KRONISK HYPEREOSINOFILI

Transkript

1 Dokumenttitel: KRONISK HYPEREOSINOFILI Formål: Vejledning for udredning og behandling af hypereosinofili Dokumentdata Definitioner: INDLEDNING: Eosinofile leukocytter tilhører granulocyt-populationen. Normalt vil antallet af eosinofile leukocytter i blodet være < 0.45 x 10 9 /l. Der er mange mulige årsager til eosinofili (se senere). J.fr. den seneste WHO klassifikation fra 2008 skelnes overordnet mellem Sekundær, reaktiv eosinofili, der er hyppigst Klonal eosinofili med 2 undertyper: 1) Kronisk eosinofil leukæmi, not otherwise specified (CEL, NOS) 2) Myeloid/lymfoid neoplasi med eosinofili og påvist PDGFRα, PDGFRβ eller FGFR1 mutation. Idiopatisk hypereosinofili, med vedvarende eosinofili, men hvor der ikke kan påvises klonalitet Idiopatisk hypereosinofilt syndrom: som idiopatisk hypereosinofili, men med ledsagende organskade. UDREDNING: Ved udredning af eosinofili må man tage hensyn til, at sekundær, reaktiv eosinofili er hyppig, hvorfor der bør udredes herfor: Årsager til reaktiv eosinofili: Allergi Infektion, herunder parasitær sygdom Inflammation, f.eks. Mb. Chohn, kronisk pancreatit, vaskulit Anden myeloid neoplasi jfr. nedenfor beskrevne klassifikationer. Medikamentelt udløst eosinofili, f.eks. Allopurinol, Carbamazepin, GM-CSF, Sulfa, Trimetroprim Paraneoplastisk fænomen, f.eks. ved Mb. Hodgkin, dissemineret cancer Lungesygdomme: Astma bronchiale, Loefflers syndrom, eosinofil pneumoni og Churge-Strauss syndrom Eosinofil gastroenterit Eosinofil fasciitis (det skal understeges, at der ikke foreligger undersøgelser over hyppigheden af klonal sygdom ved de ovenfor nævnte tilstande). Ved visse reaktive tilstande kan påvises en cytokinproducerende, immunfænotypisk aberrerende T celle population, hvorfor flowcytometri på perifert blod bør indgå i udredningen (tidligere kaldt lymfoid variant af HES). Godkendelsesdato: 18. januar 2010 Godkendelsesansvarlig: Lene M. Knudsen Målgruppe: Læger Hæmatologisk afd. X Type: Instruks Kategori: Forfatter/e: Hanne Vestergaard Revisionsdato 1. april 2011 Versionsnummer:2 Anvendelsesområde: Revisionsansvarlig: Hanne Vestergaard Akkrediteringsstandard: Side 1/ 5

2 Videre udredning, når reaktiv eosinofili er udelukket Hvis der er (vedvarende) eosinofili > 1,5 mia/l og reaktiv eosinofili ikke er sandsynlig, udredes for klonal sygdom jfr WHO-kriterierne: CEL, NOS 1. Vedvarende eosinofili > 1,5 x 109/l (ofte defineret ved tilstedeværelse > 6 mdr.) 2. Philadelfiakromosom ikke til stede 3. Udelukkelse af andre myeloproliferative sygdomme (ET, PV, PMF) og MDS/MPN (CMML eller acml) 4. t(5;12) eller andre PDGFRβ rearrangementer ikke til stede 5. FIP1L1-PDGFRα fusionsgen eller andre rearrangementer af PDGFRα ikke til stede 6. FGFR1 rearrrangement ikke til stede 7. Blasttallet i perifert blod skal være < 20% og der må ikke være inv(16) eller t(16;16) eller andre forandringer diagnostiske for AML. 8. Der påvises klonalitet (cytogenetik eller molekylærbiologisk) eller der er > 2% myeloblaster i perifert blod eller > 5% myeloblaster i knoglemarven. Myeloid/lymfoid neoplasi med eosinofili og tilstedeværelse af PDGFRα, PDGFRβ eller FGFR1 mutationer 1. Vedvarende eosinofili > 1,5 x 109/l (ofte defineret ved tilstedeværelse > 6 mdr.) 2. Philadelfiakromosom ikke til stede 3. Udelukkelse af andre myeloproliferative sygdomme (ET, PV, PMF) og MDS/MPN (CMML eller acml) 4. Påvist t(5;12) eller anden PDGFRβ rearrangement eller FIP1L1- PDGFRα fusionsgen eller anden rearrangement af PDGFRα eller FGFR1 rearrrangement. Videre udredning, når reaktiv og klonal eosinofili er udelukket Hvis ovenstående er udelukket, må man skelne mellem, om patienten har idiopatisk hypereosinofili, eller idiopatisk hypereosinofilt syndrom. Det, der adskiller disse tilstande, er, om der er organskade som følge af eosinofilien eller ej. Der er ikke altid sammenhæng mellem graden af eosinofili i blodet og graden af organpåvirkning, og det kliniske spektrum er bredt. Den eosinofile organtoxicitet optræder på grund af en række enzymer og dannelse af reaktive iltforbindelse. Det er vigtigt at understrege, at organpåvirkning ses ved både klonale og reaktive sygdomme med eosinofili. Side 2/ 5

3 I det følgende gennemgås de kliniske manifestationer, som kan optræde som følge af eosinofili. Procentuel angivelse og symptomer for hvert organ angiver involvering på diagnosetidspunkt, med betydelig individuel variation (1994 opgørelse). ORGAN SYMPTOMER HÆMATOLOGI 100 % NEUROLOGI 54 % KARDIELT 58 % PULMONALT 49 % Eosinofili, morfologisk dysplasi, leuko-cytose, anæmi, thrombocytopeni i varierende grader Thromboembolisk sygdom med apopleksi, TIA og sequelae. Encephalopathi med bevidsthedsændring, demens, krampe, psykose, meningits. Synstab, kerat-oconjunctivitis. Sensorisk, motorisk eller begge, mono-polyneuropathi symm-trisk eller ensidigt. Kardiel inkompensation, iskæmisk hjer-tesygdom, klapsygdom med dyspnoe, ødem (højre / venstresidig affektion eller dilateret kardiomyopati), angina pectoris, arytmi, risiko for pludselig død Vedvarende uproduktiv hoste, bronko-spasme, lungeemeboli, pleuraexudat, diffuse eller fokal infiltrat, fibrose GATRO-INTESTINALT 23 % Diarrë, lokaliseret gastritis enterocolitis colitis. Sjældent pancreatitis el skleroserende cholangitis, kronisk aktiv hepatitis, og Budd-Chiari syndrom RHEUMATOLOGISK UOPLYST Artralgi erosiv / nonerosiv, ledansam-ling i store led, Raynaud, digital necrose, sjældent myositis DERMATOLOGISK 56 % Angioødem og urticaria, eller erythematøs, kløede og nodulært udslæt. Aqvagen kløe, ulcera hud eller slimhinde. LEVER MILT 30-40% MUSKULOSKELETALT RENALT Hypersplenisme med tyngdefornem-melse,risko for infarkt ellr subkapsulær blødning og ledsagende cellulær pooling. Vedr lever involvering se GI. Artritis, effusioner, bursitis, synovitis, Raynaud-fænomen, digital nekrose, polymyosit/myopati Akut nyresvigt med Charcot-Leyden-krystalluri, nefrotisk syndrom, glomerulonefrit BEHANDLING: Ved reaktive tilstande forsøger man naturligvis at behandle udløsende årsag, inkl. medicinsanering, hvis man mistænker medikamentelt udløst eosinofili. Hvis der ikke identificeres en udløsende årsag eller en klonal sygdom, må graden af organpåvirkning diktere behandlingsvalget. For asymptomatiske patienter er der ikke konsensus om, hvornår behandling bør indledes. Som regel må man ved klonal sygdom overveje at behandle uafhængigt af gra- Side 3/ 5

4 den af eosinofili, og i hvert fald ved initialt høje eller stigende niveauer af eosinofili. Der gives ingen anerkendte grænser herfor, og der foreligger ingen randomiserede undersøgelser. Behandlingsindikation og midler afhænger således af en individuel vurdering. Til vurdering af behandlingsindikation er der ofte behov for EKKO-kardiografi, troponin-t (kardiomyopati?), lungefunktionstest, rtg. af thorax, hudbiopsi, gastroskopi e.t.c. BEHANDLINGSSPEKTRUM: Behandling af udløsende årsag Dette princip er naturligvis hovedhjørnestenen ved reaktiv eosinofili. Steroider Steroidbehandling anvendes ved behandling af non-klonal hypereosinofil. Startdosis f.eks. 1 mg/kg i 1-2 uger. Derefter langsom aftrapning over 2-3 mdr. Ved behov for vedligeholdelsesdosis > 10 mg/dag kan tillægges Hydrea eller Interferon-behandling (evt. Cyclosporin) som steroidsparende behandling. Cytostatikae Det hyppigst anvendte cytostatikum er Hydroxurea, der kan bruges som monoterapi eller som steroidsparende behandling. Der er beskrevet effekt af Leustatinbehandling ved steroid-resistent hypereosinofili. Andre muligheder er Cyclofosfamid, Myleran, Vincristin, Methotrexat og Klorambucil, men anvendelsen af disse stoffer bør reserveres til de få patienter, der har en anden bagvedliggende hæmatologisk neoplasi. Interferon Der er rapporteret opnåelse af komplet remission ved interferonbehandling af PDGFRα og β positiv klonal eosinofili. Behandling med interferon kan ligeledes have effekt ved non-klonal, steroidresistent sygdom. Cyclosporin Kan bruges i steroidsparende øjemed jfr. ovenstående. Tyrosinkinasehæmmere Der er god effekt af Glivec (og 2. generationstyrosinkinasehæmmere) ved klonal sygdom med påvist eller PDGFRα eller PDGFRβ rearrangement, hvorimod der ikke kan forventes effekt ved FGFR1 mutation. Oftest er en lille dosis nok, f.eks. 100 mg Glivec/dag ved PDGFRα rearrangement, hvorimod der kan være behov for større doser ved PDGFRβ rearrangement. Der er beskrevet Glivec-resistens, men i disse tilfælde er der ofte følsomhed for 2. generations tyrosinkinasehæmmere som f.eks. Nolitinib. Ved svær hjertepåvirkning som flg. af eosinofili tilrådes forbehandling med steroid 1 mg/kg i 1-2 uger før iværksættelse af behandling med tyrosinkinasehæmmer, da der er beskrevet tilfælde af cardiogent shock ved indledning af behandling. Side 4/ 5

5 Monoklonale antistoffer Mepolizumab er et antistof mod IL-5. Behandling hermed hæmmer eosinofilmodningen i knoglemarven. Stoffet er (endnu ikke) indregistreret i Danmark. Mepolizumab har især været anvendt til patienter med påvist TCR-klonalitet, da eosinofilien hos disse patienter er IL-5 induceret. Der er også beskrevet effekt af Alemtuzumab, der er et antistof mod CD52, der bl.a. findes på overfladen af eosinofile granolucytter. Tromboseprofylakse Tromboseprofylakse med Magnyl 75 mg dgl. må anbefales efter gældende anbefalinger som for alle andre patienter med MPN. MONITORERING: Monitorering afhænger af symptomer og respons. De undersøgelser, der anvendes ved udredning, gentages under forløbet. Særlig opmærksomhed er indiceret ved involvering af hjerte (EKKO / MUGA, P-troponin t) og lunger (LFU, rtg / CT scan), og eosinofili må initialt følges ugentligt 2 gange månedligt afhængigt af niveau og symptomer. Ved respons f.eks på imatinib kan kontrol aftales med 4-8 ugers interval. Kontrol må forventes livslangt for de kroniske eosinofile tilstande. For yngre patienter kan overvejes at udrede for familiedonor ved progredierende symptomer eller belastet klinik, specielt ved påvist FGFR1- mutation, der synes at medføre dårligst prognose. Indikator(er): Referencer og evidens: WHO Health Organization of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Eosinofili patogenese, klassifikation og behandling. Christen Lykkegaard Andersen, Hanne Vestergaard, Peter Nørgaard, Peter Felding, Niels Pallisgaard, Inge Helleberg Rasmussen, Hans Carl Hasselbalch og Ole Weiss Bjerrum. Ugeskrift for Læger 171/45, p , Hypereosinophilic Syndrome and Clonal Eosinophilia: Point-of-Care Diagnostic Algoritm and Treatment Update. Ayalew Tefferi, Jason Gotlib and Animesh Pardanani. Mayo Clin Proc, 85; , Side 5/ 5