PRODUKTRESUMÉ. for. Thymoglobuline, pulver til infusionsvæske, opløsning

Transkript

1 31. januar 2008 PRODUKTRESUMÉ for Thymoglobuline, pulver til infusionsvæske, opløsning 0. D.SP.NR LÆGEMIDLETS NAVN Thymoglobuline 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Anti-thymocytglobulin (-kanin-) 25 mg Hjælpestof: Natrium. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver til infusionsvæske, opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Forebyggelse og behandling af organafstødning ved nyre-, hjerte-, pancreas- eller levertransplantation. Hæmatologi: Behandling af aplastisk anæmi. Behandling af graft versus host disease. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Gives intravenøst i en stor vene med høj gennemstrømningshastighed under følgende betingelser: Intravenøs antihistamin gives 1 time før den første infusion: - Thymoglobuline bør gives efter fortynding i isotonisk natriumchlorid- eller glucoseinfusionsvæske (almindeligvis 50 ml til et hætteglas Thymoglobuline). - Gives i forbindelse med steroid behandling. - Hurtig infusion over mindre end 4 timer må ikke finde sted. Thymoglobuline,+pulver+til+infusionsvæske,+opløsning+25+mg.doc Side 1 af 6

2 Doseringen afhænger af indikationen, indgiftregimet og kombinationen med andre immunsuppressive midler. Følgende dosering kan anvendes som en reference. Behandlingen kan afbrydes uden gradvis aftrapning af dosis. Immunsuppression ved transplantation: Profylakse mod graftafstødning: 1,25 til 2,5 mg/kg/dag i henholdsvis 1-3 uger efter pancreas- eller levertransplantation og 3-10 dage efter hjertetransplantation. 1-1,5 mg/kg/dag i 2-10 dage efter transplantation af en nyre svarende til en kumulativ dosis på 2-15 mg/kg. Behandling af graftafstødning: 1,5 mg/kg/dag i 3-14 dage efter nyre- og hjertetransplantation svarende til en kumulativ dosis på 4,5-21 mg/kg. Immunsuppression ved hæmatologiske sygdomme: Aplastisk anæmi: 2,5-3,5 mg/kg/dag i 5 på hinanden følgende dage svarende til en kumulativ dosis på 12,5-17,5 mg/kg. Behandling af akut GVHD: 2,5-5 mg/kg/dag indtil bedring af kliniske og biologiske markører og symptomer. 4.3 Kontraindikationer Thymoglobuline er kontraindiceret ved: - Overfølsomhed over for kaninproteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne. - Akut virusinfektion. - Vccination med levende, svækkede vacciner (se pkt. 4.5). - Alvorlig trombocytopeni dvs. trombocytantallet < /mm 3 (Thymoglobuline kan forværre trombocytopeni og dermed øge blødningsrisikoen). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Thymoglobuline må kun anvendes af specialister i organtransplantationer. Konstant medicinsk overvågning er påkrævet under infusionen, som skal stoppes i tilfælde af anafylaktisk reaktion. Ved anafylaktisk reaktion eller shock, skal retningslinjer for shockbehandling følges. Thymoglobuline skal gives ved langsom, kontinuerlig infusion. Hurtig infusion (mindre end 4 timer) ikke bør finde sted. Dosisreduktion bør overvejes, hvis trombocytantallet er < /mm 3 eller leukocytantallet er < 2500/mm 3. Behandlingen bør afbrydes ved alvorlig trombocytopeni (< /mm³) eller leukopeni (<1500/mm 3 ). Blodbillede og nyrefunktion bør kontrolleres i 2 uger, efter at behandlingen er afsluttet. Thymoglobuline,+pulver+til+infusionsvæske,+opløsning+25+mg.doc Side 2 af 6

3 Thymoglobuline, pulver til infusionsvæske, opløsning 25 mg, indeholder 0,17 mmol natrium pr. hætteglas. Forsigtighed til patienter med hjerteinsufficiens. Den angivne mængde natrium bør for patienter på natriumfattig diæt, medregnes i patientens natriumregnskab, hvis den totale døgndosis af natrium overskrider 1 mmol. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Kombination med andre immunosuppresiva (ciclosporin, kortikosteroider, azathioprin): Risiko for øget immunosuppression. Levende, svækkede vacciner: Kontraindiceret under immunosuppressiv behandling på grund af risiko for generel systemisk infektion med fare for dødelig udgang. Blod eller blodderivativer må ikke gives samtidig med Thymoglobuline. Undgå samtidig infusion med andre opløsninger, især lipider, i samme infusions-line. ELISA test Thymoglobuline kan interferere med kanin antistofbaserede ELISA tests. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Bør ikke anvendes, da erfaringsgrundlaget for anvendelse af anti-thymocytglobulin (-kanin-) til gravide er utilstrækkeligt. Amning Thymoglobuline bør ikke anvendes. Der er utilstrækkelig information om udskillelsen af Thymoglobuline i modermælk hos mennesker og dyr. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ingen mærkning. Ikke relevant. 4.8 Bivirkninger De mest almindelige bivirkninger er kvalme, feber og svimmelhed, som forekommer hos mellem 1 10 % af patienterne. Anafylaktisk reaktion med blodtryksfald, respirationsbesvær, feber og urticaria kan optræde under eller lige efter infusionen. Disse symptomer gør behandling med steroider eller justering af igangværende steroidbehandling nødvendig. Symptomer opstår sædvanligvis efter den første infusion og aftager under behandlingsforløbet. Akut anafylaktisk reaktion er absolut kontraindikation for videre behandling. Hjerte Takykardi. Blod og lymfesystem Trombocytopeni 1, neutropeni 1 (se pkt. 4.4). Nervesystemet Svimmelhed. Thymoglobuline,+pulver+til+infusionsvæske,+opløsning+25+mg.doc Side 3 af 6

4 Mave-tarmkanalen Hud og subkutant væv Knogler, led, muskler og bindevæv Vaskulære sygdomme Ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100) Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Immunsystemet Ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100) Sjælden ( 1/ til <1/1.000) Kvalme. Opkastninger. Overfølsomhedsreaktioner som urticaria, kløende udslæt, hudrødme. Kramper. Hypotension. Feber, kuldegysninger. Smerter ved infusionsstedet eller perifer tromboflebit. Anafylaktisk reaktion (dyspnø, hypotension, brystsmerter eller smerter i bughulen). Serumsyge 2 (feber, kløe, udslæt, artralgi, myalgi). 1) Kan forekomme under de første dage af behandlingen eller efter afsluttet terapi. 2) Kan forekomme 7-15 dage efter behandlingsstart. 4.9 Overdosering Symptomer Overdosering (> 5 mg/kg/legemsvægt/dag) kan medføre leukopeni og trombocytopeni. Behandling med thymoglobulin i længere tid medfører øget risiko for opportunistiske infektioner og udvikling af malignt lymfom. Behandling Ved overdosering anbefales behandling med bredspektrum-antibiotika, antimykotiske og antivirale midler. Behandling med Thymoglobuline afbrydes og samtidig behandling med immunosuppressiva justeres med hensyn til antallet af blodlegemer (især leukocytter og lymfocytter). Antallet af blodlegemer bør overvåges nøje og substitutionsbehandling bør påbegyndes ved behov Udlevering Begrænset til sygehuse. Thymoglobuline,+pulver+til+infusionsvæske,+opløsning+25+mg.doc Side 4 af 6

5 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation L 04 AA 04 - Antineoplastiske og immunomodulerende midler, selektive immunsuppressiva 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Immunglobulin fra kanin mod humane thymocytter er et selektivt immunsuppresivt middel (udøver sin virkning på T-lymfocytter). Der indtræder hurtigt en reduktion af antallet af T-lymfocytter som udgør formentlig den væsentligste mekanisme bag den immunosuppression som induceres. Thymoglobuline genkender hovedparten af de molekyler, som er involvert i aktiveringskaskaden af T-celler ved afstødning af transplantater, som f.eks. CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR samt HLA klasse I. T-cellerne elimineres fra blodbanen ved komplementafhængig lysis og desuden en Fcafhængig opsonisering som medfører fagocytose i det monocytofagocytære system. Udover reduktion i antallet af T-cellerne er der andre påvirkninger af lymfocytfunktionen, som er forbundet med den immunosuppressive aktivitet. Thymoglobuline 0,1 mg/ml, aktiverer T-cellerne in vitro og stimulerer deres proliferation (på samme måde for de 2 sub-populationer CD4+ og CD8+) via syntese af IL-2 og IFN-γ og ekspression af CD25. Denne mitogene aktivitet involverer først og fremmest CD2-vejen. Ved højere koncentrationer inhiberer kanin anti-human thymocytglobulin lymfocytternes proliferative respons forårsaget af andre mitogener, med post-transkriptionel blokering af IFN-γ- og CD25-syntesen, men uden nedsættelse af IL-2-. sekretion. Ved transplantation udviser de patienter, som behandles med kanin anti-human thymocytglobulin en kraftig lymfopeni (defineret som en reduktion på mere end 50% i forhold til udgangsværdierne) allerede første dag efter behandlingens start. Denne lymfopeni varer ved under hele behandlingen samt efter endt behandling. I gennemsnit genvinder ca. 40% af patienterne mere end 50% af det initiale antal lymfocytter efter 3 måneder. I starten af behandlingen ses et mindre fald i antallet af monocytter. B-lymfocytterne påvirkes praktisk talt ikke. Størstedelen af sub-populationerne genvinder over 50% af deres initialværdier før slutningen af den anden måned. Faldet i antal af CD4 lymfocytter varer meget længe og kan stadig ses efter 6 måneder, med deraf resulterende omvendt forhold mellem CD4/CD Farmakokinetiske egenskaber Efter en indledende infusion af 1,25 mg/kg af Thymoglobuline (hos nyretransplanterede) varierer serumniveauerne af kanin-igg mellem 10 og 40 mikrogram/ml. Serumniveauerne falder konstant indtil næste infusion, med en halveringstid på ca. 2-3 dage. De lave koncentrationer af kanin-igg stiger jævnt og når 20 til 170 mikrogram /ml ved afslutningen af en 11 dages behandling. Et jævnt fald ses derefter efter afslutningen af administration af immunglobulin fra kanin mod humane thymocyter. Kanin-IgG kan dog stadig detekteres hos 80 % af patienterne efter 2 måneder. En betydelig immunisering overfor kanin-igg ses hos ca. 40 % af patienterne. I de fleste af disse tilfælde indtræffer denne immunisering i løbet af de første 15 dage efter start af be- Thymoglobuline,+pulver+til+infusionsvæske,+opløsning+25+mg.doc Side 5 af 6

6 handlingen. De patienter hos hvem der ses immunisering udviser en hurtigere mindskning af de laveste koncentrationer af kanin-igg. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Toksikologiske studier af engangs- og gentagen administration har ikke vist nogen specifik toksicitet af Thymoglobuline. Der er ikke udført mutagenicitets-, reproduktions- eller genotoksicitetsstudier med Thymoglobuline. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Glycin. Natriumchlorid. Mannitol. (Infusionssubstans). 6.2 Uforligeligheder Blod, blodderivater samt lipidopløsninger. 6.3 Opbevaringstid 3 år. Efter rekonstitution: 24 timer. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Skal opbevares i køleskabet (2-8 C). 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Hætteglas. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ingen særlige forholdsregler. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør destrueres i henhold til gældende retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Genzyme Europe B.V. Gooimeer DD Naarden Holland Repræsentant Genzyme A/S Islands Brygge København S 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 15. august DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 31. januar 2008 Thymoglobuline,+pulver+til+infusionsvæske,+opløsning+25+mg.doc Side 6 af 6