FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, ANSØGER(E) OG INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I MEDLEMSSTATERNE

Transkript

1 BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, ANSØGER(E) OG INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I MEDLEMSSTATERNE 1

2 Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse Ansøger Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Danmark STADA Arzneimittel AG Stadastrasse Bad Vilbel Tyskland Tyskland STADA Arzneimittel AG Stadastrasse Bad Vilbel Tyskland Fentrans Depotplaster Fentanyl-GRY 25 mikrogram/time 50 mikrogram/time 75 mikrogram/time 100 mikrogram/time 25 mikrogram/time 50 mikrogram/time 75 mikrogram/time 100 mikrogram/time Depotplaster Depotplaster Transdermal anvendelse Transdermal anvendelse 2

3 BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR AFSLAG OG TILBAGEKALDELSE 3

4 FAGLIGE KONKLUSIONER SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF FENTRANS OG TILKNYTTEDE NAVNE (se bilag I) Fentanyl er et syntetisk, korttidsvirkende, stærkt analgetisk opioid. Det er blevet anvendt i klinisk praksis i mere end ti år til behandling af patienter med stærke kroniske smerter. Fentanyl virker på samme måde som morfin, men har en meget kraftigere virkning, da det har en høj og selektiv affinitet for opioidreceptorerne. Ansøgeren har udviklet en fentanyl-formulering i et depotplaster af matrixtypen. Lægemidlet blev designet til at være bioækvivalent med det originale lægemiddel, Durogesic, depotplastre, der fremstilles af Janssen-Cilag. Dette referencelægemiddel blev første gang godkendt i Tyskland i december 1994 og i Danmark i maj Ansøgeren blev anmodet om at påvise bioækvivalensen mellem forsøgsplasteret og Durogesicreferenceplasteret. Efter grundig evaluering af de kliniske spørgsmål, der blev rejst ud fra denne ansøgning, konkluderede CHMP, at der, da fentanyl er et stærktvirkende opioidt lægemiddel, kræves en uomtvistelig påvisning af bioækvivalensen for generiske lægemidler, der indeholder fentanyl. Under den mundtlige redegørelse fremlagde ansøgeren en begrundelse for at udelukke afvigende værdier i enkeltdosis-undersøgelsen. Der var divergerende holdninger til, om ansøgerens dokumentation opfyldte dette krav. Det blev drøftet, om den enkeltdosis-undersøgelse, der blev udført med den laveste styrke (25 µg/time), sammenlignet med referencedepotplasteret viste bioækvivalens mellem forsøgslægemidlet og referencelægemidlet. Udelukkelsen af usandsynlige plasmakoncentrationer kunne ikke accepteres, da kriteriet var blevet fastlagt retrospektivt og kunne give et skævt billede af konklusionerne af undersøgelsen. Visse CHMP-medlemmer var enige om, at den statistisk signifikante forskel mellem forsøgslægemidlet og referencelægemidlet i undersøgelsen udført med den laveste styrke ikke var tilstrækkelig til en indsigelse. Flertallet af CHMPmedlemmerne konkluderede dog, at der var en tydelig statistisk signifikant forskel i forsøgsplasterets farmakokinetiske adfærd sammenlignet med referenceplasteret (matrix) for alle de farmakokinetiske parametre, og at konfidensintervallet for C ss,min ikke lå inden for acceptområdet. Hvad angår undersøgelsen af gentagen dosering, bemærkede ansøgeren, at forskellen i fluktuationen mellem maksimumsværdi og minimumsværdi ved steady state ved den laveste dosis kun var 14 %, og at forsøgslægemidlet var bedre end referencelægemidlet til at kontrollere gennembrudssmerte. De farmakokinetiske parametre for forsøgsplasteret lå desuden alle inden for parametrene for referencelægemidlet for den laveste dosis. CHMP betragtede dette spørgsmål som besvaret for plasteret med den laveste styrke, men det var ikke blevet tilstrækkeligt evalueret for plastre med højere styrker. Ansøgeren blev anmodet om at begrunde strategien og rationalet for det udviklingsprogram, der lå til grund for formuleringen af forsøgsplasteret. Efter evalueringen af kvalitets- og sikkerhedsspørgsmål vedrørende denne ansøgning, fandt CHMP, at den redegørelse, virksomheden havde fremført som begrundelse for den samlede strategi og rationalet for udviklingsprogrammet, ikke var tilstrækkelig. Udviklingen af forsøgsplasteret indebar en retrospektiv tilgang til bekræftelse af formuleringens egnethed og var ikke udtryk for en stræben efter at udvikle en formulering, der er i overensstemmelse med de gældende standarder for tekniske fremskridt for depotplastre, der indeholder fentanyl. Det var desuden nok så vigtigt, at CHMP ikke var enig i, at det var en fordel at anvende DEET i det pågældende lægemiddel. CHMP konkluderede, at resultaterne af placebo-undersøgelsen af plasterets adhæsion viste, at forøgelsen af plasterets størrelse førte til en højere score med hensyn til applikationsfejl og dermed en potentiel underdosering af patienten. Disse oplysninger bekræfter, at der generelt er et behov for tidligt at gøre en indsats for at udvikle og fremstille plastre med en passende størrelse. De konklusioner, der blev draget ud fra nogle af undersøgelserne, kunne ikke accepteres, da resultaterne hidrørte fra 4

5 forskellige videnskabelige kilder og derfor tyder på forskellige kliniske undersøgelser. Flertallet af CHMP-medlemmerne var af den opfattelse, at de oplysninger om hudens tolerabilitet, der blev fremlagt under den mundtlige redegørelse, ikke understøttede påstanden om, at forsøgsplastrene med fentanyl er sikre med hensyn til irritation af huden. CHMP var ligeledes af den opfattelse, at ansøgerens svar med hensyn til den høje belastning af forsøgsplasteret med fentanyl og benefit/risk-balancen ikke var overbevisende. Plasteret var mindre effektivt i alle de henseender, der er relevante og afgørende for behandling med transdermal fentanyl, herunder termodynamisk aktivitet, frigivelsesprofil, plasterareal og hudirritation. CHMP var betænkelig ved det angivelige fravær af hudreaktioner, som normalt ville forekomme med et lægemiddel, der indeholder DEET. Selvom ansøgeren fremlagde oplysninger, som understøttede sikkerheden af DEET anvendt som et insektmiddel, konkluderede CHMP, at disse oplysninger var utilstrækkelige til at redegøre for anvendelsen af DEET over lang tid under tillukkede betingelser. CHMP konkluderede endvidere, at der kan være en potentiel risiko for anfald i den pædiatriske population, selvom der ikke forventes nogen systemisk toksicitet hos den voksne population, når de anvender forsøgsplasteret. CHMP mente derfor, at forsøgslægemidlet ikke præsenterede en positiv sikkerhedsprofil i den pædiatriske population. Under den mundtlige redegørelse vurderede ansøgeren samlet set, at plasteret med 25 mikrogram/time kunne godkendes, men erkendte de betænkeligheder CHMP havde med hensyn til større styrker/plasterstørrelser. Ansøgeren foreslog derfor, at virksomheden kunne fremlægge yderligere oplysninger om adhæsion for aktive plastre i en klinisk undersøgelse med plastre med 50 og 75 mikrogram/time, og foreslog, at ansøgningen om markedsføringstilladelse for plasteret med 100 mikrogram/time blev afslået med en suspension af den udstedte markedsføringstilladelse, indtil oplysningerne om adhæsion er tilfredsstillende. Flertallet af CHMP-medlemmerne var imidlertid af den opfattelse, at den farmaceutiske udvikling af serierne af fire styrker/plasterstørrelser, der blev behandlet under denne revurdering, gav et slutprodukt, hvis vigtigste egenskaber ikke betragtes som helt optimale for et lægemiddel af denne type, når de anskues i sammenhæng. REVURDERING AF CHMP'S UDTALELSE AF 15. NOVEMBER 2007 CHMP vedtog på sit møde i november 2007 en udtalelse, hvori udvalget konkluderede, at benefit/riskforholdet for Fentrans og tilknyttede navne er negativt, og anbefalede derfor tilbagekaldelse af de(n) udstedte markedsføringstilladelse(r) og afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse(r). CHMP begrundede sit afslag af ansøgningen om markedsføringstilladelser og tilbagekaldelse af den udstedte markedsføringstilladelse med følgende: - på grund af DEET var forsøgsplasteret med fentanyl mindre effektivt i alle de henseender, der er relevante og afgørende for behandling med transdermal fentanyl, herunder termodynamisk aktivitet, frigivelsesprofil, plasterareal og hudirritation. - på baggrund af undersøgelsen viser evalueringen af hudirritation og adhæsionen af de to plasterstørrelser klart, at adhæsionen forringes ved større plasterstørrelser, og at hudirritationen forøges ved større plasterstørrelser. - enkeltdosis-undersøgelsen, der blev gennemført med en lav dosis med en styrke på 25 mikrogram/time, viste ikke bioækvivalens mellem forsøgsplasteret med fentanyl og referenceplasteret med fentanyl. - undersøgelsen med gentagen dosering viste signifikant højere biotilgængelighed for forsøgsplasteret med fentanyl med styrken på 25 mikrogram/time end med referenceplasteret med fentanyl. 5

6 Ansøgeren indsendte den 30. november 2007 en skriftlig anmodning om revurdering, og den detaljerede begrundelse for anmodningen om revurdering blev indsendt den 21. januar Et møde i arbejdsgruppen vedrørende kvalitet blev berammet til den 27. februar 2008 som forberedelse til CHMP-mødet den marts Ansøgeren kom med en mundtlig redegørelse på CHMP-mødet den 18. marts REVURDERING: BEGRUNDELSER FOR AFSLAG OG TILBAGEKALDELSE CHMP er efter vurdering af begrundelserne for appellen af 21. januar 2008 og den mundtlige redegørelse af 18. marts 2008 af den opfattelse, at Fentrans 25/50/75/100 mikrogram/time depotplastre ikke kan godkendes af følgende væsentlige grund: - den farmaceutiske udvikling af dette lægemiddel har givet et slutprodukt, der på nogle punkter er utilfredsstillende, især ud fra en samlet betragtning. Disse punkter vedrører: 1. Valget af opløsningsmiddel, der ikke fremmer frigivelsen af fentanyl. Det medfører: - et krav om en overskydende mængde af fentanyl, hvilket ikke er helt optimalt. - behovet for en større plasterstørrelse i betragtning af, at det er større end referencelægemidlerne. - problemer med adhæsion og hudirritation. Denne forringede adhæsion ved de større styrker og plasterstørrelse er uacceptabel, da denne fentanylmængde kan medføre et væsentligt tab af virkning. 2. Dertil kommer, at anvendelsen af DEET i dette lægemiddel hos den pædiatriske population ikke er blevet tilstrækkeligt begrundet set ud fra et sikkerhedsmæssigt synspunkt. 3. Den farmaceutiske udvikling bør have til formål at fremstille et slutprodukt af den rigtige kvalitet. I dette særlige tilfælde havde lægemidlet ikke de egenskaber, der kunne opfylde de vigtige krav til et lægemiddel af denne type med hensyn til at garantere dets sikkerhed og virkning, som f.eks. at mængden af resterende aktivt stof er lav, at plasterstørrelsen er passende, at hudens tolerabilitet er god, og at adhæsionsegenskaberne er gode. Efter en samlet vurdering af disse forhold fastholder CHMP sin negative udtalelse og anbefaler følgelig tilbagekaldelse af de(n) udstedte markedsføringstilladelse(r) og afslag på udstedelse af markedsføringstilladelse(r) for Fentrans og tilknyttede navne (se bilag I). 6

7 UDDYBNING AF BEGRUNDELSERNE FOR AFSLAG AF ANSØGNING OM STYRKEN 25 MIKROGRAM/T EFTER ANMODNING FRA EUROPA-KOMMISSIONEN Efter brevet fra Europa-Kommissionen af 29. april 2008, som anmoder udvalget om at redegøre for sin begrundelse for at anbefale afslag på tildeling af markedsføringstilladelse og tilbagekaldelse af den udstedte markedsføringstilladelse for plasterstyrken 25 mikrogram/t, vedtog CHMP en revideret endelig udtalelse vedrørende denne anmodning. Heri uddybes begrundelserne for afslaget, navnlig for styrken 25 mikrogram/t, da det er klart, at begrundelserne til afslaget på ansøgning om de øvrige styrker (50, 75 og 100 mikrogram/t) er tydelige. Et flertal af CHMP-medlemmerne (22 ud af 29) anså, at det samlede risk/benefit-forhold for de 25 mikrogram/t var negativt, og at produktet derfor ikke kunne godkendes. Årsagen til denne beslutning var, at sammenlignet med referenceproduktet var der yderligere risici forbundet med produktets sammensætning uden potentielle fordele. Dette medførte vedtagelse af de begrundelser for afslag og tilbagekaldelse, der er anført i bilag II i den endelige CHMP-udtalelse. Specielt i forhold til styrken 25 mikrogram/t er disse begrundelser for afslag og tilbagekaldelse yderligere forklaret som følger: Begrundelse 1 a) Valg af solvens, som ikke fremmer frigørelse af fentanyl. Begrundelse: Tilstedeværelse af solvensen (DEET) i præparatet lader ikke til at give en tilstrækkelig fordelsprofil. DEET er et funktionelt hjælpestof, og derfor skal dets tilstedeværelse i præparatet være fuldstændigt begrundet (specielt for dette produkt, hvor der er andre problemer med anvendelse af DEET). Den vigtigste fordel, som DEET skal give det færdige produkts effekt, er et tilstrækkeligt frigørelsesforhold af fentanyl fra plasteret. Ved frigørelsesforhold mener vi forholdet mellem mængden af lægemiddelsubstans, der leveres, versus den totale mængde af aktiv substans, der er til stede i plasteret. Denne karakteristik mangler tydeligvis for dette produkt. I et forsøg på at redegøre for en tilstrækkelig frigørelse af fentanyl fra dette produkt anfører ansøgeren, at hvis frigørelseshastigheden ikke var tilstrækkelig, ville dette være blevet opdaget under in vivoforsøgene, og da alle de bioækvialensspørgsmål, der er rejst for dette produkt, er løst, er frigørelseshastigheden ikke noget problem. Vi er dog dybt uenige i dette, idet vi mener, at det ikke er acceptabelt for enhver pris at opnå et produkt, der er bioækvivalent med referenceproduktet, når det som i dette tilfælde sker på bekostning af andre fundamentale aspekter af produktet, og det fører til et suboptimalt produkt. En tilstrækkelig farmaceutisk udvikling burde have fremhævet dette, men i stedet måtte både overbelastningen af fentanyl og plasterets størrelse øges signifikant under udviklingen af produktet for at opnå en frigørelse af fentanyl svarende til referenceproduktets. Følgelig har det endelige produkt en betydeligt reduceret frigørelse af fentanyl, hvilket medfører det stærke overskud af fentanyl og problemer med klæbeevnen samt den mangel på effektivitet, der er kendt for produktserien. Selv om der i dag findes andre depotplastre på markedet, hvor forholdet lægemiddel / DEET svarer til det, der findes i ansøgerens produkt, kan det ikke ekstrapoleres til det overvejede produkt på grund af det aktive stofs specifikke egenskaber. Fentanyl er et meget potent opioid (100 gange stærkere end morfin), klassificeret i Storbritannien som Controlled Drug (Plan 2) og har et meget højt misbrugspotentiale (blandt såvel patienter som narkomaner). Alt dette adskiller fentanyl fra andre lægemidler og gør kravene til produkter, der indeholder dette lægemiddel, noget anderledes. 7

8 EMCDDA (Det Europæiske Overvågningscenter for Narkotika og Narkotikamisbrug) har rejst spørgsmålet om epidemisk misbrug af fentanyl (og derivater), inklusive depotplastre. To videnskabelige publikationer med relation til denne sag har været offentligt tilgængelige siden februar/marts EMCDDA har også udsendt en rapport om fentanylholdige produkter i 2007, som er tilgængelige på deres officielle websted. Det store overskud af fentanyl i det foreslåede produkt anses derfor for at udgøre en reel risiko for misbrug af narkomaner. Ethvert lægemiddel skal vurderes efter dets egne beskaffenheder, og i dette tilfælde vil det sige, at blot fordi lægemiddel/deet-forholdet i et andet godkendt depotplaster indeholdende DEET som solvens kan godkendes, er det ikke ensbetydende med, at dette også gælder for et depotplaster indeholdende fentanyl. Følgerne af et produkt med en stor overvægt af aktivt stof vil være meget anderledes, hvis det aktive stof er fentanyl (på grund af dets potens og sandsynlighed for misbrug) i forhold til hvis det f.eks. drejer sig om et hormon til substitutionsterapi (et eksempel på et depotplaster med tilsvarende lægemiddel/deet-forhold, som for øjeblikket findes på EU-markedet). På grund af de særlige egenskaber ved fentanyl, som er angivet ovenfor, skal forskellen i kravene til frigørelsesforhold (og udvidet til solvensen for det valgte aktive stof) være anderledes end for andre lægemidler på markedet, og følgelig er der taget hensyn til alt dette ved vurderingen af det samlede risk/benefit-forhold for lægemidlet. Dette punkt ligger i sammensætningen af produktet og gælder derfor alle styrker, inklusive 25 mikrogram/t. b) Suboptimalt overskud i mængden af fentanyl. Begrundelse: En af følgerne af den dårlige farmaceutiske udvikling af dette produkt er et for kraftigt overskud af fentanyl. Mere end 80 % af fentanyl bliver siddende i plasteret efter brug, hvilket er betydeligt mere end for andre fentanylplasterpræparater på markedet. Da bortskaffelsen af denne type produkter ikke er kontrolleret i mange EU-lande, er der et klart potentiale for, at andre personer end patienten udnytter det resterende fentanyl, der kan ekstraheres fra plasteret. Selvom et vist overskud af fentanyl er uundgåeligt, er det vigtigt, at det holdes på et minimum for at minimere muligheden for misbrug. Selvom lægemiddelindholdet pr. plaster for Fentrans 25 mikrogram/t er inden for rammerne for andre markedsførte fentanylplasterprodukter, handler det ikke her om den samlede mængde fentanyl per plaster, men om forholdet mellem den mængde fentanyl, der frigøres og den totale mængde fentanyl, der findes i plasteret. Dette er et mål for formuleringens effektivitet. Et overskud af lægemidlet er en indbygget egenskab ved denne type depotplastre, og den absolutte mængde lægemiddel pr. plaster vil være proportionalt med styrken, som samtidig (for denne type plastre) er proportional med plasterets størrelse. Derfor betragtes det ikke som adækvat at sammenligne den absolutte mængde lægemiddel mellem forskellige styrker, og det er mere passende at sammenligne forholdene mellem indgivet lægemiddelsubstans versus den samlede mængde aktivt stof i plasteret, eller frigivelseshastigheden som et mål for leveringseffektivitet som forklaret ovenfor. Selvom den samlede mængde fentanyl i de højere styrker i andre godkendte fentanylplastre er højere, er dette berettiget, fordi deres frigivelseshastighed af fentanyl også er meget højere end i Fentransprodukterne, hvilket gør det nødvendige overskud af fentanyl i plasteret mere berettiget, eftersom frigivelseseffektiviteten er meget bedre. 8

9 Effektiviteten for et vist lægemiddelindgivelsessystem skal vurderes efter dets egen beskaffenhed, idet der tages højde for alt, og specielt i dette tilfælde også for det aktive stofs egenskaber. I denne henseende anså udvalget, at det ville udgøre et uacceptabelt overskud af fentanyl. På grund af lægemidlets egenskaber vil et overskud af det aktive stof altid være nødvendigt for at opretholde en vis frigivelseshastighed af det aktive stof til patienten. Dette accepteres også for lægemidler som fentanyl, hvor der, som forklaret ovenstående, nødvendigvis skal udøves en vis kontrol. Men hvor megen ophobning er påkrævet? svaret er, at det afhænger af den farmaceutiske udvikling, der følges for dette produkt. Kombinationen af hjælpestoffer (i denne specifikke type plastre hovedsageligt klæbematrixen og solvensen) er bestemmende for mængden af aktivt stof, der kræves for at opretholde en bestemt frigørelse til patienten. Den påkrævede frigørelseshastighed vil være det, der gør produktet bioækvivalent med referenceproduktet. Som forklaret ovenstående er godkendelsen af det aktive stofs overskud baseret på effektivitet og ikke det absolutte overskud pr. plaster, så det er tydeligt, at et frigivelsesforhold på mindre end 20 % (mere end 80 % er tilbage på plasteret efter brug) leveret af Fentrans-plastrene er meget vanskeligt at acceptere for et depotplaster, der indeholder fentanyl som aktivt stof. For at sætte dette i kontekst blev der leveret en graf, som sammenlignede restfentanyl på plasteret efter brug (3-dages anvendelse) for styrken 25 mikrogram/t i forhold til aktuelt godkendte fentanylplastre (dvs. et plaster med laveste fentanylrest, referenceplasteret Durogesic SMAT og et plaster med højeste fentanylrest). Ud fra denne graf var mængden af fentanyl, der var tilbage på Fentrans-plasteret efter brug, næsten det dobbelte af det højeste generiske fentanylplaster, der er godkendt i EU til dato, og derfor anses det i dette tilfælde, at den ekstra mængde Fentanyl indebærer en unødig risiko for den offentlige sundhed, som kan reduceres væsentligt (som det er påvist med andre generiske fentanylplastre, der anvender samme produktteknologi). Som forklaret ovenstående vil et overskud af aktivt stof være nødvendigt i alle Fentanyl-depotplastre. Men ansøgeren har ikke kunnet dokumentere, at de nødvendige skridt er fulgt under den farmaceutiske udvikling, i lyset af den aktuelle faglige viden, til at reducere det overskydende fentanyl til et acceptabelt minimum. Ansøgerens argument om at andre opioidholdige depotplastre, der findes på markedet (dvs: buprenorphin), har et laveret frigivelsesforhold end Fentrans-plastrene, kan ikke godtages, idet vurderingen af frigørelsesforholdets egnethed vist med et specifikt lægemiddelfrigørelsessystem skal være udført fra sag til sag, som det er forklaret gentagne gange i denne rapport. Desuden er frigørelsesforholdet for alle generiske produkter i det specifikke tilfælde med disse buprenorphinplastre af samme størrelsesorden som vist af det førende mærke, og derfor er det opfattelsen, at disse ikke udgør en ekstra risiko for den offentlige sundhed. Begrundelse 2 2. Desuden er anvendelsen af DEET i dette produkt i den pædiatriske population ikke tilstrækkeligt berettiget ud fra et sikkerhedssynspunkt. Begrundelse: Selvom ansøgeren ikke indledningsvis søger en pædiatrisk indikation (i henhold til brev af 9. april 2008 til EU) vil de i tråd med gældende praksis i fremtiden kunne ansøge om en ændring, der føjer denne indikation til, som følge af, at referencelægemidlet for nyligt er blevet godkendt til anvendelse i en pædiatrisk population. Dette ville, som drøftet nedenstående, aldrig blive tilladt, idet den 9

10 begrundelse, der gives af ansøgeren med hensyn til sikkerhed for DEET i den pædiatriske population, ikke betragtes som tilstrækkelig. Desuden betyder det faktum, at referencelægemidlet for nylig er blevet godkendt til brug i den pædiatriske population, at et hvilket som helst generisk produkt på markedet kan ordineres og udleveres til børn, eftersom generisk ordination og udlevering er almindelig praksis i mange af medlemsstaterne. Modforholdsreglen, der foreslås af ansøgeren, (dvs: slette indikationen og tilføje denne som en kontraindikation i produktresuméet) betragtes ikke som tilstrækkelig robust til at levere tilstrækkelig sikring for, at denne situation ikke vil forekomme. Årsagerne, som det negative risk/benefit-forhold for brug af Fentrans i en pædiatrisk population som følge af tilstedeværelse af DEET er baseret på, er følgende: Indikationen for det foreslåede produkt er for svære kroniske smerter, og langtidsbrug forudses derfor hos visse patienter. Virkningerne af langtidseksponering for DEET under okklusive betingelser, specielt i en pædiatrisk population, er ikke kendt. Muligheden for synergistisk toksicitet mellem DEET og fentanyl (begge med kendte CNS-virkninger) er desuden ikke undersøgt. Det er vigtigt at påpege, at der i den californiske EPA-rapport, som ansøgeren har fremlagt, var dokumentation for øget sensitivitet hos spædbørn og børn i to neurotoksicitetsundersøgelser. Desuden er der i de seneste 30 år forekommet mindst 12 indberetninger om anfald hos børn efter topisk eksponering for DEET. Derudover kan der forventes hudpåvirkninger relateret til DEET. Selv om koncentrationen af DEET i visse andre godkendte topiske formuleringer (dvs: insektmiddellotioner) er højere, er anvendeligheden af det dokumenterede positive risk/benefit-forhold for DEET i sådanne produkter for et fentanylplaster ikke påvist af følgende grunde: Betingelserne for absorption af en lotion (topisk anvendelse) adskiller sig fra et plaster (transdermal anvendelse/ okklusive betingelser). Procentdelen af DEET absorberet pr. enhed forventes at være højere under okklusive betingelser. Sikkerhedsdata for lotionen tager ikke hensyn til eventuel synergistisk toksicitet som følge af samtidig anvendelse af DEET og fentanyl under langtidseksponering. I insektmiddellotioner er DEET det aktive stof, og eventuelle risici betragtes som opvejet af de terapeutiske fordele. I det foreslåede fentanylplasterprodukt bidrager DEET ikke til effektiviteten, og derfor kræver dets tilstedeværelse i præparatet i stedet for et alternativt hjælpestof med mindre farmakologisk aktivitet en meget klar begrundelse. Andre fentanylplastre er vellykket sammensat efter en mere effektiv farmaceutisk udvikling, som benytter alternative hjælpestoffer med et bedre risk/benefit-forhold, som giver en overlegen fentanylfrigørelseshastighed i forhold til ansøgerens produkt. Dette er i modstrid med virksomhedens påstand om, at produktet ikke kunne formuleres tilfredsstillende uden DEET. Det må konkluderes, at anvendelsen af DEET som et funktionelt hjælpestof ikke er tilstrækkeligt begrundet. Det faktum, at der for øjeblikket findes andre depotplastre indeholdende DEET på markedet, er ikke relevant i denne sag, da de andre produkter ikke er godkendt til brug i den pædiatriske population. Dette punkt ligger igen i formuleringen af produktet og gælder derfor alle styrker, inklusive 25 mikrogram/t. 10

11 Begrundelse 3 3. Den farmaceutiske udvikling bør sigte mod at fremstille et endeligt produkt med den rette kvalitet. I dette tilfælde kunne produktet ikke udvise tilstrækkelige egenskaber, hvilket er nøglekravene til et produkt af denne type for at garantere dets sikkerhed og effektivitet, så som lav restmængde af det aktive stof, passende plasterstørrelse, god hudtolerance og klæbeegenskaber. Begrundelse: Det er vigtigt at huske på, at den konkrete grund til afslaget på alle dosisstyrker i den sidste ende skyldes en utilstrækkelig farmaceutisk udvikling af produktet. Dette er et alvorligt kvalitetsproblem, som ligger i selve produktet og derfor er relateret til alle dosisstyrker. Følgerne af denne mangel på kvalitet har medført et suboptimalt produkt. At være bioækvivalent med referencelægemidlet er ikke tilstrækkeligt til at opnå et positiv risk/benefit-forhold for produktet, hvilket fremgår i denne situation. De midler, hvormed der er opnået bioækvivalens, er også hovedpunktet i den endelige risk/benefit-vurdering, specielt, når det medfører, at kvalitet og sikkerhed påvirkes. KONKLUSION Den negative CHMP-udtalelse vedrørende styrken 25 mikrogram/t er baseret på det samlede negative risk/benefit-forhold, dette lægemiddel udviser ud fra de begrundelser, der vedrører kvalitet og sikkerhed i forhold til kvalitet. Efter at have vurderet begrundelserne for klagen af 21. januar 2008 og den mundtlige redegørelse af 18. marts 2008 er CHMP af den opfattelse, at Fentrans-depotplastre 25/50/75/100 mikrogram/time ikke kan godkendes af følgende fremstående grund: - den farmaceutiske udvikling af dette produkt har resulteret i et slutprodukt, som udviser nogle egenskaber, der betragtes som utilfredsstillende, specielt når de ses i sin helhed. Disse egenskaber er: 1. Valg af solvens, som ikke fremmer frigørelse af fentanyl. Dette medfører: - et krav om suboptimalt overskud i mængden af fentanyl. - behovet for en stor plasterstørrelse i tragtning af at det er større end referencelægemidlernes. - problemer med klæbning og hudirritation. Denne reduktion af klæbeevnen for de større styrker og plasterstørrelsen er ikke acceptabel, da dette niveau af fentanyl sandsynligvis vil resultere i et betydeligt tab af effektivitet. 2. Desuden er anvendelsen af DEET i dette produkt i den pædiatriske population ikke tilstrækkeligt berettiget ud fra et sikkerhedssynspunkt. 3. Den farmaceutiske udvikling bør sigte mod at fremstille et endeligt produkt af den rette kvalitet. I dette tilfælde kunne produktet ikke vise tilstrækkelige egenskaber, hvilket er nøglekravene til et produkt af denne type for at garantere dets sikkerhed og effektivitet, så som lav restmængde af det aktive stof, tilstrækkelig plasterstørrelse, god hudtolerance og klæbeegenskaber. Når disse faktorer betragtes samlet, fastholder CHMP sin negative indstilling og anbefaler følgelig tilbagekaldelse af de(n) givne markedsføringstilladelse(r) og afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse(r) for Fentrans og tilknyttede navne (se bilag I). 11