Gestationsalderens betydning for barnets kognitive funktion i barnealder

Transkript

1 Gestationsalderens betydning for barnets kognitive funktion i barnealder Baggrund Hyppigheden af præterm fødsel (fødsel før fulde 37 graviditetsuger) er stigende i Danmark (Langhoff-Roos, 2006). Især lunger og hjerne er følsomme for konsekvenserne af præterm fødsel.(saigal and Doyle, 2008). Flere har beskrevet sammenhæng mellem præterm fødsel og adfærdsproblemer, kognitive og intelligens-udviklingsproblemer, lige som der er beskrevet behov for ekstra støtte i skolen (Kerr-Wilson et al, 2012; Aarnoudse-Moens et al, 2009; Delobel-Ayoub et al,2009; Talge et al ;Larroque et al, 2010; Mackay et al, 2013; Mackay et al, 2010) Endvidere er der påvist en dosis-respons-sammenhæng, således at jo mere præterm fødsel, jo flere børn har problemer.(mackay et al, 2010; Aarnoudse-Moens et al, 2009; Kerr-Wilson et al, 2012) Også overlevelseshyppigheden for prætermt fødte stiger, hvilet skærper vigtigheden af at fokusere på langtidskonsekvenser for prætermt fødte børn. Udfaldene repræsenterer en negativ langtidseffekt på den cerebrale udvikling forårsaget af præterm fødsel, men i vurderingen af barnets intelligensmæssige udvikling, og udviklingen af andre kognitive funktioner og adfærd skal der også tages hensyn til underliggende biologiske og sociale faktorer der ligeledes påvirker disse. Herunder forældres intelligens og uddannelse, som er stærke prædiktor for barnet intelligens (Falgren-Eriksen et al, 2013). Kun et enkelt tidligere studie har korrigeret for moderens IQ, og materialet er lille (N = 336 børn=. (Talge et al, 2010) Formålet med dette studie er derfor at belyse, om præterm fødsel (defineret som fødsel før 37 fulde graviditetsuger) og meget præterm fødsel (defineret som fødsel før 32 fulde graviditetsuger) har indflydelse på barnets intelligens, opmærksomhed, eksekutive funktioner og adfærd, når der korrigeres for potentielle confoundere, herunder for moderens IQ som er en stærk prædiktor for barnets IQ. Formål 1) At belyse, om gestationsalder (kontinuert), præterm fødsel (defineret som fødsel før 37 fulde graviditetsuger) og meget præterm fødsel (defineret som fødsel før 32 fulde graviditetsuger) har indflydelse på barnets kognition målt som intelligens, opmærksomhed og eksekutive funktioner, når der korrigeres for potentielle confoundere, herunder for moderens IQ som er en stærk prædiktor for barnets kognition. 2) At belyse, om gestationsalder (kontinuert), præterm fødsel (defineret som fødsel før 37 fulde graviditetsuger) og meget præterm fødsel (defineret som fødsel før 32 fulde graviditets- Side 1 af 8

2 uger) har indflydelse på barnets adfærd, når der korrigeres for potentielle confoundere, herunder for moderens IQ som er en stærk prædiktor for barnets kognition. Metode/design/materiale Design Kohortestudie. Population og selektion Deltagerne er rekrutteret fra kohorten Bedre Sundhed for Mor og Barn (BSMB), som består af i alt godt kvinder og deres børn. Til the Lifestyle During Pregnancy Study (LDPS) blev rekrutteret 1783 kvinder og deres børn på baggrund af oplysninger fra BSMB om kvindernes alkoholindtagelse under graviditeten (Kesmodel et al, 2010). Eksklusionskriterierne var: Taler ikke dansk; nedsat syn eller hørelse der forhindrer udførelsen af de neuropsykologiske tests; arvelig sygdom der kan medføre mental retardering (f.eks. Downs syndrom og cerebral parese). Procedure De kvinder der blev udvalgt til at deltage i LDPS blev kontaktet pr. brev cirka 8-12 uger før barnet fyldte 5 år. Da barnet var mellem 60 og 64 måneder gammelt gennemførtes en 3-timers test session på ét af 4 teststeder i København, Århus, Ålborg og Odense. Testsessionen omfattede et neuropsykologisk testbatteri (administreret af psykologer), en fysisk undersøgelse og en test af motoriske funktioner (administreret af særligt oplærte fysioterapeuter). Desuden fremsendtes et større spørgeskema om barnets opvækst og sygdomme de første leveår, udviklet til projektet, og 2 standardiserede spørgeskemaer til udfyldelse af barnets forældre og en person fra barnets børnehave/dagpleje. Mhp. at minimere potentiel bias var psykologerne og fysioterapeuterne på undersøgelsestidspunktet blindede for barnets alkoholeksponering og andre oplysninger om prænatale forhold. For at undgå bias relateret til demografi og den enkelte tester, rejste psykologerne rundt til de forskellige testfaciliteter. Eksponering Oplysninger om gestationsalder ved fødslen blev indhentet fra Det medicinske fødselsregister. Udfald - det neuropsykologiske testbatteri Testbatteriet for det overordnede projekt består af en række tests og spørgeskemaer til vurdering af både global intellektuel kapacitet og mere specifikke funktioner (Kesmodel et al, 2012): Side 2 af 8

3 IQ: Deltests fra Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-Revised (WPPSI-R) DNBC j nr deltests (Information, Ordforråd, Regneprøven, Puslespil, Figureftertegning og Blokmønster) fra den velrenommerede og meget udbredte WPPSI-R (Wechsler, 1990)anvendtes mhp. vurdering af barnets intelligenskvotient (IK), og en supplerende deltest (Dyrehuset) anvendtes som mål for indlæringsfærdigheder. Ifht. opmærksomhed er disse mål vigtige for at kunne fastslå evt. specifikke effekter på opmærksomhedsfunktionerne. Moderens IQ er målt med Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) og Raven s Standardized Progressive Matrices (Wechsler, 1955; Raven, 1958). Attention at Five (A5) A5-testen er en valideret test af opmærksomhedsprocesser (Underbjerg et al, 2014). A5 er baseret på Posner og Petersens teori om, at der separat fra andre kognitive systemer eksisterer et specielt opmærksomhedssystem, der består af specifikke regioner og netværk, som udfører forskellige slags operationer (Posner & Petersen, 1990). Disse distinkte men sammenhængende subsystemer kan karakteriseres som 1) evnen til at flytte opmærksomheden i rum (spatial opmærksomhed), 2) evnen til at forstærke processeringen af et bestemt mål-objekts karakteristika uafhængig af spatial lokalisering (selektiv opmærksomhed) og 3) evnen til opretholde en bestemt processering over tid (vedvarende opmærksomhed). A5-testen er udformet som en børnebog, hvilket motiverer barnet til at udføre deltestene, som består af opgaver og lege med figurerne fra bogen. De i alt 5 deltests dækker de af Posner og Petersen foreslåede aspekter af opmærksomhed gennem anvendelse af både visuelle og auditive opgaver. Behaviour Rating Inventory of Executive Functions (BRIEF) BRIEF er et spørgeskema til adfærdsvurdering af eksekutive funktioner (Gioia et al, 2000), og det består af både et forældre-skema og et skema, der skal udfyldes af barnets omsorgspersonale (her børnehavepædagogerne). Skemaerne har hver 86 spørgsmål på 8 teoretisk og empirisk validerede skalaer, der måler forskellige aspekter af eksekutive funktioner (Impulshæmning, Fleksibilitet, Emotionel Kontrol, Initiering, Arbejdshukommelse, Planlægning/Organisering, Organisering af materialer, Monitorering). En dansk udgave tilpasset førskolebørn er blevet udarbejdet i samarbejde med Dansk Psykologisk Forlag. Spørgeskema om barnets styrker og svagheder (Strength and Difficulties Questionnaire (SDQ) Spørgeskemaet består af en forælder og en lærerdel med hver 25 spørgsmål, hvori der spørges til forskellige positive og negative karakteristika ved barnets adfærd (Goodman, 1997). Spørgsmålene Side 3 af 8

4 er udvalgt på baggrund af såvel tidssvarende diagnostik som faktoranalyse og dækker 5 skalaer; Emotionelle Symptomer, Adfærdsproblemer, Hyperaktivitet/Opmærksomheds-vanskeligheder, Kammeratskab, Prosociale færdigheder. SDQ er et relativt nyt redskab, der først for nylig er oversat og anvendt I Danmark. Det fås dog på mere end 50 sprog, er internationalt anvendt og har vist sig at være et validt indeks i forbindelse med psykopatologiske symptomer. Hyperaktivitets/opmærksomheds-skalaen er baseret på spørgsmål med relation til nøglesymptomerne for en ADHD-diagnose iflg. DSM-IV eller en Hyperkinese-diagnose iflg. ICD-10, og spørgeskemaet har vist sig signifikant bedre til at identificere denne type problemer end andre lignende spørgeskemaer som f.eks. den meget anvendte Child Behaviour Checklist (CBCL). Potentielle confoundere Potentielle confoundere vil blive identificeret a priori på baggrund af litteraturen og udarbejdelse af Directed Acyclic Graphs (DAGs). Det er kendt, at adskillige forhold influerer på barnets intelligens. Herunder bl.a. forældres uddannelse og barnets køn. Barnets fødselsvægt og barnets hovedomfang vil blive betragtet som potentielle intermediære variable. Statistik Til at analysere sammenhængen mellem gestationsalder/præterm fødsel og kognitiv funktion anvendes hhv. multivariat lineær regression og multivariat logistisk regression, såvel ukorriget som korrigeret for potentielle confoundere. Resultaterne angives som middelafvigelser fra gennemsnitkaraktererne og gennemsnits-iq i referencegruppen med 95% sikkerhedsintervaller. Pga. samplingdesignet vil alle analyser blive vægtet med sampling probabilities, Statistik Til at analysere sammenhængen mellem gestationsalder/præterm fødsel og kognitiv funktion anvendes hhv. multivariat lineær regression og multivariat logistisk regression, såvel ukorriget som korrigeret for potentielle confoundere. Resultaterne angives som middelafvigelser fra gennemsnitkaraktererne og gennemsnits-iq i referencegruppen med 95% sikkerhedsintervaller. Gennemsnitskarakterer beregnes både som samlet gennemsnit for alle fag og separat for de enkelte fag. Til statistiske analyser anvendes STATA, version 12. Side 4 af 8

5 Projektgruppe DNBC j nr Stud.med., forsknigsårsstuderende, Emilie Pi Fogtmann, Gynækologisk-obstetrisk afdeling, Herlev og Gentofte Hospital, Københavns Universitet Professor, overlæge, Ulrik Schiøler Kesmodel, ph.d., Gynækologisk-obstetrisk afdeling, Herlev og Gentofte Hospital og Klinisk Institut, Københavns Universitet Professor Erik Lykke Mortensen, Institut for Folkesundhed, Københavns Universitet Godkendelser og etiske overvejelser Projektet omfatter behandling af personoplysninger fra centrale registre og skal derfor anmeldes til Datatilsynet og følger regler om sikkerhed og fortrolighed derfra, herunder løbende anonymisering af personhenførbare oplysninger og opbevaring efter gældende forskrifter. Data til dette projekt bliver allerede rutinemæssigt registreret og indsamlet, og informeret samtykke fra patienterne er derfor ikke nødvendigt. Der indgår ikke biomedicinske forsøg i projektet, og vurdering i Videnskabsetisk Komité er således ikke aktuelt. Økonomi og finansiering Projektet kræver funding til følgende områder: Lønudgifter: - 1 forskningsårsstuderende Perspektiv Dette studie vil uanset resultaterne bidrage til at vurdere, hvorvidt der er betydelige langtidsrisici for børnene forbundet med tidlig fødsel, herunder fødsel igangsæt før terminen. Resultater fra netop denne type studier efterspørges af både de kvinder, der skal have sat fødslen i gang, foretaget kejsersnit el.lign, og det personale, der skal informere om fordele og ulemper ved sådanne indgreb. Resultaterne af undersøgelsen vil kunne anvendes direkte i kommunikationsprocessen mellem læger, jordemødre og gravide. Resultatformidling Projektet forventes at afføde 2 videnskabelige artikler til publikation i internationale, peerreviewede tidsskrifter. Resultaterne vil blive formidlet på konferencer, nationalt og internationalt. Side 5 af 8

6 Kurser DNBC j nr For at kunne sikre tilstrækkelig høj faglig kvalitet af projektet, skal den forskningsårsstuderende på kurser i epidemiologi og biostatistik på Københavns Universitet, fx: Regressionsanalyse for forskningsårsstuderende Advanced statistical analysis of epidemiological studies Epidemiology I: Planning a study Epidemiology II: Analysing continuous and dichotomous data from observational studies Causal Inference 1 Side 6 af 8

7 Referenceliste Aarnoudse-Moens, C. S., et al. "Meta-analysis of neurobehavioral outcomes in very preterm and/or very low birth weight children." Pediatrics 2009;124(2): Delobel-Ayoub, M., et al. "Behavioral problems and cognitive performance at 5 years of age after very preterm birth: the EPIPAGE Study." Pediatrics 2009;123(6): Eriksen H-LF, et al. Predictors of Intelligence at the Age of 5: Family, Pregnancy and Birth Characteristics, Postnatal Influences, and Postnatal Growth. PLoS ONE 2013;8(11):e Gioia GA, Isquith PK, Guy SC, Kenworthy L. Behavior rating inventory of executive function. Child Neuropsychol 2000; 6(3): Goodman R. The Strengths and Difficulties Questionnaire: a research note. J Child Psychol Psychiatry 1997; 38(5): Kerr-Wilson, C. O., et al. "Meta-analysis of the association between preterm delivery and intelligence." J Public Health 2012;34(2): Kesmodel US, et al. Lifestyle during pregnancy: neurodevelopmental effects at age 5 years of age. The design and implementation of a prospective follow-up study. Scand J Public Health 2010;38(2): Kesmodel US, et al. The effect of different alcohol drinking patterns in early to mid-pregnancy on child s intelligence, attention and executive function. BJOG 2012;119(10): Langhoff-Roos J, et al. Spontaneous preterm delivery primiparous women at low risk in Denmark: a population based study. BMJ 2006;332: Larroque, B., et al. "Special care and school difficulties in 8-year-old very preterm children: the Epipage cohort study." PLoS.One 2011:6(7): e Mackay, DF, et al. "Obstetric factors and different causes of special educational need: retrospective cohort study of 407,503 schoolchildren." BJOG 2013;120(3): Mackay, DF, et al. "Gestational age at delivery and special educational need: retrospective cohort study of 407,503 schoolchildren." PLoS.Med 2010;7(6: e Posner M, Petersen S. The Attention System of the human brain. Annual Reviews of Neurology 1990;13: Raven JC. Standard Progressive Matrices Oxford, Oxford Psychologists Press. Side 7 af 8

8 Saigal, S. and L. W. Doyle. "An overview of mortality and sequelae of preterm birth from infancy to adulthood." Lancet 2008;371(9608): Talge NM, et al. "Late-preterm birth and its association with cognitive and socioemotional outcomes at 6 years of age." Pediatrics 2010;126(6): Underbjerg M, et al. Separable sustained and selective attention factors are apparent in 5-year-old children. PLoS One. 2013;8(12):e82843 Wechsler D. Manual for the Wechsler Adult Intelligence Scale New York, The Psychological Corporation. Wechsler D. Manual for the Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence - Revised. UK edition ed. Sidcup, Kent: The Psychological Corporation, Side 8 af 8