PRODUKTRESUMÉ. for. Zok-Zid, depottabletter

Transkript

1 Produktinformation for Zok-zid (Metoprolol og thiazideer) Depottabletter ,5 mg Markedsførte pakninger: Vnr Lægemiddelform og styrke Depottabletter ,5 mg Pakningsstørrelse 100 stk. (blister) Dagsaktuel pris findes på Udlevering: B Tilskud: Generelt tilskud Godkendt produktresumé: 12. marts 2014 PRODUKTRESUMÉ for Zok-Zid, depottabletter 0. D.SP.NR LÆGEMIDLETS NAVN Zok-Zid 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Metoprololsuccinat 95 mg svarende til metoprololtartrat 100 mg + hydrochlorthiazid 12,5 mg. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Depottabletter. Tabletterne er formuleret med metoprolol CR (Controlled Release) + hydrochlorthiazid IR (Immediate Release). Zok-Zid depottabletten er gul, rund og med en diameter på 10 mm. Den har delekærv på den ene side og mærket A/IL på den anden side. Tabletten har kun delekærv for at muliggøre deling af tabletten, så den er nemmere at sluge. Tabletten kan ikke deles i to lige store doser. 4. KLINISKE OPLYSNINGER

2 4.1 Terapeutiske indikationer Arteriel hypertension, der ikke kan behandles sufficient med monoterapi. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Hypertension Voksne: 1 depottablet én gang daglig. Det kan være nødvendigt at øge dosis til 2 tabletter én gang daglig eller tilføje en vasodilatator. Zok-Zid skal helst tages sammen med morgenmåltidet. Depottabletten skal tages sammen med væske og må ikke tygges eller knuses. Børn: Zok-Zid bør ikke anvendes til børn, da erfaringen med behandling af børn er utilstrækkelig. Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig. Nedsat nyrefunktion: Behandling med Zok-Zid bør stoppes, hvis der er tydelige tegn på nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.3 og pkt. 4.4). Nedsat leverfunktion: Zok-Zid bør ikke ordineres til patienter med stærkt nedsat leverfunktion, da hydrochlorthiazid er kontraindiceret til disse patienter. Seponering: Ved seponering efter længere tids behandling bør doseringen aftrappes over 1-2 uger ved at øge dosisintervallerne, idet pludselig seponering kan medføre bl.a. hjertebanken og forværring af en evt. angina pectoris. Se pkt Kontraindikationer Metoprolol: Metoprolol er kontraindiceret til patienter med følgende lidelser: AV-blok af II eller III grad. Ustabil og inkompenseret hjerteinsufficiens (pulmonalt ødem, hypoperfusion eller hypotension) samt patienter i løbende eller intermitterende inotrop behandling gennem betareceptor-agonisme Udtalt symptomatisk sinus bradykardi. Syg sinus syndrom (medmindre patienten har en permanent pacemaker). Kardiogent shock. Alvorlige perifere arterielle kredsløbsforstyrrelser. Obstruktiv lungesygdom. Astma bronchiale. Ubehandlet fæokromocytom. Ved mistanke om akut myokardieinfarkt og en hjertefrekvens på < 45 slag/min. Et PQinterval > 0,24 sek., eller et systolisk blodtryk < 100 mmhg. Hydrochlorthiazid:

3 Hydrochlorthiazid er kontraindiceret til patienter med følgende lidelser: Stærkt nedsat lever- og nyrefunktion. Terapiresistent hypokaliæmi og hyponatriæmi. Hyperkalcæmi. Symptomatisk hyperurikæmi. Anuri. Overfølsomhed over for antidiabetika af sulfonylurinstofgruppen, da der kan optræde krydsallergi mellem thiazider, sulfonamider og sulfonylurinstoffer. Zok-Zid er kontraindiceret til patienter, der er overfølsomme over for metoprolol, hydrochlorthiazid eller over for et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Seponering Pludselig seponering bør undgås, især hos patienter i højrisikogruppen, da Zok-Zid indeholder en - blokker. Hvis seponering af metoprolol er nødvendig, bør det foretages gradvist over mindst 14 dage, så dosis halveres trinvist indtil slutdosen, hvor en 25 mg metoprolol tablet deles til en halv tablet. Dette kan opnås ved seponering af en halv Zok-Zid tablet efterfulgt af behandling med metoprolol som monoterapi ved trinvis reduktion til 12,5 mg metoprolol. Den sidste monoterapi dosis bør gives i mindst 4 dage, før behandlingen seponeres helt. I tilfælde af tilstødende symptomer anbefales langsommere nedtrapning. Pludselig seponering kan forværre kronisk hjerteinsufficiens og øge risikoen for myokardieinfarkt og pludselig død. Der er ingen særlig risiko ved pludselig seponering af hydrochlorothiazid. Anæstesi Forud for kirurgiske indgreb skal anæstesiologen informeres om, at patienten er i behandling med metoprolol og hydrochlorthiazid. Det er ikke altid nødvendigt at afbryde behandlingen med - blokker hos patienter, der skal opereres. Hvis det er nødvendigt at seponere før bedøvelse, skal administrationen af metoprolol stoppes 48 timer før. Det kan i visse tilfælde være tilrådeligt at give en -blokker som premedicinering til nogle patienter, som skal opereres. Ved at skåne hjertet for stress, kan -blokkeren forebygge en for stor sympatisk stimulering og derfor arytmier eller akut hjerteinsufficiens. Til patienter som bruger -blokkere skal der benyttes et anæstetikum med den mindst negative inotrop effekt før bedøvelse. Hjerte og kredsløb Intravenøs indgift af calciumantagonister af typen verapamil og diltiazem bør ikke gives til patienter i behandling med -blokkere (se pkt. 4.5). -blokkere kan øge følsomheden for allergener og alvorligheden af anafylaktisk reaktion. Derfor bør -blokkere kun bruges på tvingende indikation til patienter med kraftige hypersensitivitetsreaktioner i anamnesen eller som er under hyposensibilisering. Hos patienter, der er i behandling med - blokkere, kan anafylaktisk shock antage en mere alvorlig form. Behandling med adrenalin giver ikke altid den ønskede terapeutiske virkning hos personer, der tager -blokkere (se pkt. 4.5). Zok-zid skal anvendes med forsigtighed til patienter i højrisikogruppe for elektrolytforstyrrelser såsom ældre, da mindre forandringer i væske- og elektrolytbalancen kan medføre koma. I meget sjældne tilfælde kan der ske en forværring af en eksisterende forstyrrelse i AVoverledningen (kan muligvis føre til AV-blok).

4 Ved samtidig digitalis behandling bør det overvejes, at begge lægemidler vil forlænge AV-overledningstiden. Mindre hjerte-karkomplikationer som svimmelhed, bradykardi og tendens til kollaps kan også udvikles. Ved øget bradykardi bør doseringen reduceres eller gradvist stoppes. Astma -blokkere skal gives med forsigtighed til astmatikere. Selv om metoprolol ved normal dosering har mindre negativ effekt på bronkialmuskulaturen end non-selektive β-blokkere, er det nødvendigt med fortsat opmærksomhed. Hvis en astmatiker skal i behandling med metoprolol, bør der samtidig gives en 2 -agonist (tablet og/eller inhalation). Doseringen af 2 -agonisten kan kræve justering (øgning), når metoprolol-behandlingen påbegyndes. Metoprolol depottabletter påvirker 2 - receptorer i mindre grad end almindelige tabletformer med 1 -selektive -blokkere. Bør anvendes med stor forsigtighed ved Raynauds syndrom eller Claudicatio intermittens, idet der er risiko for forværring af kredsløbsinsufficiens. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med Prinzmetals angina. Fæokromocytom Hvis metoprolol CR + hydrochlorthiazid ordineres til en patient med erkendt fæokromocytom, bør der gives en -blokker samtidig. Tyrotoksikose Metoprolol kan maskere symptomerne på tyrotoksikose. Diabetes Metoprolol kan nedsætte virkningen ved behandling af diabetes og tilsløre symptomerne på hypoglykæmi. Behandling med 1 -receptorblokkere betyder, at risikoen for at påvirke kulhydratomsætningen eller maskere hypoglykæmi er mindre end ved behandling med ikke-selektive - blokkere. Patienter med inkompenseret hjerteinsufficiens bør have dette behandlet både før og under behandling med metoprolol CR + hydrochlorthiazid. Metoprolol CR + hydrochlorthiazid kan forværre symptomer på perifere arterielle kredsløbsforstyrrelser. Særlig medicinsk overvågning er nødvendigt efter langvarig, restriktiv diæt og kraftig fysisk udfoldelse (pga. risiko for alvorlige hypoglykæmiske episoder). -blokkere kan udløse eller forværre psoriasis. -blokkere må kun bruges efter grundig afvejning af forventede fordele og risici hos patienter med aktiv, anamnetisk eller familiær psoriasis. Thiazider kan sandsynligvis aktivere eller forværre systemisk lupus erythematosus. Samtidig indtagelse af hydrochlorthiazid med lithium bør undgås (se pkt. 4.5). Der kan forekomme hyperurikæmi eller urinsyregigt hos enkelte patienter, der får højere doser af hydrochlorthiazid. Latent diabetes kan manifestere sig under hydrochlorthiazid behandling. Nedsat nyrefunktion

5 Diuretika i højere doser kan forøge blodets indhold af nitrogen-holdige stoffer hos patienter med nyresygdomme. Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan der forekomme kumulative virkninger af hydrochlorthiazid. Hvis der ses nedsat nyrefunktion, bør Zok-Zid seponeres. Det er vist, at en kombination af 100 mg metoprolol og 12,5 mg hydrochlorthiazid ikke interfererer med kalium-balancen. Men enkelte patienter kan opleve ændringer i vand- og elektrolyt-balancen med en højere dosis af hydrochlorthiazid. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Metoprolol er et P450-isoenzym CYP2D6-substrat. Enzyminducerende og enzymhæmmende stoffer kan påvirke plasmakoncentrationen af metoprolol. Samtidig administration af stoffer der metaboliseres via CYP2D6, herunder antiarytmika, antihistaminer, histamin-2-receptor antagonister, antidepressiva, antipsykotika og COX-2 hæmmere kan øge plasmakoncentrationen af metoprolol. Rifampicin kan sænke plasmakoncentrationen mens alkohol og hydralazin kan øge plasmakoncentrationen af metoprolol Metoprolol: Blokkere af sympaticus-ganglier, MAO-hæmmere og andre -blokkere Patienter i samtidig behandling med lægemidler, der blokerer sympaticus-ganglier, andre - blokkere (f.eks. øjendråber) eller MAO-hæmmere bør observeres nøje. Patienter i behandling med metoprolol kan udvise nedsat respons på adrenalin brugt i forbindelse med allergiske reaktioner. Digitalisglykosider Digitalisglykosider, der gives samtidig med en β-blokker, kan forlænge atrio-ventrikulær overledningen og medføre bradykardi. Clonidin Metoprolol kan øge effekten af andre antihypertensiva som gives samtidig med metoprolol. Alfa-stimulation forekommer, hvis clonidin seponeres ved samtidig behandling med en ikkeselektiv -blokker og muligvis også med en selektiv -blokker medførende alvorlig hypertension (rebound-effekt). Hvis samtidig behandling med clonidin skal stoppes, bør patienten trappes ud af behandling med -blokker adskillige dage før clonidin seponeres. Astmamidler Hos patienter med astma eller KOL bør -blokkere anvendes med forsigtighed for at undgå udvikling af bronkospasmer. Hvis behandling med en -blokker skønnes nødvendig bør i så fald en selektiv 1 -blokker anvendes med forsigtighed. Glukokortikoider (beclometason, budesonid) Inhalationsanæstetika kan forstærke den hjerte-dæmpende virkning af -blokkere. Enzym-inducerende og enzym-hæmmende lægemidler Plasmakoncentrationen af metoprolol kan påvirkes af enzym-inducerende og enzym-hæmmende substanser. Plasmakoncentrationen nedsættes af rifampicin og kan øges af cimetidin. Calciumantagonister Som andre -blokkere skal metoprolol bruges med stor forsigtighed, hvis calciumantagonister gives samtidigt, idet hypotension, bradykardi og andre hjerterytmeforstyrrelser kan forekomme, på grund af øget negativ inotrop og kronotrop virkning. Dette

6 gælder især for verapamil og i mindre grad for diltiazem, som har en ugunstig virkning på kontraktionsevnen og på AV-overledningen. Intravenøs indgift af calciumantagonister af typen verapamil eller diltiazem bør ikke gives til patienter i behandling med -blokkere. Der bør gå mindst 48 timer mellem administrationen af -blokkere og disse calciumantagonister indgivet intravenøst (se pkt.4.4). Nifedipin Ved samtidig behandling med nifedipin, kan et stort fald i blodtrykket forekomme. Kombinationen kan anvendes med dosisjustering af metoprolol. Hos patienter med nedsat hjertefunktion er disse kombinationer kontraindiceret (se pkt.4.3). Antiarytmika Forsigtighed skal udøves ved samtidig behandling med flere antiarytmika. Den hjertedæmpende effekt af metoprolol og antiarytmika kan være additiv. Patienter i behandling med metoprolol må ikke gives antiarytmika intravenøst. Quinidin og amiodaron -blokkere kan forstærke den negative inotrope og negative dromotrope virkning af antiarytmika (af quinidin-typen og amiodaron). Lidocain Plasmakoncentration af lidocain stiger % og lidocainclearance falder tilsvarende, ved samtidig behandling med lidocain og metoprolol. Mekanismen er dels nedsat lever-gennemblødning dels enzymhæmning af lidocains omsætning. Prostaglandin-synthase hæmmer Samtidig behandling med indometacin eller andre prostaglandin-synthase hæmmende lægemidler kan nedsætte den antihypertensive virkning af -blokkere. Når adrenalin gives til patienter i behandling med -blokkere, vil de 1 -selektive i visse situationer interferere langt mindre med blodtryks-reguleringen end de ikke-selektive -blokkere. Antidiabetika Der kan opstå behov for at justere doseringen af orale antidiabetika hos patienter, der er i behandling med betablokkere. Hydrochlorthiazid: I almindelighed er de interaktioner, som er beskrevet herunder, kun relevante ved højere doser af hydrochlorthiazid, end der er i den faste kombination metoprolol CR + hydrochlorthiazid. Noradrenalin Thiazider kan nedsætte arteriernes respons på noradrenalin men ikke så meget, at det udelukker noradrenalins pressor-virkning i terapeutisk anvendelse. Tubocurarin Thiazider kan øge følsomheden overfor tubocurarin. Lithium Samtidig anvendelse af lithium og thiazid diuretika bør undgås, i det thiazider reducerer den renale clearance af lithium, og øger derved risikoen for lithiumforgiftning. Antidepressiva (SSRI-præparater)

7 Kombinationsbehandling med hydrochlorthiazid og paroxetin/sertralin kan medføre hyponatriæmi, især hos kvinder. Steroider, ACTH Hypokaliæmi kan udvikles under samtidig behandling med steroider eller adrenocorticotropt hormon (ACTH). Digoxin Thiazidinduceret hypokaliæmi kan forstærke hjertets respons på den toksiske effekt af digoxin. Antidiabetika Hydrochlorthiazid i doser fra mg daglig kan øge fasteblodsukker og øge glukose-tolerancen hos såvel diabetikere som ikke diabetikere. Virkningen er muligvis relateret til kaliumtabet. Der kan opstå behov for at justere doseringen af orale antidiabetika hos patienter med diabetes. Sulfonylurinstoffer Thiazider har en diabetogen effekt og kan antagonisere effekten af antidiabetiske lægemidler (orale stoffer og insulin). Dosisjustering af antidiabetika kan være nødvendig. Kortikosteroider, kortikotropin Samtidig indgift af thiazider og kortikosteroider eller kortikotropin har resulteret i kaliumtab med deraf følgende risiko for hypokaliæmi. Alvorlig postural hypotension er set hos patienter, hvor en ACE-hæmmer tillægges en eksisterende thiazid-behandling. Diuretisk behandling bør seponeres 2-3 dage før initiering af behandling med ACE-hæmmere for at undgå hypotension ved første dosis. Lipidsænkende (Cholestyramin, colestipol) Cholestyramin binder hydrochlorthiazid. Absorptionen af hydrochlorthiazid fra mavetarmkanalen reduceres med op til 85 % og 43 % ved enkeltdoser af hhv. cholestyramin og colestipolresiner. Hydrochlorthiazid bør indtages 4 timer før colestipol. NSAID Effekten af Zok-zid nedsættes under coadministration af NSAID, i det NSAID kan reducere diuresen, natriuresen og diuretikas antihypertensive effekt. Hos patienter med dehydrering eller præhypovolæmi kan NSAID er forårsage akut nyresvigt. Dosistilpasning kan være nødvendig. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Zok-Zid bør kun anvendes på tvingende indikation under graviditet, hvis fordelen opvejer den mulige risiko for fosteret. Undersøgelser har vist, at metoprolol nedsætter perfusionen i placenta, og kan derfor nedsætte fosterets vækst. Brug af -blokkere har været forbundet med abort, for tidlig fødsel og dødsfødsel. β- blokkere kan forårsage bivirkninger, såsom bradykardi, hos fostre og nyfødte, og hydrochlorthiazid kan ligesom andre thiazid-diuretika reducere plasmavolumen og utero-placental blodcirkulation.

8 Der er begrænset erfaring med anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide, specielt i første trimester. Dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. På grund af stoffets farmakologiske virkningsmekanisme kan anvendelse af hydrochlorthiazid under andet og tredje trimester nedsætte føtoplacental perfusion, hvilket kan føre til virkninger på den føtale og/eller den postnatale udvikling i form af ikterus, forstyrrelser i elektrolytbalancen og trombocytopeni. Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes mod ødemer eller hypertension under graviditeten eller præeklampsi på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion, uden at det har en gunstig påvirkning af sygdomsforløbet. Hydrochlorthiazid må ikke anvendes til behandling af essentiel hypertension hos gravide kvinder undtagen i sjældne situationer, hvor anden behandling ikke kan gives. Amning: Zok-Zid bør ikke anvendes i ammeperioden. Metoprolol udskilles i modermælken, men den β-blokerende effekt hos barnet er negligeabel, hvis moderen behandles med doser inden for det normale terapeutiske område. Det ammende barn bør dog overvåges for tegn på -blokade.hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i modermælk. Høje doser thiazider forårsager kraftig diurese og kan derved hæmme mælkeproduktionen. Brugen af Zok-Zid ved amning anbefales ikke. Hvis Zok-Zid anvendes ved amning skal dosis holdes så lav som muligt. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Zok-Zid kan især i starten af behandlingen og ved øgning af dosis give bivirkninger såsom svimmelhed og træthed, hvilket kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner i mindre eller moderat grad. 4.8 Bivirkninger De mest almindelige bivirkninger for patienter i behandling med metoprolol er træthed og ortostatisk hypotension. De almindelige bivirkninger ved behandling med hydrochlorthiazid er hovedpine, svimmelhed, hyperurikæmi, hyperglykæmi, glycouri og hypokaliæmi. Bivirkningerne er ofte dosisafhængige og sædvanligvis milde og reversible. De følgende hændelser er indrapporteret enten fra kliniske forsøg eller fra brug i klinikken. For mange af tilfældene er der ikke fastslået en sammenhæng med metoprolol, hydrochlothiazid eller metoprolol + hydrochlothiazid behandling. Metoprolol bivirkninger: Blod og lymfesystem enkeltstående tilfælde) Trombocytopeni, leukopeni Det endokrine system Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data) Forværring af latent diabetes mellitus Maskering af symptomer på hyperthyroidisme (se pkt.4.4), hypoglykæmi (se pkt.4.4)

9 Metabolisme og ernæring Vægtøgning Forstyrrelser i lipidmetabolismen Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data) Psykiske forstyrrelser enkeltstående rapporter) Nervesystemet Meget almindelig ( 1/10) Almindelig ( 1/100 til <1/10) Øjne Depression, nedsat koncentrationsevne, søvnforstyrrelser, mareridt, hallucinationer Nervøsitet, angst Amnesia, konfusion, personlighedsændringer (f.eks. humørsvingninger) Træthed Svimmelhed, hovedpine Paræstesier, muskelkramper Synsforstyrrelser, øjentørhed eller øjenirritation, conjunctivitis

10 Øre og labyrint enkeltstående rapporter) Hjerte Almindelig ( 1/100 til <1/10) enkeltstående rapporter) Vaskulære sygdomme Meget almindelig ( 1/10) Almindelig ( 1/100 til <1/10) Sjælden ( 1/ til <1/1000) enkeltstående tilfælde) Luftveje, thorax og mediastinum Almindelig ( 1/100 til <1/10) Mave-tarmkanalen Almindelig ( 1/100 til <1/10) enkeltstående rapporter) Tinnitus, høreforstyrrelser Bradykardi, balanceforstyrrelser (meget sjældent med associeret synkope), palpitationer AV-blok I, forbigående forværring af symptomer på hjerteinsufficiens, kardiogent shock hos patienter med akut myokardieinfakt, prækordial smerte Overledningsforstyrrelse i hjertet, arytmier. Funktionelle hjertesymptomer Gangræn hos patienter med svære perifere kredsløbsforstyrrelser Ortostatisk hypotension (meget sjældent med synkope) Kolde hænder og fødder Ødem Forværring af claudicatio intermittens eller Raynaud s syndrom Nekrose hos patienter med svære perifere vaskulære lidelser før behandling Funktionsdyspnø Bronkospasmer Rinit Kvalme, abdominal smerter, diaré, obstipation Opkastning Mundtørhed Smagsforstyrrelser

11 Lever og galdeveje enkeltstående rapporter) Hud og subkutane væv enkeltstående rapporter) Knogler, led, muskler og bindevæv enkeltstående rapporter) Det reproduktive system og mammae Abnorm leverfunktion Hepatitis Eksantem (psoriasiform udslæt, urticaria), øget svedtendens Hårtab Fotosensitivitetsreaktioner, forværring af psoriasis Muskelspasmer Arthralgi, mono- eller polyartritis, muskelsvaghed Impotens, og andre seksuelle dysfunktioner, induratio penis plastica (Peyronies sygdom) Hydrochlorthiazid bivirkninger: Blod og lymfesystem Thrombocytopeni, leukopeni, agranulocytosis, aplastisk anæmi Det endokrine system Metabolisme og ernæring Almindelig ( 1/100 til <1/10) Pancreatitis Hyperuricæmi, hyperglycæmi, glycosuri, hypokaliæmi Psykiske forstyrrelser Nervesystemet Almindelig ( 1/100 til <1/10) Øjne Søvnforstyrrelser, depression Hovedpine, svimmelhed. Paræstesier. Akut myopi, akut snævervinklet glaukom. Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

12 Vaskulære sygdomme Mave-tarmkanalen Lever og galdeveje Hud og subkutane væv Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data) Det reproduktive system og mammae Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Ortostatisk hypotension Anorexia, irritation af maven, krampe, kvalme, opkastning, diaré, forstoppelse Icterus, intrahepatisk cholestase Urticaria, udslæt, fotosensitivitet Nekrotiserende angit Systemisk lupus erythematosus, kutan lupus erythematosus Impotens Idiosyncrasi Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger på eller ved at kontakte Sundhedsstyrelsen via mail på eller med brev til Sundhedsstyrelsen, Axel Heides Gade 1, 2300 København S. 4.9 Overdosering Symptomer Metoprolol: Overdosering af metoprolol CR kan medføre kraftig hypotension, sinus bradykardi, AV-blok, hjerteinsufficiens, kardiogent shock, hjertestop, bronkospasmer, nedsat bevidsthedsgrad/koma, kvalme, opkastning og cyanose. Samtidig indtagelse af alkohol, antihypertensiva, quinidin eller barbiturater kan forværre patientens tilstand. De første tegn på overdosering kan observeres 20 minutter - 2 timer efter indtagelse af lægemidlet. Hydrochlorthiazid:

13 Det tydeligste tegn på forgiftning med hydrochlorthiazid er akut tab af væske og elektrolytter. Følgende symptomer kan også ses: Svimmelhed, sedation/bevidsthedssvækkelse, hypotension og muskelkramper. Behandling: Behandling af overdosis bør iværksættes med relevant understøttende behandling, monitorering og overvågning, hvor det er muligt. Aktivt kul og ventrikelskylning kan administreres om nødvendigt. Atropin, binyrebarkstimulerende lægemidler eller pacemaker kan anvendes til behandling af bradykardi og overledningsforstyrrelser. Hypotension, akut hjertesvigt og shock kan behandles med passende volumenforøgelse, injektion af glukagon (efterfulgt af intravenøs infusion med glukagon, hvis nødvendigt), intravenøs administration af binyrebarkstimulerende midler herunder dobutamin, indgivet med en α 1 -receptor agonist ved vasodilatation. Intravenøs brug af CA ++ kan også overvejes. Bronkospasmer kan som regel behandles med bronkodilaterende midler. Bemærk at de doser af lægemidler (antidoter), der er nødvendige for at behandle overdosis af - blokade, er meget højere end de doser, der normalt anbefales i terapeutisk øjemed. Det skyldes, at - receptorerne er blokerede af -blokkeren. Intravenøs substitution af væske og elektrolytter kan være indiceret Udlevering B 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0. Terapeutisk klassifikation ATC-kode: C 07 BB 02. Metoprolol og thiazider. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Metoprolol: Metoprolol er en 1 -selektiv -blokker, dvs. at den blokerer 1 -receptorer ved meget lavere doser, end hvad der er nødvendigt for at blokere 2 -receptorer. Metoprolol har ubetydelig membranstabiliserende effekt og er uden partiel agonist aktivitet. Metoprolol reducerer eller hæmmer katekolaminernes agonist-virkning på hjertet (de frigøres under fysisk eller mentalt stress). Det betyder, at de virkninger, der fremkaldes af akutte stigninger af katekolaminer, hæmmes af metoprolol, hvorved den sædvanlige stigning i hjertefrekvens, minutvolumen, hjertekontraktilitet og blodtryk nedsættes. Under høje endogene adrenalin-niveauer interfererer metoprolol langt mindre med blodtrykskontrollen end de ikke-selektive -blokkere. Hvis det skønnes nødvendigt, kan metoprolol CR gives i kombination med en 2 -agonist til patienter med symptomer på obstruktive lungelidelser. Når metoprolol CR gives i terapeutiske doser sammen med en 2 -agonist, interfererer den mindre end ikke-selektive -blokkere med den 2 -medierede bronkodilatation fremkaldt af 2 -agonister.

14 Metoprolol CR interfererer mindre med insulinfrigørelsen og kulhydratomsætningen end de ikke-selektive -blokkere. Metoprolol CR interfererer meget mindre med det kardiovaskulære respons på hypoglykæmi end de ikke-selektive -blokkere. Korttidsundersøgelser har vist, at metoprolol CR kan fremkalde en svag stigning i blodets indhold af triglycerider og et fald i mængden af frie fedtsyrer. I enkelte tilfælde er der målt et svagt fald i HDL-fraktionen (High Density Lipoproteiner), men i mindre grad end for de ikke-selektive -blokkere. Men en signifikant reduktion af total serum-kolesterol-niveau er blevet påvist efter metoprolol-behandling i en undersøgelse, der har strakt sig over flere år. Livskvaliteten er bedømt ikke-forringet eller forbedret under behandling med metoprolol CR. En forbedret livskvalitet er målt efter metoprolol-behandling hos patienter med overstået myokardieinfarkt. Virkning på blodtrykket: Metoprolol CR sænker forhøjet blodtryk i stående og liggende stilling. En kortvarig (få timer) og klinisk ubetydelig stigning i den perifere modstand kan måles efter starten af metoprololbehandling. Under langtidsbehandling kan den perifere modstand nedsættes på grund af en reduktion af hypertrofien i de arterielle modstandskar. Det er vist, at langtids-antihypertensiv behandling med metoprolol kan reducere venstre ventrikel-hypertrofi og forbedre venstre ventrikels diastoliske funktion og venstre ventrikels fyldningsgrad. Hos mænd med mild til moderat hypertension er det vist, at metoprolol nedsætter risikoen for at dø af hjertekarsygdomme, overvejende på grund af en nedsat risiko for pludselig hjertedød samt nedsætter risikoen for fatal og ikke-fatal myokardieinfarkt og for slagtilfælde. Virkning på angina pectoris: Hos patienter med angina pectoris er det vist, at metoprolol reducerer hyppigheden, varigheden og sværhedsgraden af såvel angina pectoris anfald som episoder med tavs iskæmi, samt forbedrer den fysiske arbejdskapacitet. Virkning på hjerterytmen: I tilfælde af supraventrikulær takykardi eller atrieflimren og ved forekomst af ventrikulære ekstrasystoler er metoprolol CR velegnet til at regulere hjertefrekvens. Virkning på myokardieinfarkt: Hos patienter med tegn på eller påvist myokardieinfarkt nedsætter metoprolol dødeligheden, overvejende på grund af en reduktion af risikoen for pludselig død. Denne virkning antages til dels at skyldes forebyggelsen af ventrikelflimren. Det antages, at der ligger en dobbeltmekanisme bag den anti-fibrillatoriske virkning: En virkning via vagus-systemet inden for blod-hjerne barrieren, som påvirker hjertets elektriske stabilitet i en gunstig retning, og en direkte kardiel anti-iskæmisk virkning via sympaticus, der påvirker hjertets kontraktilitet, pulsen og blodtrykket i en gunstig retning. For såvel tidlig som sen intervention er der også reduktion i mortalitet hos høj-risiko patienter med tidligere kardiovaskulære sygdomme, samt hos patienter med diabetes mellitus. Det er ligeledes vist, at metoprolol reducerer risikoen for non-fatal myokardieinfarkt. Virkning på hjertesygdomme med palpitationer: Metoprolol CR er velegnet til at behandle funktionelle hjertesygdomme med palpitationer. Virkning på migræne: Metoprolol CR kan anvendes til profylaktisk behandling af migræne.

15 Virkning på tyreotoksikose: Metoprolol reducerer de kliniske tegn på tyreotoksikose og kan derfor anvendes som supplerende medicinsk behandling. Hydrochlorthiazid: hydrochlorthiazid hæmmer den aktive reabsorption af natrium, overvejende i de distale nyretubuli, og fremmer udskillelsen af natrium, chlorid og vand. Den renale udskillelse af kalium og magnesium stiger dosis-afhængigt, mens calcium på den anden side reabsorberes i større grad. Det er vist, at en dosis på 12,5 mg hydrochlorthiazid er tilstrækkelig til at fremkalde diurese. Hydrochlorthiazid nedsætter hjertets slagvolumen, og reducerer plasmavolumen og mængden af ekstracellulær væske. Under langtidsbehandling nedsættes den perifere modstand. Metoprolol CR + hydrochlorthiazid: Det er vist, at hydrochlorthiazid i en dosis på 12,5 mg har additiv blodtryksnedsættende virkning, når det kombineres med metoprolol 100 mg. Metoprolol modvirker den stigning i renin, som forekommer ved behandling med diuretika i monoterapi. Det modvirker også det fald i serumkalium, som fremkaldes ved behandling med diuretika. Metoprolol CR giver en jævn plasmakoncentration og virkning ( 1 -blokade) over 24 timer og det samme opnås med metoprolol CR + hydrochlorthiazid. I sammenligning med konventionelle tabletformuleringer er den kliniske 1 -selektivitet forbedret med metoprolol CR på grund af en mindre udtalt top i plasmakoncentration. Desuden er risikoen for de bivirkninger, der kan relateres til plasmakoncentrationen (bradykardi, træthed i benene), nedsat. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Metoprolol: Absorption og fordeling: Metoprolol absorberes fuldstændig efter oral indtagelse. På grund af en ekstensiv første passage-metabolisering er den systemiske biotilgængelighed kun ca. 50 % efter indgift af en enkelt oral dosis. Biotilgængeligheden er nedsat med % for depottabletten sammenlignet med en konventionel tablet, men det er vist, at det ikke har nogen klinisk betydning, fordi arealet under effektkurven (AUEC) for pulsen er den samme som for almindelige tabletformuleringer. Plasmaproteinbindingen er lav, ca %. Metabolisering og elimination: Metoprolol oxideres i leveren til tre hovedmetabolitter, men ingen af disse har klinisk vigtig farmakologisk effekt. Som regel genfindes over 95 % af en oral dosis i urinen. Ca. 5 % af indgivet dosis udskilles uomdannet via nyrerne. I isolerede tilfælde kan det stige til 30 %. T ½ for elimination af metoprolol er ca. 3,5 timer (med en spredning på 1-9 timer). Den totale clearance er ca. 1 l/minut. Der er ingen forskel på farmakokinetikken hos ældre og yngre individer. Den systemiske biotilgængelighed og eliminationen af metoprolol er uændret hos patienter med nedsat nyrefunktion. Men ekskretionen af metabolitter er nedsat. Signifikant akkumulering af metabolitter er observeret hos patienter med en GFR på <5 ml/minut, men denne akkumulering øger ikke metoprolols -blokade. På grund af den lave proteinbinding påvirkes farmakokinetikken for metoprolol kun lidt af nedsat leverfunktion. Men hos patienter med svær levercirrhose og en portacava anastomose kan biotilgængeligheden af metoprolol stige og den totale clearance falde. Patienter med en portacava anastomose havde en total clearance på ca. 0,3 l/minut og AUC op til 6 gange niveauet hos raske forsøgspersoner.

16 Hydrochlorthiazid: Hydrochlorthiazid absorberes hurtigt fra gastrointestinalkanalen med en biotilgængelighed på %. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke og næsten alt udskilles uomdannet via nyrerne. Eliminationen af hydrochlorthiazid fra plasmaet er bifasisk med en T ½ for elimination på 9-14 timer. Metoprolol CR + hydrochlorthiazid: Der er ingen farmakokinetisk interaktion mellem metoprolol og hydrochlorthiazid givet i kombination enten som konventionel tablet eller som CR formen. Tabletformulering: Tabletten består af et multipleunit-system, der indeholder metoprolol succinat i CR-formulering (små kugler) og hydrochlorthiazid indlejret i den inerte tabletmasse, der omgiver kuglerne. Hver kugle er coated med en polymermembran, som kontrollerer frigørelsen af metoprolol. Depottabletten disintegrerer hurtigt efter indtagelse, hvorved de små kugler spredes i gastrointestinalkanalen og frigør metoprolol kontinuerligt i ca. 20 timer. Halveringstiden for elimination af metoprolol er ca. 3,5 timer. Således opnås en jævn plasmakoncentration af metoprolol over 24 timer med én daglig dosering. Frigørelseshastigheden er uafhængig af fysiologiske faktorer som ph og peristaltik. Hydrochlorthiazid absorberes hurtigt efter tablettens disintegration. Plasmakoncentrationskurven ligner kurven fra IR (Immediate Release) formuleringer og når et maksimum efter 2 timer. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Ikke relevant. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Silica, kolloid, vandfri; ethylcellulose; hypromellose; majsstivelse; cellulose, mikrokrystallinsk; povidon; hydroxypropylcellulose; natriumstearylfumarat; paraffin; macrogol 6000; titandioxid (E171); gul jernoxid (E172). 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Ingen. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Blister. Blisterpakning med 30 eller 100 depottabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ingen særlige forholdsregler.

17 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Pfizer ApS Lautrupvang Ballerup 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 28. juni DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 12. marts 2014