RETNINGSLINJER FOR UNDERSØGELSE AF NYRESYGE PATIENTER MED GADOLINIUMHOLDIGE KONTRASTSTOFFER VED MR-SKANNING

Transkript

1 64 Gd RETNINGSLINJER FOR UNDERSØGELSE AF NYRESYGE PATIENTER MED GADOLINIUMHOLDIGE KONTRASTSTOFFER VED MR-SKANNING 2013

2 Retningslinjer for undersøgelse af nyresyge patienter med gadoliniumholdige kontraststoffer ved MR-skanning Sundhedsstyrelsen, Publikationen kan frit refereres med tydelig kildeangivelse. Sundhedsstyrelsen Axel Heides Gade København S URL: Emneord: Retningslinje, nyresygdom, MR-skanning, kontraststof, gadolinium, nefrogen systemisk fibrose Sprog: Dansk Kategori: Faglig rådgivning Version: 2.0 Versionsdato: Format: pdf Udgivet af Sundhedsstyrelsen, november Elektronisk ISBN: Titel 2 / 22

3 Forord Følgende reviderede retningslinjer er udarbejdet af en arbejdsgruppe under Sundhedsstyrelsen med deltagelse af repræsentanter fra Dansk Radiologisk Selskab, Dansk Selskab for Medicinsk Magnetisk Resonans, Dansk Nefrologisk Selskab, Dansk Urologisk Selskab, Dansk Karkirurgisk Selskab samt Nefro-urologiudvalget under Dansk Pædiatrisk Selskab. Arbejdsgruppens medlemmer fremgår af Bilag 4. Arbejdsgruppen har fået til opgave at revidere og opdatere de foreliggende kliniske retningslinjer fra 18. sept for undersøgelse af nyresyge patienter med gadoliniumholdige kontraststoffer, således at de danske retningslinjer er i overensstemmelse med eller skærpede i forhold til anbefalinger fra Det Europæiske Lægemiddelagentur og Europa-kommissionen, juli 2010 (EMA NSF). Baggrunden for retningslinjerne er, at en gruppe svært nyresyge danske patienter har pådraget sig tilstanden nefrogen systemisk fibrose efter anvendelse af gadoliniumholdige kontraststoffer ved MR-skanning. De herværende retningslinjer har derfor primært fokus på udredning af svært syge nyrepatienter, herunder på prætransplantationsundersøgelser samt indikationerne herfor. Retningslinjerne indeholder ligeledes anbefalinger for vurdering af nyrefunktion forud for anvendelse af kontraststoffer i forbindelse med MR-scanning. Retningslinjerne refererer til vejledninger vedr. estimering af nyrefunktion og aktuelle produktresuméer. Disse dokumenter revideres løbende, og det vil være den til enhver tid gældende vejledning eller produktresumé, der er gældende. Der henvises derfor til disse hvor relevant. Sundhedsstyrelsen skal henvise til det gældende regelsæt, herunder de i Sundhedsloven, Autorisationsloven og Røntgenloven med tilhørende Røntgenbekendtgørelse beskrevne bestemmelser vedrørende indhentelse af informeret samtykke samt journalføring. For de herværende retningslinjer, som for kliniske retningslinjer i øvrigt, gælder, jf. autorisationsloven, at den enkelte sundhedsperson er forpligtet til at udvise omhu og samvittighedsfuldhed i sin faglige virksomhed, herunder ved den konkrete vurdering af, om der evt. kan være grundlag for, i et konkret tilfælde, at afvige fra en klinisk retningslinje. Informationen af patienter skal være mere omfattende ved off-label brug af lægemidler og ved afvigelser fra kliniske retningslinjer. Sundhedsstyrelsen udsendte ultimo 2011 en præcisering af sundhedslovgivningen indenfor det radiologiske område til regionerne med henblik på videreformidling til de relevante billeddiagnostiske afdelinger (Sundhedsstyrelsen 2011). Sundhedsstyrelsen vil gerne takke arbejdsgruppen for deres indsats. Sundhedsstyrelsen, den Søren Brostrøm Enhedschef Sygehuse og Beredskab Titel 3 / 22

4 Indhold Sammenfatning 5 1 Indledning 6 2 Baggrund Definition af nyresygdom Kontraststoffer til MR-skanninger 7 3 Anbefalinger Bestemmelse af nyrefunktion Anvendelse af kontraststoffer til nyresyge patienter MR-angiografi hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion Andre MR-undersøgelser hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion Specifik anbefaling vedrørende vurdering af karforhold forud for nyretransplantation Specifik anbefaling til kontrolskema for MR-skanning 14 4 Referenceliste 15 Titel 4 / 22

5 Sammenfatning Nyresygdom vurderes ved hjælp af den glomerulære filtrationsrate (GFR). Moderat nedsat nyrefunktion defineres i disse retningslinier som egfr ml/min/1,73 m 2 og svært nedsat nyrefunkton som egfr < 30 ml/min/1,73 m 2 for voksne. Der gælder særlige forhold for børn. Se afsnit 4. Herværende retningslinjer omhandler udredning med anvendelse af gadoliniumholdige kontrastmidler ved MR-skanning samt vurdering af nyrefunktion forud for anvendelse af MR kontraststoffer. Billeddiagnostisk udredning af nyresyge patienter kan være en nødvendig procedure fx ved behandling af nyresygdom, komorbiditet og forud for transplantation. Nefrogen systemisk fibrose (NSF) er en tilstand med aktiv fibrosedannelse i hud samt i nogle tilfælde i lunger, hjerte og hjernehinden. NSF varierer betragteligt i sværhedsgrad fra svær invalidering og betydelig påvirkning af det daglige funktionsniveau til lettere, eventuelt overvejende kosmetiske gener. Der er ingen dokumenteret medicinsk behandling af NSF. Gadoliniumholdige MR-kontraststoffer har været tilgængelige siden 1990'erne. Gadoliniumholdige kontrastmidler klassificeres i tre grupper: høj risiko, middel risiko og lav risiko afhængigt af risikoen for udvikling af NSF. Gadoliniumholdige kontraststoffer elimineres helt overvejende renalt og er vist hos patienter med svært nedsat nyrefunktion at kunne medføre NSF. Størstedelen af patienter med svært nedsat nyrefunktion, der har fået MR-kontraststof, udvikler ikke NSF. Efter en national gennemgang af alle nyresyge, der havde fået gadoliniumholdigt kontraststof, var der i Danmark per november 2013 indberettet 100 formodede tilfælde af NSF (oplyst af Sundhedsstyrelsen). Arbejdsgruppen anbefaler nyrefunktionsscreening af patienter, som har, eller som kan mistænkes for at have, nedsat nyrefunktion. Derudover anbefales, at egfr udregnes forud for MR-skanning med kontraststof for patienter på 65 år og derover samt for børn på 2 år og derunder. Ved anvendelse af højrisikopræparater skal der foreligge egfr hos alle patienter. For at forebygge NSF bør gadoliniumholdige kontraststoffer anvendes med forsigtighed ved nedsat nyrefunktion. Det anbefales, at højrisikopræparaterne undlades anvendt i enhver sammenhæng, samt at middel-og lavrisikopræparaterne kun anvendes på tvingende indikation til patienter med svært nedsat nyrefunktion. For at nedsætte risikoen for NSF frarådes anvendelse af høje eller gentagne doser, ligesom det anbefales, at hæmodialysepatienter dialyseres i tilslutning til MRskanningen. Forud for nyretransplantation bør alle patienter vurderes klinisk inkl. pulspalpation, som evt. kan suppleres med UL-skanning med doppler waveform undersøgelse. Hvis yderligere undersøgelse af aorta og bækkenarterier er nødvendig, tilrådes ULskanning, CT-skanning uden kontrast og/eller MR-skanning uden kontrast. Anvendelse af CT-scanning eller MR-scanning med kontrast kan overvejes, hvis der derudover er behov for yderligere informationer. Titel 5 / 22

6 1 Indledning Billeddiagnostisk udredning af nyresyge patienter kan være en nødvendig procedure ved behandling af nyresygdom og komorbiditet. Særlig forud for transplantation er omfattende undersøgelser nødvendige (Kälble 2009). De billeddiagnostiske undersøgelser omfatter røntgenundersøgelser, konventionelle angiografier, CTskanninger, ultralydsskanninger og MR-skanninger. Alle undersøgelserne på nær konventionel angiografi kan foretages med og uden kontraststof afhængigt af indikation. Herværende retningslinjer har fokus på udredning med anvendelse af gadoliniumholdige kontrastmidler ved MR-skanning samt vurdering af nyrefunktion forud for anvendelse af kontraststof. Vedrørende øvrige kontraststoffer henvises til produktresumeerne. For beskrivelse af Nefrogen Systemisk Fibrose henvises til bilag 3. 2 Baggrund 2.1 Definition af nyresygdom Nyresygdom vurderes ved bestemmelse af GFR. Graduering af nyresygdom (Dansk Selskab for Klinisk Biokemi og Dansk Nefrologisk Selskab, juni ) CKD stadium Dansk betegnelse GFR (ml/min/1,73 m 2 ) CKD 1 CKD 2 Nyreskade* med normal eller forhøjet GFR Nyreskade* med let nedsat nyrefunktion CKD 3 Moderat nedsat nyrefunktion CKD 4 Svært nedsat nyrefunktion CKD 5 Terminal nyreinsufficiens <15 * Nyreskade ved tilstedeværelse af mindst en af følgende: persisterende albuminuri (inklusiv mikroalbuminuri), persisterende proteinuri, persisterende hæmaturi, verificerede strukturelle forandringer i nyrerne eller biopsiverificeret kronisk nyresygdom. 1 Rapporten Metoder til vurdering af nyrefunktion og proteinuri fra Dansk Selskab for Klinisk Biokemi og Dansk Nefrologisk Selskab bliver løbende revideret, hvorfor der henvises til den til enhver tid gældende version af rapporten. Titel 6 / 22

7 Børn over 2 år med GFR > 80 ml/min/1,73 m 2 anses som nyreraske, medmindre de har kendte medfødte misdannelser af nyrer eller urinvejene. Nyrerne er ikke færdigudviklede før 1½-2 års alderen, hvor børnene opnår en GFR > 80 ml/min/1,73 m 2. For børn under 2 år gælder derfor særlige forhold, da børn under 2 år kan have en GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 til trods for, at de er nyreraske. Se bilag 2 for yderligere. 2.2 Kontraststoffer til MR-skanninger Gadoliniumholdige MR-kontraststoffer har været tilgængelige siden 1990'erne. I alle gadoliniumbaserede MR-kontraststoffer er gadolinium keleret for at minimere frigivelsen af frit gadolinium. Kontraststofferne kan inddeles efter kelatets kemiske natur i lineære og makrocykliske. Såvel inden for de lineære som makrocykliske findes der ioniske og ikke-ioniske kontraststoffer. Den kemiske stabilitet af kelatet samt risikoen for transmineralisering med zink og andre anioner dvs. Ca, Fe, Cu m.fl., hvorved der frigøres gadolinium, varierer mellem stofgrupperne. Det Europæiske Medicin Agenturs (EMA) Komité for Lægemidler til Human Brug (CHMP) har gennemført en revurdering af risikoen for Nefrogen Systemisk Fibrose (NSF) i forbindelse med anvendelse af gadoliniumholdige kontrastmidler (EMA NSF). Klassifikation af kontraststoffer (produktnavne) 2 Ikke ioniske, lineære kelater Ioniske lineære kelater Makrocykliske kelater Høj risiko Middel risiko Omniscan Optimark Magnevist Multihance Primovist 3 Lav risiko Gadovist Prohance Dotarem 2 Der sker løbende opdatering af information vedr. lægemidler. Se eller for de nyeste opdateringer. 3 Primovist anvendes på flere danske sygehuse efter ansøgning om human generel udleveringstilladelse hos Sundhedsstyrelsen, men er ikke markedsført i Danmark. Titel 7 / 22

8 Fraset Primovist, som udskilles både hepatisk og renalt, så udskilles gadoliniumholdige kontraststoffer helt overvejende renalt og er vist, ved svært nedsat nyrefunktion, at kunne medføre NSF. Titel 8 / 22

9 3 Anbefalinger 3.1 Bestemmelse af nyrefunktion Eksakt bestemmelse af GFR kræver nuklearmedicinsk metode. I relation til radiologiske kontrastforstærkede undersøgelser er det sjældent påkrævet, at der foreligger en eksakt bestemmelse af GFR. I stedet kan GFR estimeres (egfr). Nyrefunktionsscreening CHMP (EMA NSF) har truffet beslutning om nyrefunktionsscreening før anvendelse af gadoliniumholdige kontraststoffer. CHMP anbefaler laboratoriescreening inden brug af middel- og lavrisikopræparater og anfører samtidig, at det er særlig vigtigt at screene patienter på 65 år og derover for nedsat nyrefunktion. Der skal foreligge laboratorieprøver, inden der gives højrisikopræparater. Arbejdsgruppen anbefaler nyrefunktionsscreening af patienter som har eller som kan mistænkes for at have nedsat nyrefunktion (ESUR 2012). Det anbefales derudover, at egfr udregnes forud for MR-skanning med kontraststof for patienter på 65 år og derover samt for børn på 2 år og derunder. Ved anvendelse af højrisikopræparater skal der foreligge egfr hos alle patienter. Ved bestemmelse af egfr grundet alder eller kronisk nyresygdom uden mistanke om akut forværring, accepteres en bestemmelse, som er foretaget indenfor den seneste måned forud for MR-skanningen. Ved akut forløbende nyresygdom kan egfr være misvisende, og den kliniske vurdering er derfor afgørende. Vurdering af GFR bør foregå i samråd med speciallæge i nefrologi og for børn speciallæge i pædiatri. I denne situation bør resultatet højst være en uge gammelt. Vedrørende anvendelse af gadoliniumholdige kontraststoffer til gravide og ammende samt patienter før eller efter levertransplantation henvises til EMA og Sundhedsstyrelsen (EMA NSF, Sundhedsstyrelsen 2013). Voksne GFR estimeres (egfr) hos voksne ud fra patientens p-kreatinin, alder og køn (DSKB ): egfr (ml/min/1,73 m 2 ) = 175 x (P-kreatinin (µm)/88,4) -1,154 x (alder (år)) - 0,203 x 0,742 (hvis kvinde) Flere laboratorier oplyser direkte egfr sammen med resultatet af p-kreatinin. Alternativt kan analysen udføres på Internettet 5 (The Nephron Information Centre): 4 Rapporten Metoder til vurdering af nyrefunktion og proteinuri fra Dansk Selskab for Klinisk Biokemi og Dansk Nefrologisk Selskab bliver løbende revideret, hvorfor der henvises til den til enhver tid gældende version af rapporten. 5 Laboratoriets analysemetode for p-kreatinin afgør, om der afkrydses i feltet Creatinine methods recalibrated to be traceable to IDMS (isotope dilution mass spectrometry). Titel 9 / 22

10 Børn Estimeret GFR kan hos børn over 1 år beregnes ud fra p-kreatinin, køn, alder og højde med brug af "Bedside Schwartz Equation (Schwartz 2009 & Staples 2010) 6. For børn under 1 år foreligger ingen velegnet formel, hvorfor vurdering bør foregå i samråd med speciallæge i pædiatri: egfr (ml/min/1,73 m 2 ) = (36,5 x højde(cm))/(p-kreatinin (µm)) Analysen kan udføres på Internettet 7 (The Nephron Information Centre): Anvendelse af kontraststoffer til nyresyge patienter MR-kontraststoffer kan med forsigtighed anvendes til nyresyge patienter, når det er radiologens skøn, at samme information ikke kan opnås uden anvendelse af MRkontraststoffer eller ved anvendelse af andre billeddannende teknikker. Arbejdsgruppen anbefaler, man tager udgangspunkt i nedenstående tabeller, som er udarbejdet på baggrund af risikovurdering foretaget af det europæiske lægemiddelagentur (EMA 2010) og de danske/ema s produktresuméer (Sundhedsstyrelsen 2013, EMA 2013). Arbejdsgruppen tilråder, at højrisikopræparaterne undlades anvendt i enhver sammenhæng idet der findes lavrisikopræparater, som kan anvendes. Arbejdsgruppen tilråder derudover, at middelrisikopræparaterne kun anvendes på tvingende indikation til patienter med egfr under 59 ml/min/1,73m². Ved tvingende indikation forstås at den diagnostiske information er essentiel og ikke kan opnås med en ikke-kontrast forstærket scanning eller med brug af et lavrisikopræparat. For middel- og lavrisikopræparaterne gælder, at patienter med egfr < 30 ml/min/1,73m², nyfødte og spædbørn kun må få kontraststoffet én gang pr. scanning og kun i den lavest mulige dosis. På grund af manglende information om gentagne doseringer, må anvendelse af gadoliniumholdige kontraststoffer tidligst gentages efter 7 dage. For at nedsætte risikoen for udvikling af NSF hos patienter med egfr < 60ml/min/1,73 m 2 anbefales, at dosis minimeres (Brome 2007, Prince 2008), og at der udvises tilbageholdenhed med gentagne MR-skanninger med kontraststof, samt at intervallet mellem undersøgelserne øges (Artunc 2008, Rydahl 2008). Alle gadoliniumholdige kontraststoffer kan fjernes ved hæmodialyse (Saitoh 2006). Selv om der ikke foreligger videnskabelig evidens for, at hurtig hæmodialyse ned- 6 Der kan også anvendes en optimeret formel ved at supplere med s-carbamid og cystatinc CKiD Schwartz Equation (Staples 2010). 7 Vær opmærksom på at vælge de rette enheder ved indtastning Titel 10 / 22

11 sætter risikoen for udvikling af NSF, anbefales det, at hæmodialysepatienter hæmodialyseres i tilslutning til MR-skanningen og igen dagen efter. Peritoneal dialyse er langt mindre effektiv end hæmodialyse (Joffe et al 1998, Dorsam 1995) og kan derfor ikke anses som tilstrækkelig til at eliminere gadoliniumholdige MRkontraststoffer. Der foreligger ingen videnskabelig evidens for, at hæmodialyse nedsætter risikoen for NSF hos patienter i peritonealdialyse. For patienter med nedsat nyrefunktion, der ikke er i hæmodialyse, foreligger ingen videnskabelig evidens for, at hæmodialyse nedsætter risikoen for NSF. Det kan derfor ikke anbefales, at der rutinemæssigt foretages hæmodialyse i denne patientgruppe, da risikoen ved etablering af hæmodialyse overstiger risikoen for udvikling af NSF (Broome 2007). Valg af gadoliniumholdigt kontraststof til MR-skanning af voksne 8 GFR/eGFR ml/min/1,73m² < 30 GFR/eGFR ml/min/1,73m² GFR/eGFR ml/min/1,73m² 60 Omniscan Magnevist Optimark Må ikke anvendes, jvf. EMA Bør ikke anvendes Bør ikke anvendes Multihance Primovist 9 Kan anvendes på tvingende indikation Kan anvendes på tvingende indikation Kan anvendes Dotarem Gadovist Prohance Kan anvendes på tvingende indikation Kan anvendes Kan anvendes 8 Der sker løbende opdatering af information vedr. lægemidler. Se eller for de nyeste opdateringer. 9 Primovist anvendes på flere danske sygehuse efter ansøgning om human generel udleveringstilladelse hos Sundhedsstyrelsen, men er ikke markedsført i Danmark. Titel 11 / 22

12 Valg af gadoliniumholdigt kontraststof til MR-skanning af børn 2-18 år 8 GFR/eGFR GFR/eGFR GFR/eGFR ml/min/1,73m² ml/min/1,73m² ml/min/1,73m² < > 80 Omniscan Magnevist Optimark Må ikke anvendes, jvnf. EMA Må ikke anvendes Bør ikke anvendes Multihance Må ikke anvendes Bør ikke anvendes Bør ikke anvendes Dotarem Gadovist Prohance Kan anvendes på tvingende indikation Kan anvendes Kan anvendes Valg af gadoliniumholdigt kontraststof til MR-skanning af børn under 2 år 10 GFR ml/min/1,73m² GFR ml/min/1,73m² GFR ml/min/1,73m² < > 80 Omniscan* Må ikke anvendes, jvnf. EMA Må ikke anvendes Bør ikke anvendes Kan anvendes på Dotarem tvingende indikation * Må ikke anvendes til børn under 4 uger. Kan anvendes Kan anvendes 3.3 MR-angiografi hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion MR-angiografi kan enten udføres med MR-kontraststof eller ved nyere ikkekontrastafhængige MR-angiografiteknikker. Såfremt man har mulighed for det, bør man anvende ikke-kontrastbaserede MR-angiografiteknikker (Juluru 2009). De konventionelle ikke-kontrastbaserede MR-angiografiteknikker som time-of-flight (TOF) og fasekontrast (PC) anvendes primært i neuroradiologien til cerebrale angiografier med fremstilling af henholdsvis arterier og vener. De nye ikke kontraststof baserede teknikker med steady state free precision og fast spin echo T2 subtraktionsteknikker kan med fordel anvendes til fremstilling af henholdsvis abdominal og perifere kar. 10 Der sker løbende opdatering af information vedr. lægemidler. Se eller for de nyeste opdateringer. Titel 12 / 22

13 Hvis man ønsker at udføre MR-angiografi med anvendelse af MR-kontraststof, bør man anvende lavest mulige dosis, dvs. 0,1-0,2 mmol/kg kontraststof. Undersøgelserne bør udføres på en MR-skanner med en feltstyrke på 1,5 Tesla, gerne 3 Tesla. Multihance er godkendt til MR-angiografi af voksne. Gadovist er godkendt til MRangiografi og til anvendelse hos børn på 2 år og derover i en dosis, der ikke overstiger 0,1 mmol/kg. Dotarem har ikke MR-angiografi som godkendt indikation for patienter under 18 år. MR-angiografi med anvendelse af kontraststof til børn under 2 år vil derfor være en off label procedure, der nøje bør overvejes. Hvis MRangiografi skal udføres på tvingende indikation, anbefales brug af Dotarem i en dosis, der ikke overstiger 0,1 mmol/kg. Der sker løbende opdatering af information vedr. lægemidler. Se eller for de nyeste opdateringer. 3.4 Andre MR-undersøgelser hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion MR-kontraststof anvendes ikke udelukkende ved angiografi, men også i forbindelse med f.eks. udredning af visse tumorer, infektioner og inflammatoriske tilstande. Ofte vil det kunne afgøres a priori, om kontraststof skal anvendes, men i andre situationer træffes beslutningen, når de indledende billeder er opnået. MR-undersøgelserne anbefales udført med standard dosis (0,1 mmol/kg), dog maksimalt 7,5 mmol i alt. 3.5 Specifik anbefaling vedrørende vurdering af karforhold forud for nyretransplantation Grundlæggende bør alle patienter vurderes rent klinisk, ligesom der bør optages en anamnese specielt med henblik på, om patienten frembyder tegn på perifer arteriosklerose i form af claudicatio intermittens eller andre symptomer. Pulspalpation af aa. femorales indgår selvsagt i denne vurdering, men er ikke nogen særlig sikker undersøgelse, og er man i tvivl, anbefales UL-skanning med doppler waveform undersøgelse (Eiberg 2001). Er denne normal, vil der kun yderst sjældent være forbehold for transplantation og ikke brug for yderligere billeddiagnostik. Nærmere undersøgelse af perifere karforhold ligger uden for disse retningslinjer. Der er tre metoder, hvormed man kan undersøge aorta og bækkenarterier på nyresyge patienter uden at anvende kontraststof: UL-skanning, som kan belyse flowforhold i lumen og dermed indirekte stenosegrad samt morfologi af karvæggene. En god UL-undersøgelse er betinget af et godt indblik (en egnet patient) samt en øvet radiolog. Det er en ulempe, at der ikke opnås billedmateriale, som giver kirurgen et overblik eller egner sig til revurdering af undersøgelsesresultatet. CT-skanning uden kontraststof, som med stor sikkerhed kortlægger graden af arteriosklerose ved at vise forkalkninger i karvæggene, og som giver et godt overblik Titel 13 / 22

14 over karrenes forløb. Idet lumen ikke fremstilles, kan stenoser ikke sikkert bedømmes. MR-skanning uden kontraststof, som fremstiller lumen og viser stenoser samt giver et godt overblik over karrenes forløb. Karvæggene fremstilles, men graden af forkalkning som følge af arteriosklerose kan ikke bedømmes sikkert. Undersøgelserne bør kunne anvendes i den kombination, som det lokale transplantationsteam foretrækker. Skulle der være behov for yderligere informationer, må man overveje CT-scanning med kontraststof med risiko for CIN (kontraststof induceret nefropati) eller MRscanning med kontraststof (Buhaescu 2008) jf. 4.2 og Specifik anbefaling til kontrolskema for MR-skanning Ud over oplysninger, som tjener til at sikre patienten imod risiko som følge af MR skannerens magnetfelt, bør kontrolskemaet indeholde en vurdering af patientens nyrefunktion og dermed NSF-risiko. Følgende skal fremgå: Nyresygdom Prædisponerende tilstande til nyresygdom Alder ( 2 år eller 65 år) Der bør endvidere etableres en lokal praksis for, hvem der sikrer, at der ved ovenstående tilstande foreligger en brugbar egfr bestemmelse på undersøgelsestidspunktet. Titel 14 / 22

15 4 Referenceliste Artunc F, Schanz S, Metze D, Heyne N. [Nephrogenic systemic fibrosis]. Dtsch Med Wochenschr 2008;133 Suppl:F1. Bangsgaard N, Marckmann P, Rossen K, Skov L. Nephrogenic systemic fibrosis: late skin manifestations. Arch Dermatol 2009;145: Broome DR, Girguis MS, Baron PW, Cottrell AC, Kjellin I, Kirk GA. Gadodiamide-associated nephrogenic systemic fibrosis: why radiologists should be concerned. AJR Am J Roentgenol2007;188(2): Buhaescu I, Izzedine H. Gadolinium-induced nephrotoxicity. Int J Clin Pract2008;62(7): Cowper SE, Robin HS, Steinberg SM, Su LD, Gupta S, Leboit PE. Scleromyxoedema-like cutaneous diseases in renal-dialysis patients. Lancet 2000; 356 (9234): Cowper SE, Rabach M, Girardi M. Clinical and histological findings in nephrogenic systemic fibrosis. Eur J Radiol 2008;66(2): Dorsam J, Knopp MV,Schad L, Piesche S, Carl S, Oesingmann N. Elimination of gadolinium-dtpa by peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant 1995;10 (7): Eiberg JP, Jensen F, Gronvall Rasmussen JB, Schroeder TV. Screening for aortoiliac lesions by visual interpretation of the common femoral Doppler waveform. Eur J Vasc Endovasc Surg 2001;22 (4): Foss C, Smith JK, Ortiz L, Hanevold C, Davis L. Gadolinium-associated nephrogenic systemic fibrosis in a 9-year-old boy. Pediatr Dermatol2009; 26(5): Girardi M, Kay J, Elston DM, Leboit PE, Abu-Alfa A, Cowper SE. Nephrogenic systemic fibrosis: clinicopathological definition and workup recommendations. J Am Acad Dermatol. 2011;65(6): Grobner T. Gadolinium--a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 2006;21(4): Janus N, Launey-Vascher V, Karie S Clement O, Ledneva E, Frances C et al. Prevalence of nephrogenic systemic fibrosis in renal insufficiency patients: results of the FINEST study. Eur J Radiol. 2010;73(2): Joffe P, Thomsen HS, Meusel M. Pharmacokinetics of gadodiamide injection in patients with severe renal insufficiency and patients undergoing hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis. Acad Radiol 1998;5: Juluru K, Vogel-Claussen J, Macura KJ, Kamel IR, Steever A, Bluemke DA. MR imaging in patients at risk for developing nephrogenic systemic fibrosis: protocols, Titel 15 / 22

16 practices, and imaging techniques to maximize patient safety. Radiographics 2009; 29(1):9-22. Marckmann P, Skov L, Rossen K, Dupont A, Damholt MB, Heaf JG et al. Nephrogenic systemic fibrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrastenhanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol 2006;17(9): Marckmann P, Skov L, Rossen K, Thomsen HS. Clinical manifestation of gadodiamide-related nephrogenic systemic fibrosis. Clin Nephrol 2008;69(3): Marckmann P, Skov L. Nephrogenic systemic fibrosis: Clinical picture and treatment. Radiol Clin N Am 2009;47: Marckmann P. Gadolinium-based Magnetic Resonance Contrast Agents and Nephrogenic Systemic Fibrosis. US Nephrology 2011;6(1): Penfield JG. Nephrogenic systemic fibrosis and the use of gadoloniumbased contrast agents. Pediatr Nephrol 2008;23: Prince MR, Zhang H, Morris M, MacGregor JL, Grossman ME, Silberzweig J et al. Incidence of nephrogenic systemic fibrosis at two large medical centers. Radiology 2008; 248(3): Comment in: Radiology 2009;251: Rittig S. Sygdomme i nyre og urinveje i Praktisk pædiatri. P. O. Schiøtz, F. Skovby (eds.) 2 ed. København: Munksgaard Danmark; Rydahl C, Thomsen HS, Marckmann P. High prevalence of nephrogenic systemic fibrosis in chronic renal failure patients exposed to gadodiamide, a Gadolinium (Gd)-containing magnetic resonance contrast agent. Invest Radiol 2008;43: Saitoh T, Hayasaka K, Tanaka Y, Kuno T, Nagura Y. Dialyzability of gadodiamide in hemodialysis patients. Radiat Med 2006;24(6): Staples A, LeBlond R, Watkins S, Wong C, Brandt J. Validation of the revised Schwartz estimating equation in a predominantly non-ckd population. Pediatr Nephrol 2010;25(11): Schwartz GJ, Muñoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA et alnew equations to estimate GFR in children with CKD. J Am Soc Nephrol 2009;20(3): Wahba M, Simpson EL, White K. Gadolinium is not the only trigger for nephrogenic systemic fibrosis: insights from two cases and review of the recent literature. Am J Transplant2007;7(10): WEB referencer Dansk Selskab for Klinisk Biokemi og Dansk Nefrologisk Selskab. Metoder til vurdering af nyrefunktion og proteinuri. Juni 2009: og Titel 16 / 22

17 svurdering.pdf EMA NSF. European Medicines Agencys Assessment of gadolinium and NSF: adoliniumcontaining_contrast_agents/human_referral_ jsp&mid=wc0b01ac05805c516f EMA Assessment report for Gadolinium-containing contrast agents olinium_31/wc pdf EMA Produktresuméer. s_landing_page.jsp&mid= ESUR. European Society of Urogenital Radiology (ESUR) Kälble T, Alcaraz A, Budde K, Humke U, Karam G, Lucan M, et al. Guidelines on Renal Transplantation. European Association of Urology f Sundhedsstyrelsen tat%20vedr%20%20radiologi%20%20udsendt%203.ashx Sundhedsstyrelsen Produktresuméer. The Nephron Information Center MDRD GFR Calculator og Titel 17 / 22

18 Bilag 1: CHMP CIN CKD DSA egfr ESUR EMA GFR NSF Anvendte forkortelser EMA s Komité for Lægemidler til Human brug (Committee for Medicinal Products for Human Use) Kontraststofinduceret nefropati Chronic kidney disease Digital subtraktions angiografi Estimeret glomerulær filtrationsrate European Society of Urogenital Radiology Det Europæiske Medicin Agentur (EU s lægemiddel agentur) Den glomerulære filtrationsrate Nefrogen Systemisk Fibrose Titel 18 / 22

19 Bilag 2:GFR referenceområde 0-15 år Titel 19 / 22

20 Bilag 3:Beskrivelse af NSF NSF er første gang beskrevet i den medicinske litteratur i 2000 af Cowper, som observerede det første tilfælde i 1997 (Cowper 2000). Sygdommen blev første gang sat i forbindelse med brug af gadoliniumholdige kontraststoffer i 2006 (Grobner 2006, Marckmann 2006). Talrige undersøgelser har efterfølgende bekræftet, at udsættelse for visse gadoliniumholdige kontraststoffer er tæt knyttet til udviklingen af NSF. Efter en national gennemgang af alle nyresyge, der havde fået gadoliniumholdigt kontraststof, var der i Danmark per 25. oktober 2012 indberettet 99 formodede tilfælde af NSF (oplyst af Sundhedsstyrelsen). I den internationale litteratur er der rapporteret 9 tilfælde i alderen 8-18 år (Penfield 2008, Foss 2009). De 8 havde kendt kronisk nyreinsufficiens, mens den sidste havde kendt akut reversibel dialysekrævende nyreinsufficiens. NSF er en tilstand med patologisk fibrosedannelse i adskillige væv. Hudforandringer er ofte udtalte og iøjnefaldende, og oprindeligt blev NSF da også betragtet som en ren hudlidelse. Senere autopsi-studier har imidlertid dokumenteret, at der også kan ses abnorm fibrosering af eksempelvis tværstribet muskulatur, lunger, hjerte og dura mater. Lidelsen må derfor betragtes som systemisk, hvoraf navnet. NSF er udelukkende set hos patienter med akut eller kronisk nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ), og over 95% af alle NSF-tilfælde er forekommet blandt patienter med terminalt nyresvigt (GFR < 15 ml/min/1.73 m 2 ). De fleste NSF-patienter diagnosticeres i et relativt sent stadie af sygdommen, hvor fibrosedannelsen af hud og øvrige væv har manifesteret sig. Et dansk studie har imidlertid beskrevet, at mange patienter forinden gennemløber en akut inflammatorisk fase (de første par måneder) og en overgangsfase, inden de når den sene fibrotiske fase (senere end 6 måneder efter sygdomsdebut)(marckmann 2008). Den akutte fase er præget af erytem, spændt hævelse, kløe og smerte svarende til afficerede hudområder, typisk begge ben fra ankler til knæniveau. Herudover ses neurologiske symptomer (paræstesi, dysæstesi og hyperalgesi), almensymptomer (utilpashed, nedsat appetit, søvnløshed og nedtrykthed) samt for et mindretal dyrkningsnegativ gastroenterit og pneumoni. Den fibrotiske sene fase er præget af læderagtig fortykkelse og stivhed af huden oftest svarende til benene og med en symmetrisk fordeling. Hudfibrosen vil ofte være forbundet med nedsat ledbevægelighed af ankler og knæ medførende forringet eller i værste fald tab af gangfunktionen. Kløe og smerte af afficerede hudområder kan vedblivende være markant. Mindre hyppige sensymptomer kan være pareser (motorisk og sensorisk axonal degeneration), kardial arytmi og lungeinsufficiens som udtryk for fibrotiske forandringer af nerver, hjertemuskel og lungevæv. Den intellektuelle kapacitet påvirkes ikke. NSF varierer betragteligt i sværhedsgrad fra patient til patient. I en dansk opgørelse af 22 NSF-patienter (Marckmann 2008) fandtes 45 % at være svært invaliderede af sygdommen, mens de resterende 55 % havde mildere og i få tilfælde blot kosmetiske gener. Svære tilfælde af NSF menes at være forbundet med øget mortalitet. Der er ingen dokumenteret medicinsk behandling af NSF. Intensiv fysioterapi kan forebygge eller mindske kontrakturdannelser. Generhvervelse af nyrefunktion ved nyretransplantation har i flere tilfælde medført markant reduktion af NSF-symptomer. Titel 20 / 22

21 Diagnosticering af NSF Girardi og medarbejdere har opstillet en diagnosticeringsmetode baseret på hudforandringer og hud-histologi (Girardi 2011). Denne metode kan dog ikke altid anvendes til at identificere patienter med atypiske eller sparsomme hudforandringer samt patienter med NSF i sent stadium, hvor de histologiske fund oftest er uspecifikke (Bangsgaard 2009, Marckmann 2009). Udredning bør omfatte dermatologisk vurdering inkl. dyb hudbiopsi omfattende subcutis ved hudforandringer, neurofysiologisk undersøgelse ved pareser samt lungemedicinsk vurdering ved lungeinsufficiens. NSF diagnosen stilles, såfremt patientens anamnese, aktuelle kliniske fremtræden og hudbiopsi er forenelig med NSF, og alternative forklaringer kan udelukkes med rimelig sikkerhed. Tydelig tidsmæssig relation til forudgående eksposition for gadoliniumholdigt kontraststof og/eller påvisning af gadolinium i hudbiopsi bestyrker diagnosen (Cowper 2008, Marckmann 2009). Nøglefakta om NSF NSF er udelukkende beskrevet hos patienter med akut eller kronisk nyreinsufficiens (GFR < 60 ml/min/1.73m 2 ). Over 99 % af alle rapporterede NSF-tilfælde har kunnet knyttes til forudgående udsættelse for gadoliniumholdigt kontraststof (Wahba 2007). Vævsbiopsier fra NSF-patienter indeholder gadolinium-aflejringer. NSF kan debutere dage, uger, måneder eller år efter udsættelse for gadoliniumholdigt kontraststof. Hyppigheden af NSF efter udsættelse for gadoliniumholdigt kontraststof varierer fra 0 til 55 % i forskellige undersøgelser, bl.a. afhængigt af nyrefunktion (Janus 2010, Grobner 2006, Marckmann 2011). Risiko for NSF afhænger af kontraststoffets stabilitet, dosis, omfanget af tidligere ekspositioner og patientens nyrefunktion. Samtidig tilstedeværelse af inflammatoriske tilstande, hyperfosfatæmi og erytropoietin-behandling øger tendensen til NSF-udvikling (Marckmann 2009). Størstedelen af patienter med svært nedsat nyrefunktion, der har fået MRkontraststof, udvikler ikke NSF. Andre kofaktorer, der kan spille en rolle, er acidose, hyperfosfatæmi, erytropoitin behandling, kirurgiske procedurer, trombose, oxidativ stress, endothelial skade, jernterapi og hypercalcæmi (Marckmann 2009). Titel 21 / 22

22 Bilag 3:Medlemmer af arbejdsgruppen Professor, overlæge, dr.med. Carsten Thomsen Overlæge Bente Fiirgaard Overlæge Lise Gammelgaard Overlæge, dr.med. Peter Marckmann Overlæge Nils Lauge Johannesen Ledende overlæge, dr.med. Jesper Rye Andersen Afdelingslæge, ph.d. Ida Maria Schmidt Dansk Radiologisk Selskab Dansk Radiologisk Selskab Dansk Selskab for Medicinsk Magnetisk Resonans Dansk Nefrologisk Selskab Dansk Karkirurgisk Selskab Dansk Urologisk Selskab Dansk Pædiatrisk Selskab. Titel 22 / 22