperne, men giver dog en mulighed, som det fremgår i tabel 1. Tabel 1: Terminologi, diagnoseafgrænsning og diagnosekoder Nomenklatur i NBV en ICD10 Diagnosekoder og nomenklatur Kommentar Polymyalgia reumatika (PMR) M35.3 Reumatisk polymyalgi Næppe en vaskulit. Ofte GCA-associeret Uspecifik kæmpecellearterit med PMR M31.5 Kæmpecellearterit med reumatisk polymyalgi GCA uden undertyper + PMR Kraniel kæmpecellearterit (C-GCA) M31.5A M31.6A Arteritis temporalis med reumatisk polymyalgi Arteritis temporalis uden reumatisk polymyalgi GCA i kranielle arterier +/- PMR Storkars kæmpecellearterit (LV-GCA) M31.6 Anden kæmpecellearterit GCA i aorta og/eller større forgreninger Baggrund og perspektivering GCA er en primær, inflammatorisk sygdom i de store og mellemstore arterier. Den rammer fra 50 års alderen, med højeste incidens omkring 70 års alderen og er hyppigere blandt kvinder end mænd (2:1). Det er den hyppigste vaskulit med en incidens på 18-29/10 5 blandt >50 årige. Geografisk er forekomsten højest i Nordeuropa og i særdeleshed blandt skandinaver. 4

5 Morbiditeten er betydelig, både i relation til sygdommen og dens komplikationer, men også i kraft af bivirkninger til glukokortikoid (GK) behandling 1 3. Mortaliteten ved GCA rapporteres til tider, men ikke konsistent forhøjet 4. PMR anses ikke for en vaskulitsygdom, men optræder hyppigt sammen med GCA. Der er billeddiagnostiske holdepunkter for, at PMR er et syndrom med elementer af ledkapsulit, artrit, bursit, tenosynovit og entesit. PMR optræder med samme alders- og kønsfordeling samt geografiske udbredelse som GCA. Incidensen er ca. 50/10 5 blandt >50 årige i Skandinavien og højest i den 7. aldersdecade. Mortaliteten ved PMR rapporteres ikke konsistent forhøjet. GCA og PMR samt håndteringen af dem er et højaktuelt fokusområde internationalt: Sygdomskriterierne er under revision mhp. bedre diagnostisk sensitivitet og specificitet. Nye billeddiagnostiske undersøgelser (BDU) har forbedret diagnostikken. Der er et nyt behandlingstilbud til GCA. GK behandling eliminerer som regel effektivt både symptomer og fasereaktant forhøjelse. Relaps hyppigheden under GK aftrapning er beskrevet hos 50-80% af GCA patienterne, afhængigt af relaps definition og hvor hurtigt GK udtrappes. GK behandlingen er dog behæftet med bivirkninger hos op til 85% af patienterne 5,6. Med GiACTA studiet er det vist, at Tocilizumab (TCZ), som adjuverende behandling til et halvt års aftrappende GK, udgør et alternativt behandlingsregime 6. Udviklingen inden for diagnostik og behandling af disse sygdomme har store konsekvenser for håndteringen af GCA og PMR i sundhedsvæsenet. Diagnostik af GCA og PMR med de nye BDU, primært UL og PET- CT, kan kun udføres på specialafdelinger i hospitalsregi med den fornødne erfaring med teknikken. Behandling af GCA og monitorering af sygdomsaktivitet i forløbet kan vidtgående også kun foregå i specialiseret hospitalsregi. Den ukomplicerede PMR patient vil kunne varetages i primærsektoren. Diagnose: klinisk præsentation De kliniske symptomer ved C-GCA, LV-GCA og PMR fremgår af figur 1 og 2. Der er tale om syndromsygdomme uden patognomoniske kliniske eller parakliniske enkeltkomponenter. Det er det samlede symptommønster der fører til diagnosen. De gældende klassifikationskriterier for GCA er fortsat 1990 ACR kriterierne 7, som dog ikke tager højde for LV-GCA sygdommen og heller ikke for de nye BDU som diagnostiske værktøjer. Nye klassifikationskriterier er under udarbejdelse. Ved GCA vil BDU kunne styrke det diagnostiske grundlag væsentligt. Korrekt diagnose er afgørende for korrekt behandling og followup. 5

6 Figur 1: Kliniske fænotyper: C-GCA / LV-GCA / PMR Typiske: Ny hovedpine Skalpømhed Forbigående/persisterende synsforstyrrelse* Tyggeclaudicatio Fortykket og/eller pulsløs temporalarterie Sjældnere: Tør hoste Ødem i ansigtet Smerter i tænder og bihuler Apopleksi Typiske: Bilaterale smerter i nakke/skulder +/- lænd/balder/lår Bevægeindskrænkning, især aktiv skulder abduktion Morgenstivhed 45 minutter Sjældnere: Perifer artrit (oftest knæ-, hånd- og/eller MCP-led) Tenosynovit ved håndled Diffust hævede hænder C-GCA PMR LV-GCA Sjældnere**: Ekstremitetesclaudicatio Mislyde over store kar i OE Manglende ekstremitetspuls BT forskel (mellem armene) Aneurisme, dissektion og stenose (oftest senkomplikationer) Typiske fællestræk Almensymptomer: Vægttab, feber, nattesved, træthed Biokemi#: CRPé, ESRé. Evt hæmoglobinê, trombocytteré og albuminê Figur 1: Klassiske fænotypiske symptomer og fund ved C-GCA, LV-GCA og PMR. Sygdommene forekommer isoleret eller i kombination. Ca. 50% af GCA patienter har også PMR og 20-30% af PMR patienter har tillige GCA. Forekomsten af LV-GCA er ikke klarlagt. *Amaurosis fugax, partiel eller komplet synstab, dobbeltsyn eller mere uspecifikke synsforstyrrelser **Ekstremitetssymptomer og fund er hyppigere i OE end i UE. Vævstruende iskæmi er sjælden. # CRP og/eller SR er kun normal hos 1-4% af GCA patienter og lidt hyppigere ved PMR. Anden bekræftelse af diagnosen tilrådes i tilfælde af normale fasereaktanter 6

7 Figur 2: Diagnostik og initial behandling af patienter mistænkt for GCA GCA-enhed: diagnostik & behandling Primær vurdering og behandling 1 Alder >50 år GCA Subakut/ Oftest >65 år 2 symptomer* 3 akut debut 4 Hvis alle 4 betingelser er opfyldt og uden anden oplagt årsag: (Sjældne tilfælde: GCA mistanke trods normal CRP/SR) Forhøjet CRP (el. SR) Mistanke om GCA med mere eller mindre udtalte *typiske kranielle GCA symptomer Akut telefonisk kontakt til læge i GCA-enheden med henblik på: 1) Diagnose diskussion; 2) Tid til vurdering i vaskulit teamet; 3) Afklare evt. akut opstart af prednisolon mg; 4) Ved truet syn: Afklare behov for akut oftalmologisk vurdering GCA-enheden: basal klinisk vurdering og behandling indenfor få dage Høj sandsynlighed for GCA Lav sandsynlighed for GCA Positiv # diagnostisk test Diagnose bekræftet Negativ/inkonklusiv # diagnostisk test Positiv/inkonklusiv # diagnostisk test Supplerende # diagnostiske tests anbefales Ved bekræftet diagnose: Start/fortsæt prednisolon mg Negativ # diagnostisk test Diagnose afkræftet *Typiske GCA symptomer: Ny hovedpine Skalpømhed Tyggeclaudicatio Synstab, amurosis fugax, dobbeltsyn Ny ekstremitetsclaudicatio Ofte sammen med: PMR Almensymptomer (træthed, vægttab, feber, nattesved) Basal klinisk vurdering: se fig. 1 Biokemi CRP, SR, Hgb., L+D, trombocyt, kreatinin, levertal. Thorax røntgen Komorbiditet: Total Ca og/ell. Ca 2+, D-vitamin, p-glukose/hba1c. DXA ved prednisolon start Diff.diagnostik på indikation: F.eks. Anti-CCP, IgM-RF, TSH, IgG+A+M, M-komp. i blod og urin, PSA,, ANA, ANCA, TB-test, kreatinkinase/myoglobin, U-stix Evt videre malignitetsudredning. # Diagnostiske test til GCA verificering : Diagnostisk billedundersøgelse anbefales inden for få dage Typen afh. af klinisk mistanke: C-GCA: vaskulær UL, (PET-CT) LV-GCA: vaskulær UL, PET-CT (alternativt MR-A/ CT-A) Arteria temporalis biopsi hvis relevant billeddiagnostik ikke er tilgængelig eller hvor klinik og billeddiagnostik ikke matcher Figur 2: De 4 blå bokse øverst: 4 obligatoriske betingelser for at mistænke GCA. De 2 gule bokse: Hvis alle 4 blå er opfyldt, bør patienten henvises akut/subakut til GCA-enhed på hospital. Henviseren starter evt. straks prednisolon behandling, gerne akut konfereret med læge i GCA-enheden: Altid ved mistanke om truet syn og ved *typiske C-GCA symptomer. Ved mere tvivlsom GCA kan man vente, hvis diagnostik sker inden for få dage i GCA-enheden på hospital. 40 mg prednisolon vælges når der ikke er øjensymptomer. I GCA-enheden må prednisolon evt. startes/opretholdes i ventetiden på diagnostisk afklaring via diagnostiske tests. De grønne bokse: Diagnostisk afklaring i GCA-enhed på hospital. Høj eller lav sandsynlighed for GCA bygger på samlet vurdering af det kliniske billede og fasereaktanterne (CRPé og/el SRé). C-GCA: kraniel GCA. LV-GCA: Storkars-GCA. 7

8 Klinisk præsentation: C-GCA og/eller LV-GCA Der henvises til figur 1 og figur 2 for klinisk præsentation og eventuel prompte prednisolon behandling. Mistanken om GCA kan karakteriseres som høj eller lav ud fra klinisk og biokemisk præsentation, som kan være mere eller mindre specifik 8. GCA er en akut sygdom med risiko for iskæmiske komplikationer, herunder synstab. Risikoen for synstab er højest hos patienter med C-GCA symptomer. Ved GCA med typiske symptomer er hurtig iværksættelse af sufficient GK behandling nødvendig, og må ikke forsinkes af ventetid på endelig diagnostik. Ved tvivlsomme C-GCA symptomer uden synspåvirkning eller tyggeclaudicatio kan prednisolon behandling efter lægeskøn afvente hurtig vurdering i GCA-enheden. Formålet med at afvente med prednisolon i den situation er, at sensitiviteten af visse diagnostiske tests i GCA-enheden falder hurtigt efter påbegyndt GK behandling. Ved GCA mistanke konfereres i dagtiden på hverdage straks telefonisk med læge i GCAenheden (figur2). I weekenden især, men ofte også om aftenen på hverdage, må den læge som rejser mistanke om C-GCA som regel starte GK behandling straks og kontakte GCA-enheden næste hverdag. Klinisk præsentation: PMR Se figur 1 for klinisk præsentation. Karakteren af syndromdiagnose af PMR fremgår af tabel 2: 2012 EULAR/ACR klassifikationskriterierne for PMR med og uden anvendelse af muskuloskeletal UL 9. Tabel 2: Algoritme til PMR diagnosticering med og uden brug af muskulo-skeletal UL 2012 EULAR/ACR klassifikationskriterier 3 obligatoriske betingelser for at mistænke PMR / anvende algoritmen: 1) Alder >50 år OG 2) Uforklaret symmetrisk smerte i skulderbæltet OG 3) Uforklaret forhøjet CRP/SR UDEN BRUG AF UL PMR ved >4/6 points Klassifikationskriterie OR (95% CI) Points Morgenstivhed >45 min Hoftesmerte, bevægeindskrænkning Normal RF og ACCP Fravær af anden ledsmerte Sensitivitet & specificitet Scoren 4 PMR vs. anden sygdom Sensitivitet 72% Specificitet 65% PMR vs. skulder lidelse Specificitet 79% PMR vs. reumatoid artrit Specificitet 61% MED BRUG AF UL PMR ved yderligere >1 point (>5/6 points) >1 subdeltoid bursit og/eller >1 biceps tenosynovit og/eller hævelse i >1 skulderled OG >1 hævet hofteled og/eller >1 trochanter bursit Bilateral forekomst ved UL af a) Subdeltoid bursit og/eller b) Biceps tenosynovit og/eller c) Hævelse i skulderleddene Scoren 5 PMR vs. anden sygdom Sensitivitet 71% Specificitet 70% PMR vs. skulder lidelse Specificitet 86% PMR vs. reumatoid artrit Specificitet 65% Basis blodprøver: omfatter som minimum samme prøver som nævnt under GCA, figur 2, inkl. RF og accp. BDU som led i PMR diagnostikken er beskrevet nedenfor under "Diagnostiske tests" og i tabel 2, som også viser sensitivitet og specificitet versus forskellige differentialdiagnoser 9. Vaskulær UL kan bruges til at detektere subklinisk GCA hos PMR-patienter, når GCA er lokaliseret i hoved-, hals- eller 8

9 armhulearterier, men ikke når der er tale om isoleret aorta/aortanær GCA. UL foregår efter samme anbefalinger som ved GCA mistanke, jf. figur 2 Oversigten over differentialdiagnoser i tabel 3 (modificeret British Society of Rheumatology figur) illustrerer, hvor vanskelig PMR-diagnosen er at stille med sikkerhed 10. Desuden hvilke udfordringer man står overfor under followup, når man skal vurdere sygdomsaktiviteten, eller om diagnosen skal genovervejes. Tabel 3: PMR diagnose og differentialdiagnoser (BSR inspireret) Debut symptom Artikulær/periartikulær/ non-artikulær Klinik / Paraklinik Diagnose Alle typer mulige Alder >50 år. Symmetrisk skulder- +/- hoftebæltesmerte PMR Proximal smerte/stivhed i skulder- og/eller hoftebælte Inflammatorisk. morgenstivhed, ledhævelse Non-inflammatorisk / infektion / neoplasi / neurologi / endokrinologi Alle typer mulige Artikulær Kranielle symptomer/fund, claudicatio i arme/ben, kar mislyde, vaskulær UL eller PET-CT positiv Symptomer fra perifere led Led røntgen. Autoantistoffer Samtidig GCA RA / anden artrit Artikulær/periartikulær Diffust ødem af hænder/fødder RS3PE syndrom Artikulær/periartikulær Multisystem sygdom. Autoantistoffer SLE/bindevævssygdom/vaskulit Non-artikulær Muskelsvaghed. Høj kreatinkinase Inflammatorisk myopati Artikulær Langvarig debut. Led røntgen (skulder, nakke etc) Artrose, septisk artrit Periartikulær Universel bevægeindskrænkning i skulder. UL. Frossen skulder. Rotator cuff Non-artikulær/Artikulær Pos. infektionstest. CRP/SR forhøjet. Thorax. Hudsår Samtidig sepsis fx UVI Non-artikulær (artikulær) Positive infektionstests. Hjertemislyd. TEE. Billeddiagnostik evt. PET-CT. Okkult sepsis (hofte, muskel, hulrum, osteomyelit) Bakteriel endocardit Non-artikulær Vægttab, B-symptomer, organsymptomer Neoplasi Non-artikulær Triggerpunkter. Langvarigt forløb Fibromyalgi, kronisk smerte, depression Non-artikulær TSH, PTH, D-vitamin status Endocrinopati Metabolisk knoglesygdom Non-artikulær Gradvis debut, rigiditet, slæbende gang, nedsat mimik Parkinsonisme 9

10 Diagnostiske tests Forskellige parakliniske undersøgelser/tests kan styrke diagnosticeringen af PMR og GCA. Diagnostiske tests: GCA BDU anbefales til verificering af GCA diagnosen 11. Typen af BDU afhænger af: a) om det er C-GCA eller LV-GCA der mistænkes (tabel 4), b) tilgængelighed af og erfaring med BDU'en, c) hvornår i sygdomsforløbet BDU'en udføres. Ved høj klinisk sandsynlighed for GCA og en positiv BDU eller ved lav klinisk sandsynlighed for GCA og en negativ BDU - kan diagnosen henholdsvis be- eller afkræftes uden yderligere diagnostiske tests, herunder TAB 11 (figur 2) TAB: BDU i stedet for TAB giver en hurtigere diagnostisk afklaring, når BDU setup'et er tilgængeligt. Selv om TAB historisk har haft status af gold standard for C-GCA diagnosen, så er sensitiviteten og specificiteten ikke optimal TAB sensitiviteten mht. at diagnosticere isoleret LV-GCA er ringe 17,18. TAB bør udføres, når relevant BDU ikke er tilgængelig eller mulig, eller hvor klinik og BDU er uoverensstemmende eller tvetydige 11,19,20. Diagnostiske tests: PMR BDU er ikke obligatorisk i PMR-diagnostikken, men kan bekræfte diagnosen eller afsløre en differentialdiagnose. Ultralyd: Muskuloskeletal UL ved PMR viser hyppigt skulder- og hofteledsartrit, biceps tenosynovit (artrit), subacromial-/subdeltoid- og trochanter bursit. Ileopsoas og ischiogluteal bursit ses også ved PMR. Disse fund er dog hverken specifikke eller obligatoriske for PMR UL indgår som en mulighed i 2012 klassifikationskriterierne for PMR (tabel 2) og øger primært specificiteten overfor degenerative skulderlidelser 9. Artrit i håndled, MCP- og knæled samt tenosynovit i hænderne er sjældnere og primær artrit sygdom skal mistænkes i den situation 25. Vaskulær UL kan bidrage til at detektere de ca. 20 % af patienter med fænotypisk PMR, som har subklinisk GCA. Denne subgruppe af PMR-patienter formodes at kunne udpeges ved risikoparametre, så som markante almensymptomer og uventet høje fasereaktanter 26. FDG PET-CT: Artikulær/periartikulær FDG optagelse i skulder-, acromioclaviculær-, sternoclaviculær- og intervertebrale led samt symfysen repræsenterer artrit, bursit eller entesit. Oftest har FDG optagelsen højere intensitet end i leveren i modsætning til ved degenerative forandringer. FDG optagelsen i hofte- og skulderled kan ikke adskille PMR fra andre artritter 27, men PMR har ofte mere periartikulær involvering i skuldre og hofter end tidlig reumatoid artrit 28,29. FDG optagelse ved trochanter major, ischiale tuberositas, foran musculus pectineus (ileopectinale bursa) og interspinalt (lumbalt og cervikalt) repræsenterer bursit. Samtidig FDG optagelse interspinalt og i bækkenets bursae er karakteristisk, men ikke obligatorisk for PMR MR: Artrit, bursit og tenosynovit, kan også erkendes ved MR 24, Herudover ekstrakapsulær bløddelsødem ved skulder-, hofte- og MCP- led, som hævdes at være karakteristisk, omend ikke specifikt for PMR 31,32,34,35. 10

11 C-GCA og LV-GCA LV-GCA (C-GCA) UL 18F-FDG PET-CT Tabel 4: Definitioner og forbehold ved diagnostiske tests for GCA Definition af GCA Halo: Homogen, hypoekkoisk vægfortykkelse, velafgrænset mod anekkoiske lumen. Ses både i longitudinelt og transverselt plan. Typisk koncentrisk på tværsnit. I kranielle kar: compression sign, hvor den fortykkede væg ikke er kompressibel 36. Temporal arterier og arteria axillaris undersøges som minimum 11,37. Vaskulit: Segmentær, homogen FDG optag over leverniveau i aorta og/eller aorta forgreninger 11, Typisk i prox. aorta og/eller supraaortiske kar. Når der ses FDG optag i kranielle kar, er det meget specifikt for GCA 47,48. Hyppigste faldgruber Arteriosklerose (især i store kar): Mere hyperekkogent og inhomogent. Karvægsinflammation: Ses i enkelte tilfælde ved anden vaskulit eller infektion. Falsk positiv halo: hår, snoede kar, bifurkaturer (fysiologisk) og forkert indstilling af UL-skanner 38. Kroniske karforandringer (især store kar) tidl. GCA kan vise persisterende halo/vægfortykkelse. Arteriosklerose: Inhomogen/plettet FDG optag. Oftest i aorta og infra-aortiske kar. FDG optag oftest lavere end i leveren 46. Isoleret aortit kan ses ved GCA, men også ved sjældne infektionssygdomme og andre reumatol. sygdomme* 49. Sensitivitet efter GK behandl. start Ved C-GCA svinder vægfortykkelsen oftest ved GK behandling >4 dage 39,40. Derfor helst UL diagnostik <1 uges GK behandling 12,41. I kroppens store kar, persisterer vægfortykkelsen ofte trods behandling 42. Anbefaling: diagnostisk PET bør udføres indenfor <3 dages GK 50,51. Sensitiviteten af PET-CT er betydeligt lavere efter dages GC behandling 51,52 LV-GCA (C-GCA) MRI/MR-A Koncentrisk, mural vægfortykkelse og mural godolinium kontrast-opladning på fat suppressed T1 vægtede billeder er forenelig med vaskulit. Angiografi giver info om luminale forandringer**. Arteriosklerose kan forårsage kontrastopladning, dog oftest excentrisk. Isoleret aortit kan ses ved andre sygdomme - jf under FDG PET/CT. Forskellig undersøgelsesteknik til hhv. store og kranielle kar. Ej velbelyst, sensitiviteten i kranielle kar synes at falde med varighed af behandling 53. Anbefaling: MR af kranielle kar indenfor få dage efter GK start 11. LV-GCA CT/CT-A Mural koncentrisk vægfortykkelse, segmentært udbredt. Vægfortykkelse 2mm i aorta og 1mm i aortas forgrenninger er suspekt for vaskulit 54. Angiografi giver info om luminale forandringer 11 **. Vægfortykkelse alene i områder med arteriosklerotiske plaques bør ikke kategoriseres som vaskulit. Som angivet under FDG PET/CT kan isoleret aortit også ses ved andre sygdomme end GCA. Ukendt. Mens eventuel mural kontrastopladning synes at forsvinde, synes vægfortykkelse i højere grad at persistere efter langvarig behandling 55. C-GCA (LV-GCA) TAB Inflammatorisk infiltrat i eller omkring karvæggen med eller uden flerkernede kæmpeceller. Specificiteten højest ved transmural inflammation eller inflammation i flere af karvæggens lag (+/- kæmpeceller). Perifer let inflammation kun i adven-titia eller som perivaskulær små-karsvaskulit kan ses ved andre infektions- og inflammationssyg-domme. Opsplitning af lamina elastica interna, intima hyperplasi, lumen okklusion og/eller fibrose er hyppige, uspecifikke fund ved GCA TAB sensitiviteten falder under indflydelse af GK behandling. TAB bør derfor udføres < 7 dage efter start på GK. Sommetider vil et inflammatorisk infiltrat dog kunne påvises efter måneders behandling *infektionssygdomme (fx. tuberkolose, syfillis, gram positive kokker) og andre reumatologiske sygdomme (Retroperitoneal fibrose, IgG4 sygdom, Takayasu, granulomatose med polyangiit, sarkoidose, spondylartrit, RA, SLE, Bechet, Cogan). ** Stenose, okklusion og aneurismer. Aortadilation: lumen >4 cm i aorta ascendens, 4 cm i øvrige thoracale aorta og 3 cm i abdominale aorta Krav til BDU operatør/bedømmer og apparatur: Det gælder for alle BDU, at 11

12 1. Tekniske krav, procedurer og apparaturindstillinger bør respekteres 2. BDU bør udføres og bedømmes af erfarne operatører 3. Den diagnostiske kvalitet af en BDU bør forbedres/opretholdes ved vedvarende træning Tabel 5: Krav til apparatur, udførelse og bedømmelse af diagnostiske tests ULTRALYD FDG PET-CT Højkvalitets UL udstyr med høj opløselighed er påkrævet. Probe: en højfrekvent, lineær type til supraaortiske kar (B-mode frekvens 15 MHz for kranielle arterier); en lavfrekvent konveks type, for store arterier) til dybtliggende store kar (B-mode frekvens 7 15 MHz). UL-indstillinger skal optimeres til vaskulær undersøgelse 11,63. Colour Doppler kan anvendes til at identificere kar og vurdere flow, stenose og okklusion (Doppler frekvens 7 12 MHz og PRF khz i kranielle kar og Doppler frekvens 4 8 MHz, PRF 3 4 khz i store kar) 38. Den diagnostiske værdi af vaskulær UL er meget operatør-afhængig. Erfaring og grundig træning er derfor afgørende for validiteten. (se afsnit "Specialiseringsnivau for diagnose og behandling af GCA og PMR"). Bør udføres som hybrid helkrops PET/CT, inklusiv hovedet. Det kan være fordelagtigt for FDG optagelsen i kar at forlænge intervallet mellem indgift af tracer og billedoptagelse til 90 min 11. Forberedelse af patienten og procedurens udførelse bør ske forskriftsmæssigt, helt som ved andre indikationer 11,47,64. Karudbredningen bør beskrives af differentialdiagnostiske årsager. Da bedømmelsen er rent visuel, skal nuclearmedicinere/radiologer have erfaring i vaskulær sygdom for sikkert at skelne arteriosklerose fra LV-GCA. MR / MR-A 1.5 Tesla, og gerne 3.0 Tesla MRI scanner, minimum 8-channel head and neck coil og 16-channel body coil. Forskellige sekvenser anvendes til hhv. små og store kar og til vurdering af murale og luminale forandringer 11. Radiologer med erfaring i vaskulær sygdom er påkrævet. CT / CT-A Multi-slice CT skanner. Tekniske specifikationer, anbefalet kontrast administration og EKG triggering bør følges 11. Bør udføres og bedømmes af radiologer med erfaring i vaskulær sygdom. TAB TAB'ens kvalitet og bedømmelse afhænger af kirurgens og patologens erfaring. Den segmentære vaskulære patologi fordrer en biopsilængde >1cm. Kontralateral TAB ved negativ primær TAB kan øge sensitiviteten, men bør kun overvejes i helt særlige tilfælde 65,66. Immunosuppressiv behandling Den immunosuppressive behandling er beskrevet i to hovedafsnit, som supplerer hinanden. Det første hovedafsnit omfatter "Immunosuppressiv behandling: GCA" og "Immunosuppressiv behandling: PMR". Det er koncise behandlingsanbefalinger for at fremme brugervenligheden af NBV'en. Det andet hovedafsnit, "Immunosuppressiv behandling på medicinsk præparat niveau" er mere detaljeret og diskuterende anlagt. Immunosuppressiv behandling: GCA Behandlingsstrategien anbefales tilrettelagt efter, om der er tale om nydiagnosticeret eller relaps/recidiv GCA. Endvidere bør GK bivirkningsrisikoen hos den enkelte GCA patient tages i betragtning, jf. nedenfor. Der kan herefter blive tale om at anvende enten 1) prednisolon monoterapi i aftrappende dosering over planlagt 52 uger eller 2) kombinationsbehandling bestående af TCZ i 52 uger og prednisolon aftrappet over planlagt 30 uger. Risikostratificering i relation til GK behandling af GCA GCA behandlingen bør tilrettelægges ud fra en initial og løbende individuel vurdering af, om GK forventes at være uacceptabel i relation til patientens komorbiditet og/eller GK bivirkninger 1,2. Den kumulerede GK dosis spiller en vigtig rolle for en evt. behandlingsomlægning. Risikoprofilen ved GK behandling er defineret i figur 3, som i oversigtsform viser den anbefalede behandlingsalgoritme for GCA. 12

13 Figur 3: Behandling af GCA i GCA-enhed GCA bekræftet ved diagnostisk test Ny GCA Relaps GCA Mindste daglige dosis prednisolon som kontrollerer aktuelle relaps Risiko v. prednisolon behandling eller Prednisolon-refraktær GCA* <20 mg 1 20 mg Antal relaps Nej Ja 2 Prednisolon monoterapi, aftrappet over planlagt 52 uger (BSR) Tabel 5 Tocilizumab + prednisolon aftrapning over planlagt 30 uger Tabel 6 *Risikostratificering ved prednisolon behandling baseres på : 1) Aktuel komorbiditet, 2) Prednisolon bivirkninger og 3) Forventning om fremadrettet prednisolonbehov. Risikovurderingen vil især være relevant ved: 1. Etableret eller prednisolon forårsaget komorbiditet: svær kardiovaskulær sygdom, osteoporose, diabetes, glaukom eller alvorlig psykisk sygdom eller anden lægevurderet, uacceptabel bivirkning under pågående prednisolon behandling. 2. Relaps GCA eller refraktær GCA: Forventet, uacceptabelt prednisolon behov (fx gentagne relaps er på prednisolon 7,5-20 mg/dag og ringe udsigt til succes med rekommanderet prednisolon aftrapning). Ved truet syn skal der iværksættes øjeblikkelig højdosis peroral prednisolon (evt. forudgået af intravenøs methylprednisolon pulsbehandling i 3 dage). Man skal IKKE afvente resultatet af diagnostiske tests i den situation! 13

14 Nydiagnosticeret GCA Lav risiko ved prednisolon behandling (figur 3): Førstevalgsbehandling: Prednisolon monoterapi mg, aftrappende over 52 uger (hurtig udtrapning efter BSR 2010 guidelines 66 ) - se tabel 6. Øjensymptomer og tyggeclaudicatio bør foranledige 60 mg prednisolon dagligt, mens 40 mg prednisolon vælges ved GCA uden synspåvirkning. Efter lægens skøn kan op til 60 mg prednisolon vælges ved udtalt/udbredt sygdom. Reduceret prednisolon dosis kan komme på tale ved GK intolerans eller bivirkninger. Methylprednisolon mg intravenøst dagligt i op til 3 dage kan overvejes ved truet syn. Høj risiko ved prednisolon behandling (figur 3): TCZ 162 mg hver 2. uge + prednisolon mg dagligt, aftrappet over planlagt 30 uger, mhp. hurtigt at reducere steroid load og relaps risiko. Hvis TCZ ikke kan anvendes, kan man overveje tidlig MTX behandling, mg pr uge, adjuverende til 52 ugers aftrappende prednisolon behandling (tabel 6) mhp. at reducere steroid load og risiko for relaps

15 Tabel 6: 52 ugers aftrappende prednisolon monoterapi ved GCA Uge nr. Daglig dosis (mg) Kommentar Anvendelse af prednisolon behandlingsregimet: Prednisolon monoterapi i daglig dosering ,5 Synstruende GCA (ny GCA, relaps- eller recidiv GCA): Dosis øges prompte til 60 mg dagligt. Tre dages indledende behandling med mg methylprednisolon intravenøst dagligt kan overvejes. Ny GCA: Prednisolon mg dagligt 60 mg dagligt, når der er øjensymptomer, 40 mg dagligt uden øjensymptomer , , , , , ,5 Relaps eller recidiv af GCA symptomer: Tyggeclaudicatio udløser overvejelse om prednisolon dosis mg/dag. Ved hovedpine eller PMR symptomer øges prednisolon dosis til det niveau der senest kontrollerede GCA. Er det fx. 15 mg/dag, så starter aftrapningen dér. Behandlingsregimet justeres i forløbet ud fra: a) Kliniske symptomer på sygdomsaktivitet b) Fasereaktanter (CRP og/eller SR) c) GK bivirkninger d) Komorbiditet og komedicinering Vægt: Høj eller lav kropsvægt kan udløse prednisolon dosis justering ,

16 Tabel 7: Prednisolon aftrapning ved GCA ved samtidig TCZ behandling Uge nr T 0 = 60 mg dagligt T 0 = 40 mg dagligt Kommentar ,5 Anvendelse af behandlingsregimet: TCZ 162 mg s.c. hver 2. uge + Prednisolon aftrappet over 30 uger Prednisolon dosis udgangspunkt i forskellige kliniske situationer: 1) Synstruende GCA (ny GCA, relaps eller recidiv GCA): Dosis øges prompte til 60 mg dagligt, evt. forudgået af 3 dages i.v. methylprednisolon-puls behandling, mg/dag. 2) Ny GCA: Planlagt GK aftrapning over max. 30 uger. Enten 40 eller 60 mg prednisolon/dag de første 4 uger, aftrappende som vist i skemaet. 3) Relaps eller recidiv af GCA symptomer: Tyggeclaudicatio: overveje dosis mg. Ved hovedpine eller PMR symptomer øges dosis til dét niveau, der ,5 8,75 senest kontrollerede GCA. Er det fx 15 mg, så starter aftrapningen dér i skemaet ,5 4) Prednisolon ved påkrævet TCZ pause (fx infektion, neutropeni): ,75 7,5 6,25 5 3,75 2,5 6,25 5 3,75 2,5 1,25 0 Prednisolon dosisøgning/genoptagelse efter lægeligt skøn ud fra vurdering af risiko for GCA- aktivitet og komplikationer samt risiko ved prednisolon behandling. Behandlingsregimet justeres i forløbet ud fra: a) Kliniske symptomer på sygdomsaktivitet b) Fasereaktanter (CRP og/eller SR), som dog er supprimerede af TCZ c) Prednisolon bivirkninger d) Komorbiditet og komedicinering ,25 Vægt: Høj eller lav vægt kan udløse GK dosis justering 30 0 Relaps GCA Relaps/recidiv under 12 måneders planlagt aftrappende prednisolon monoterapi (tabel 6): Prednisolon dosis øges/genoptages efter lægens skøn til det niveau, der er påkrævet for at kontrollere den aktuelle relaps manifestation. Adjuverende TCZ hver 2. uge i tillæg prednisolon aftrapning (Tabel 7) kan overvejes i følgende situationer: a) Anden gangs relaps, hvor prednisolon øgning til >20 mg er indiceret. b) Første relaps eller relaps hvor prednisolon <20 mg er påkrævet, men hvor GK bivirkninger eller det fremadrettede GK behov vurderes uacceptabelt. Fx. >2 relaps på >5 mg prednisolon, hvor man ikke forventer succes med den rekommanderede prednisolon aftrapningsplan. Relaps/recidiv under TCZ + Prednisolon behandlingsregimet Prednisolon dosis øges/genoptages efter lægens skøn til det niveau der er påkrævet for at kontrollere den aktuelle relaps manifestation (Tabel 7). GiACTA studiet viste en lidt lavere relaps tilbøjelighed ved ugentlig frem for hver 2. ugentlig administration af TCZ til relaps patienter, hvorfor dette kan overvejes, især hvis risikoen ved GK behandling vurderes høj. Recidiv efter remission hvor den immunosuppressive behandling er ophørt Prednisolon dosis genoptages efter lægens skøn til det niveau der er påkrævet for at kontrollere den aktuelle 16

17 relaps manifestation (Tabel 6) Tillæg/genoptagelse af TCZ kan overvejes efter de samme betingelser som anført under 52 ugers prednisolon monoterapi. Immunosuppressiv behandling: PMR Nydiagnosticeret PMR Prednisolon er førstevalgsbehandling: Vejledende anbefaling: Prednisolon monoterapi 15 mg/dag, aftrappende over planlagt knapt 1 år, jvf. EULAR guidelines 68. Behandlingsvarigheden forlænges ved PMR relaps i behandlingsforløbet. Initial dosisøgning til max. 25 mg/dag kan overvejes hos de patienter, som ikke responderer tilfredsstillende inden for de første uger, og hvor diagnosen efter genovervejelse opretholdes - se tabel 8 MTX som adjuverende behandling til prednisolon kan i visse tilfælde benyttes ved PMR, specielt når der er perifer led involvering. TCZ kan endnu ikke anbefales til behandling af PMR pga. manglende evidens Relaps PMR Prednisolon dosis øges ved PMR relaps til det niveau som sidst kontrollerede sygdommen. MTX som adjuverende behandling til prednisolon kan overvejes, hvis prednisolon ikke kan aftrappes under 10 mg/dag. TCZ kan endnu ikke anbefales til behandling af PMR pga. manglende evidens Tabel 8: Vejledende aftrapningsplan for prednisolon ved PMR. Eventuel adjuverende immunosuppressiv behandling Behandlingsvarighed Daglig dosis i mg Kommentar Første 4-8 uger (til remission) Næste 5 uger 10 Næste 5 uger 8,75 Næste 5 uger 7,5 Næste 5 uger 6,25 Næste 5 uger 5 Næste 5 uger 3,75 Næste 5 uger 2,5 Næste 5 uger 1.25 Derefter slut 0 12,5-25 Generelt om prednisolon behandling af PMR: Individualiseret plan for dosering og aftrapning ud fra: 1) Kliniske symptomer, 2) Relaps risiko, 3) Fasereaktanter 4) Aktuelle/forventede GK-bivirkninger, 5) Komorbiditet. Princip: Mindste, effektive prednisolon dosis i kortest mulig tid. Startdosis >30 mg/dag frarådes stærkt (EULAR/ACR) Planlagt prednisolon aftrapning (44-48 uger) Startdosis: 12,5 25 mg (oftest 15 mg) dagligt i 4-8 uger Aftrap gradvist til 10 mg dagligt inden for 4-8 uger Reducér derefter daglig dosis med 1,25 mg hver 5. uge Prednisolon ved relaps Øg prednisolon dosis til det niveau der senest kontrollerede PMR aktiviteten Aftrap derefter med 1,25 mg hver 5-8 uger Adjuverende immunosuppressiv behandling MTX (fx. 15 mg/uge) overvejes, hvis prednisolon ikke kan aftrappes <10 mg/dag eller pga. øverste punkt TCZ kan ikke anbefales til PMR behandling. 17

18 Immunosuppressiv behandling på medicinsk præparat niveau Prednisolon GCA Der findes ingen RCT studier om den optimale dosering af prednisolon ved GCA. Enkelte studier har fundet en GK besparende effekt af initial methylprednisolon puls behandling generelt til GCA. Det anbefales dog ikke, fordi erfaringsgrundlaget er for sparsomt og behandlingen behæftet med bivirkninger 69,70. NBV gruppens anbefaling lægger sig op ad de engelske guidelines 66. Methylprednisolon puls behandling mg intravenøst dagligt i 3 dage kan overvejes som initial behandling hos svært synstruede C-GCA patienter, men evidens savnes. For anvendelsen af prednisolon til ny GCA, relaps eller recidiv GCA henvises til tabel 6+7. PMR Den optimale prednisolon dosering til PMR er ikke velundersøgt i RCT-studier. Et ældre, mindre RCTstudie sammenligner effekten af 10 mg versus 20 mg dagligt. Her var 20 mg dagligt mest effektivt til at hindre relaps. NBV'en følger EULAR/ACR rekommandationerne, jf. tabel 8 68 Tocilizumab GCA TCZ blev testet i et RCT-studie, hvor 20 GCA patienter fik TCZ 162 mg ugentligt, mens 10 GCA patienter fik placebo-tcz ugentligt, begge grupper med prednisolon aftrappende over ca. et år. TCZ armen viste overbevisende reduktion i relaps hyppigheden 71. GIACTA studiet 6 bekræftede effekten af TCZ på relaps risiko og kumuleret steroid dosis: 250 GCA patienter (nydiagnosticeret GCA eller relaps GCA med et prednisolon behov på mindst 20 mg dagligt) blev randomiseret til 4 grupper: 1) TCZ 162 mg ugentligt, 2) TCZ 162 mg hver 14. dag, begge med aftrappende prednisolon over max. 6 måneder, 3) Placebo-TCZ + prednisolon aftrappet over max. 6 måneder og 4) Placebo-TCZ + aftrappende prednisolon over 12 måneder. Der var signifikant færre relaps i TCZ + prednisolon armene versus placebo-tcz + prednisolon armene. Der var dog i ingen af de fire arme en opretholdt relaps frihed efter 52 uger på >55%. Der var ingen signifikant forskel på relaps hyppighed eller kumuleret prednisolon dosis mellem grupperne hvor TCZ 162 mg s.c. blev givet ugentligt versus hver 2. uge. I GiACTA studiet var der en op til 6 ugers screeningsperiode, hvor patienterne var låst på den prednisolon dosis (mindst 20 mg dagligt) som GCA sygdommen lagde op til. En nydiagnosticeret GCA patient kunne således være på 60 mg prednisolon dagligt i op til 6 uger før aftrapning efter GiACTA regimet. Det anbefales derfor, at den høje prednisolon startdosis opretholdes i 4 uger, inden aftrapningen indledes 6,72. TCZ er i 2017 blevet godkendt til behandling af GCA hos både FDA og EMA. Medicinrådet i Danmark åbner mulighed for TCZ som standardbehandling af GCA 73. Det samme gør NICE, under visse forudsætninger 74. TCZ dosering: GiACTA studiet viste, at TCZ 162 mg subcutant i tillæg til prednisolon aftrappende over 26 uger signifikant reducerede GCA relaps hyppigheden og den kumulerede prednisolon dosis. Det gjorde ingen forskel om TCZ blev givet ugentligt eller hver 14. dag 75. Den svenske NBV for GCA behandling anbefaler TCZ 162 mg subcutant hver 14. dag. Medicinrådet's anbefaling er også, at TCZ gives som 162 mg subcutant hver 14. dag 76. GCA NBV-gruppen er på linie med disse anbefalinger om TCZ 162 mg subcutant hver 14. dag + prednisolon aftrappende over 30 uger. Ved GCA relaps på TCZ hver 14. dag kan det komme på tale at give TCZ ugentligt. TCZ behandlingsvarighed: Medicinrådets økonomiske beregninger på udgifter til TCZ behandling af GCA er baseret på 12 måneders TCZ behandling 73. Den svenske NBV for GCA behandling anbefaler en varighed af TCZ behandling på 12 måneder. Det engelske NICE er ret definitiv i sin anbefaling af 1 års TCZ behandling af GCA 74. I GiACTA studiet blev der givet 1 års TCZ behandling, hvorefter GCA behandlingen overgik til immunosuppressiv behandling efter lægens skøn og valg 6. Der foreligger endnu ikke data med 18

19 behandlingserfaringer med eller uden TCZ ud over ét år. Derfor kan der ikke afgives en stringent, evidensbaseret anbefaling vedrørende varigheden af TCZ behandling af GCA. NBV-gruppen anbefaler pragmatisk, at en GCA patient efter 1 års behandling kan ophøre med TCZ, såfremt patienten har været vurderet i remission uden prednisolon i 3 måneder. Da TCZ behandling efter 12 måneder vil ophøre uden at patienten er dækket af prednisolon behandling, så bør patienten informeres om recidiv risiko og symptomer på det og have foretaget jævnlige fasereaktant (CRP og/eller SR) kontroller i en passende periode. Genoptagelse af TCZ behandling ved GCA recidiv: Hvorvidt TCZ bør genoptages ved recidiv af GCA er heller ikke afklaret i randomiserede studier. NBV gruppens anbefaling er, at det afgøres ud fra de samme principper som lå til grund for at starte TCZ behandling primært i konkurrence med prednisolon monoterapi. Efter læge skøn kan man vælge at behandle med prednisolon alene. PMR Der findes ingen større studier endnu. Mindre, non-rct studier har vist lovende resultater 77,78. For nuværende kan TCZ ikke anbefales til behandling af PMR. TCZ givet på denne indikation, bør kun foregå i helt særlige tilfælde og kun på specialiserede GCA-enheder, så længe der ikke foreligger bedre data. Methotrexat GCA MTX i dosis 7,5-15 mg ugentligt er undersøgt i 3 studier uden entydige resultater 69,70,79. En metaanalyse af dem viste 35% færre 1. gangs- og 51% færre 2. gangs-relaps samt 25% reduktion i kumuleret GK dosis efter 48 ugers MTX 67. Effekten af MTX slår først fuldt igennem efter uger. Da evidensen er svag til moderat, er MTX ikke anbefalet førstevalgsbehandling. Dokumentationen for effekt på GCA aktivitet, det være sig initialt, ved relaps eller ved risiko i relation til GK-behandling, er betydeligt bedre for TCZ (GiACTA) end for MTX (metaanalysen). Det er derfor kun når TCZ ikke kan anvendes, at man er henvist til at overveje MTX på de samme indikationer. Det være sig peroralt eller subcutant, omkring 15 mg ugentligt. PMR MTX er undersøgt i 2 studier, hvor der ved doser på 7,5 mg ugentligt ikke var effekt, mens der ved doser på 10 mg ugentligt var færre relaps og lavere kumuleret prednisolon dosis. Evidensen vurderes dog som relativt svag 80,81. MTX kan dog i særlige tilfælde anvendes som adjuverende behandling til prednisolon, fx. ved perifer led involvering. Andre adjuverende immunosuppressiva - med begrænset anbefaling GCA Leflunomid kan måske forebygge relaps og være GK besparende, men den videnskabelige evidens er ringe og baseret på case serier 82,83. Abatacept kan undtagelsesvist forsøges i specialiserede GCA-enheder hos patienter, hvor der har været svigt af anden behandling, inklusiv TCZ. Et mindre RCT studie viste færre relaps tilfælde 84,85. PMR Leflunomid er måske GK besparende, men den videnskabelige evidens er ringe og baseret på case serier 82,83. Adjuverende immunosuppressiva som ikke anbefales GCA Ciclosporin A: Studier har været negative og med ufordelagtig bivirkningsprofil 86. TNF-hæmmere: Velundersøgt ved GCA og dokumenteret uden effekt 87,88. Imurel: Uden tilstrækkelig evidens for effekten

20 Cyclofosfamid (CYC): Ingen randomiserede studier. To retrospektive studier med relativt få patienter viste gunstig effekt på induktion af remission og reduktion/ophør med GC 90,91. CYC indgår ikke i internationale behandlingsrekommandationer, og anbefales ikke pga. svag evidens og ugunstig bivirkningsprofil. PMR TNF- hæmmere: Der er evidens for manglende effekt 92,93. Imurel: Ingen evidens for effekt 89. Monitorering af GCA/PMR samt komorbiditet i behandlingsforløbet Relaps hos patienter med GCA/PMR Der er ikke international konsensus om kriterier for relaps eller remission ved PMR og GCA. I praksis vurderes sygdomsaktiviteten ud fra de samme kliniske og biokemiske parametre som dem der anvendes til at stille diagnosen (figur 1). Fasereaktanterne (CRP, SR) er meget sjældent normale under et relaps, hvilket dog ikke gælder patienter i TCZ behandling. Hos patienter med normale blodprøver og PMR lignende symptomer efter ophør med GK bør synachten test overvejes. Hverken muskuloskeletal UL eller PET-CT anbefales til monitorering af PMR eller GCA aktivitet i behandlingsforløbet, fordi de kan forblive positive, trods normalisering af de kliniske og biokemiske mål for aktivitet UL eller PET-CT kan evt. medvirke til at afkræfte aktivitet (negativ undersøgelse) eller bidrage differentialdiagnostisk (tabel 3). TAB er heller ikke egnet som aktivitetsmarkør, idet den kan forblive positiv i overraskende lang tid 62. Monitorering under behandlingsforløbet Følgende anbefales monitoreret under behandlingsforløbet: Kliniske tegn til sygdomsaktivitet, komplikationer til GCA/PMR, oversigt over immundæmpende behandling, herunder varighed og bivirkninger. Kontroller anbefales det første år foretaget med ugers mellemrum i starten og sidenhen med 3-6 måneders intervaller 26,66. GK behandlingsrespons ved PMR er blevet beskrevet ud fra tre forhold: 1) >70% bedring i PMR patient VAS ; 2) >70% reduktion i varighed af morgenstivhed; 3) Normalisering af CRP og/eller SR. Ved komplet respons er alle tre punkter opfyldt, ved partielt respons er to ud af de tre punkter opfyldt og ved non-respondere ingen af punkterne 10,97. Forslag til biokemisk monitoreringsregime: CRP og/eller SR, hæmatologiske kvantiteter, glucose, kreatinin, alaninaminotransaminase, basisk phosphatase, calcium samt evt urinstix) hver 14. dag til normalisering af CRP/ESR og herefter hver uge. Gevinsten af at screene for aneurisme udvikling i relation til GCA er ikke afklaret. EULAR guidelines anbefaler røntgen af thorax ved GCA diagnose, herefter hvert år. CT eller MR bør anvendes til patienter med påvist aortit pga. association til anuerismedannelser 98,99. Evidensen vurderes dog ikke stærk nok til, at alle GCA patienter rutinemæssigt skal screenes for aortit. Ved diagnosticering af aneurisme henvises til fx. cardio.dk for anbefalet opfølgning. Ved risikofaktorer for udvikling af aneurisme anbefales tættere monitorering, jf. kardiologiske guidelines herfor. Monitorering i behandlingsforløbet bør tillige omfatte opmærksomhed på komorbiditet, især holdt op mod GK-bivirkninger/komplikationer, og differentialdiagnoser til GCA/PMR 26,66. Komplikationer ved GCA/PMR Synstab. Risikofaktorer: synspåvirkning, tyggeclaudicatio, høj alder og positiv TAB 100,101. Synstab hos GCA patienter indtræder næsten altid i perioden før GK behandling er påbegyndt. Andre øjenkomplikationer, fx. glaukom og katarakt, er relateret til GK behandling 102 Kardiovaskulær sygdom og cerebral iskæmisk sygdom: Et stort observationelt studie af 3408 patienter med GCA og alders- og køns-matchede kontroller viste øget risiko for myokardie infarkt, cerebrovaskulær sygdom og perifer karsygdom det første år efter diagnosen 103,104. Rygestop anbefales, lige som fokus på livsstilsfaktorer Aneurisme udvikling: En mindre andel af patienter med LV-GCA vil udvikle aneurismer oftest i 20

21 aorta ascendens 98,105. Mulige risikofaktorer er rygning, hankøn, hypertension og kendt kardiovaskulær sygdom 106. Relaps: Fasereaktant niveauet på diagnosetidspunktet er fundet associeret til risiko for relaps og behandlingsvarighed Et nyligt studie viste, at GCA relaterede komplikationer oftest forekommer inden behandlingen starter. Til gengæld er de fleste nye skader relateret til behandlingen 102. Risikofaktorer for komplikationer og bivirkninger til GK behandling 3 Tabel 9: GC bivirkninger og risikofaktorer Hjerte og kar Hypertension Kardiovaskulær sygdom Dyslipidæmi Atherosklerose Hjertebanken Lunger Kortåndethed Endocrint Vægtøgning Diabetes mellitus/glucose intolerans Måneansigt Hud Dårlig sårheling Hudatrofi og blå mærker Knogler Osteoporose Osteonekrose Øjne Katarakt Glaukom Alment/psykisk Træthed Humørændring Søvnbesvær Muskler Steroidinduceret myopati Mave-tarm system Mavesår Risikovurdering i relation til TCZ behandling Se særskilt farmakologisk NBV. Supplerende medicin mod GCA komplikationer og GK bivirkninger Osteoporose forebyggelse/behandling GCA og PMR kræver GK behandling i et omfang så osteoporose diagnostik, forebyggelse og behandling er påkrævet fra starten. Der henvises til Dansk Knoglemedicinsk Selskab's hjemmeside vedr. calcium + D- vitamin tilførsel og supplerende bisphosphonat. Tromboseprofylakse med acetylsalicylsyre (ASA) NBV gruppen vurderer at selv en minimal risiko for skade udløst af ASA (evt. ved samtidig heparin, warfarin og NOAC'er) er uacceptabel, i lyset af den manglende evidens for gavnlig effekt. ASA kan 21

22 overvejes i individuelle tilfælde hos patienter i risiko for eller med manifeste iskæmiske komplikationer og/eller kardiovaskulær sygdom. Proton pumpe hæmmer (PPI) PPI anbefales efter lægeligt skøn ud fra GK dosis, komedicinering og tidligere sygdom. Prognose Prognosen ved GCA/PMR sygdom er ikke velbelyst. Studier har fundet dårligere prognose ved høj alder og høj initial inflammation. Høj alder var associeret med hyppigere bivirkninger ved GK behandling 5. Høje fasereaktanter ved debut var associeret til øget risiko for relaps og aneurisme udvikling og i et enkelt studie højere mortalitet 110. Andre studier har ikke kunnet påvise generelt øget mortalitet ved GCA/PMR 106,111,112 mens det dog var tilfældet ved aneurisme udvikling 4,113. Varigheden af GK-behandling er ikke klart belyst, men flere studier har ladet forstå, at den ofte er mere langvarig end generelt antaget. Der er så godt som ingen patienter, som ophører med prednisolon ind for en 6 måneders periode. Mellem 0-28% af GCA patienter kom ud af prednisolon behandling inden for 12 måneder 71, , mellem 22-72,2% ophørte inden for 2 år 69,114,115,117, mellem % inden for 5 år 114, og 92,6% inden for 10 år 5. Samtidig PMR og høje fasereaktanter initialt prædikterede langvarig GK behandling. Ny diagnostik og behandling af GCA og PMR De nye undersøgelsesteknikker og nye behandlingsmuligheder af GCA og til dels PMR afføder behov for at understøtte den faglige tilgang til denne patientgruppe: Nødvendige faciliteter og faglig ekspertise - GCA-enhed på hospitalsniveau GCA-enhed: En specialiseret reumatologisk funktion på hospitalsniveau. Lægerne som er knyttet til GCAenheden er eksperter i vaskulitsygdom og opdateret på nyeste faglige viden på området. Det samme gælder for tilknyttede sygeplejersker. For at opretholde et højt kompetenceniveau skal der være et tilstrækkeligt flow af patienter til GCA-enheden. Vurderingen i NBV-gruppen er, at GCA-enhederne bør se patienter på ugentlig basis. Bemanding: Der kræves på hverdage mulighed for dag-til-dag vurdering af patienter mistænkt for GCA. Endvidere mulighed for at henviseren telefonisk kan konferere diagnostiske og behandlingsmæssige anliggender med en læge i GCA-enheden. Der bør være tilstrækkeligt med vaskulitlæger til, at de kan interagere i et fagligt udviklende miljø og konferere i tvivlsanliggender. GCA-enheder bør samarbejde nationalt og få fælles erfaringer med et fagligt område, som aktuelt udvikler sig i hastigt tempo internationalt. Billeddiagnostiske kompetencer: GCA-enheder skal råde over velegnet UL-apparatur til undersøgelse af arterier. Lægerne i en GCA-enhed skal beherske vaskulær UL undersøgelsesteknik og kunne fortolke UL resultater. Det samme gælder mht. UL færdigheder til PMR vurdering. Validiteten af vaskulær UL som diagnostisk test for GCA er meget operatørafhængig. Undersøgelsen kan være afgørende for både diagnose og behandling, så det er vigtigt, at UL operatørerne er velkvalificerede. De bør derfor have gennemført kursusforløb i vaskulær UL af sammenlagt mindst 3 dages varighed med både teoretisk og superviseret, praktisk træning. Operatører bør have udført mindst skanninger af normale og mindst 10 skanninger af patienter med C-GCA 63. Vaskulær UL-diagnostik bør varetages af få operatører pr. GCA-enhed og gerne med indbyrdes løbende supervision. Når GCA-enheden anvender PET-CT som diagnostisk test for GCA skal man være opmærksom på det begrænsede diagnostiske vindue ( 3 dage) efter påbegyndt GK behandling 51. PET centerets læger skal besidde de nødvendige kompetencer mht. vaskulit- og PMR diagnostik. Specialiseringsniveau: GCA Diagnostik GCA er en akut behandlingskrævende sygdom. Diagnosen anbefales verificeret/suppleret med UL af arterier og/eller PET-CT (alternativt MR-/CT-angio eller TAB) 11. Kombinationen af akut behandlingsbehov (undgå 22