Idiopatisk Trombocytopenisk Purpura (ITP)

Transkript

1 Dokumenttitel: Formål: Definitioner: Fremgangsmåde: Idiopatisk Trombocytopenisk Purpura (ITP) Vejledning i diagnosticering, behandling og kontrol af patienter med ITP ITP skyldes en immunmedieret præmatur destruktion af trombocytterne (i milt, knoglemarv, lever mm) samt hos en del tilsvarende immunologisk hæmning af megakaryocytternes produktion af trombocytter i knoglemarven. Årsagen er ukendt. Patofysiologien skyldes især autoreaktive antistoffer rettet mod trombocytoverfladeantigener og er dermed især B-celle drevet. T-cellerne og fagocytternes rolle i patofysiologien er ikke afklaret. ITP er en eksklusionsdiagnose baseret på udelukkelse af en række andre årsager til trombocytopeni (se nedenfor). EPIDEMIOLOGI Incidensen af ITP er 2-4/ / år hos +15 årige og muligvis stigende. Incidensen stiger med alderen. Blandt patienter under 60 år er incidensen blandt kvinder dobbelt så høj som blandt mænd, mens den hos mænd og kvinder over 60 er ens. KLINIK Klinikken afhænger af graden og varigheden af trombocytopeni. Pt erne præsenterer alt fra ingen symptomer (30%), til svære blødningssymptomer. Almindeligst er hudblødninger (65%) typisk pettekier deklivt og på trykudsatte steder men ofte også større hudblødninger. Slimhindeblødninger ses sjældent alene (5%) men hyppigt sammen med hudblødninger (40%). og oftest blot i form af pettekier i mundslimhinden. Alvorlig blødning er sjældent risikoen er forhøjet hos pt er med tidligere eller aktuel slimhindeblødning og ældre. Hos voksne ses sjældnere end hos børn et akut billede med: Kort symptomvarighed, udtalt trombocytopeni oftest forudgået af en febril sygdom og oftest selvlimiterende. Blandt voksne har flertallet et mere kronisk præget forløb med stor relapsrisiko. Træthed er desuden et fremherskende symptom. DIAGNOSTIK Flg tilstande SKAL udelukkes: Pseudotrombocytopeni, alkoholbetinget trombocytopeni, svangerskabsassocieret trombocytopeni, SLE (5% debuterer som ITP), medikamentel årsag (sjælden), anden hæmatologisk diagnose (især lymfoproliferative sygdomme og MDS), infektion (HIV, Hepatitis, CMV, EBV, parvo B19), malign sygdom i øvrigt, 1. Blødningssymptomer (varighed og anatomisk lokalitet (hud, slimhinder)) 2. Tidligere og aktuel tromboseanamnese 3. Rheumatologiske symptomer (ledsymptomer, soleksem, aborter, kramper, pleuritis, pericarditis, hudmanifestationer) 4. Alkoholanamnese 5. Ekspositioner for HIV / Hepatitis 6. Medicin anamnese - bl.a. Thiazider, Dipyridamol, Clopidogrel, ASA, kinin, heparin (HIT) 7. Infektionsanamnese (nylig feber, influenzasymptomer, hududslæt etc.) 8. B-symptomer 9. Anden fokal malignitetsmistanke ( øvrige organsystemer ) Dokumentdata Blodprøver Hæmatologi: Hgb, MCV, MCHC, retikulocyttal, L+D, trombocytter talt i både EDTA og citratglas (bedst ved perifert blodudstrygning). Hæmolyseprøver: LDH, bilirubin, haptoglobin (udeluk TTP, hæmofagocytose mv) Immunglobuliner (IgG, IgA, IgM) Rheumatologiske: ANA, anti-cardiolipinantistoffer, (anti-dsdna ved pos ANA) Øvrige: levertal, væsketal, B12, folat, urat, CRP, DAT, M-komp (blod og urin), Ca 2+, D-dimer, fibrinogen Koagulation i øvrigt: KFNT, APTT Vira: HIV-, EBV-, CMV-, HCV-, Parvovirus B-19 titre Trombocytantistoffer har kun sjældent plads i diagnostikken og aldrig som primærudredning. Godkendelsesdato: 5 juli 2010 Godkendelsesansvarlig: Lene M Knudsen Målgruppe: hæmatologiske læger Type: vejledning Forfatter/e: Henrik Frederiksen Revisionsdato: 1. juni 2011 Versionsnummer:3 Anvendelsesområde: Revisionsansvarlig: Hanne Vestergaard Akkrediteringsstandard: Side 1/ 7

2 BILLEDDIAGNOSTIK CT hals + thorax + abdomen. KNOGLEMARVSUNDERSØGELSE Skal som hovedregel gennemføres hos alle patienter. I internationale guidelines anbefales knoglemarvsundersøgelse ikke rutinemæssigt hos yngre. I region syddanmark anbefales knoglemarvsundersøgelse til alle bl.a. fordi der er set akut leukæmitilfælde hos pt er oprindeligt mistænkte for ITP. Visse situationer styrker indikationen: alder 50 år tidligere malign sygdom tidligere kemo- eller stråleterapi flere peni er, LDH forhøjelse almensymptomer, eller anamnestisk eller objektiv malignitetsmistanke inden splenektomi, rituximab- eller TPO-agonistbehandling (hvis ikke tidligere foretaget) Ved utilfredsstillende behandlingsrespons KM foretages incl. flowcytometri & cytogenetik. BEHANDLING Indikation Behandlingsindikation afhænger BÅDE af symptomer OG trombocyttal OG livsomstændigheder. Asymptomatiske med trombocyttal 30 kræver som regel ingen behandling. Ved persisterende og kroniske tilfælde bør trombocyttallet ALDRIG i sig selv udgøre behandlingsindikation, men skal altid ses sammen med symptomer mv. Sygdommen giver sjældent symptomer/problemer så behandlingensudløste problemer kommer let til dominere patienternes dagligdag. 1. liniebehandling. Der findes kun få kontrollerede studier til afklaring af behandlingsvalg. Indlæggelse Der findes ikke studier til at afklare om indlæggelse sænker risikoen for alvorlig blødning. Pt er med våd slimhindeblødning ELLER pt er med trombocyttal < 10 mia/l OG som samtidig ikke forventes at leve op til roligt regime i hjemmet skal altid indlægges. Alle andre kan udredes og behandles ambulant. Patienter der vedvarende har trombocyttal < 10 mia/l skal ikke indlægges. Prednisolon er primærbehandlingen for de fleste. Tiden til respons er kort, responsraten er høj ~70-80%, men langvarig remission efter udtrapning ses sjældent (10-25%). Der er kun sporadisk dokumentation for at nogle steroidregimer er andre overlegne. Der kan f.eks. anvendes tbl prednisolon 1-2mg/kg. Den høje startdosis af prednisolon gives til trombocyttallet er stabilt herefter udtrapning typisk over 2-3 måneder. Typisk dosering er: Tbl prednisolon 100 mg i 14 dage. Reduktion til 30 mg/ dag over de næste 2-3 uger Reduktion med 5 mg/uge til o mg Yderligere udtrapning efter ca. 2 mdr. Dexamethason (DXM) Side 2/ 7

3 To ukontrollerede studier har vist højere responsrater og flere med varig remission ved at bruge Dexamethason 40mg/dag i 4 dage som initiel behandling. Ukontrollerede data fra et andet studie tyder på, at prognosen kan bedres yderligere ved repeterede DXM pulse op til i alt 4-6 gange givet hver dag. Hvis trombocyttallet falder ned på udgangsværdien i slutningen af en 14 dages cyklus bør man ikke fortsætte med flere DXM pulse. Den lave pris og favorable langtidstoksicitet gør at dette bør forsøges hos de fleste enten som primærbehandling eller evt. ved relaps. Trombocyttransfusioner Effekten er kortvarig, hvorfor det kun gives ved slimhindeblødning eller traumer eller invasive indgreb hos svært trombocytopene. Se sikre trombocyttal nedenfor. Ved alvorlig blødning eller traumer kan trombocyttransfusion gives sammen med IVIG. Højdosis immunglobulin (IVIG) Medfører respons hos 75% og normalisering af trombocytter hos 50%. Effekten indtræder hurtigt, men efter 3-4 uger vil de fleste være tilbage på udgangsværdien i trombocyttal. IVIG bruges derfor ved behov for at hæve trombocyttallet kortvarigt f.eks. forud for kirurgi (f.eks. splenektomi). Kan gives som 0,4g/kg/dag i 5 dage eller 1g/kg/dag i 2 dage. 2. liniebehandling (relaps / non-respons på 1. liniebehandling) Der findes ingen studier der kan afklare hvilken modalitet der bør vælges. Behandlingen vælges ud fra læge/patient præferencer, pris og bivirkninger. Splenektomi Recidiv efter eller under steroiduaftrapning bør altid medføre overvejelse om splenektomi. Ca. 2/3 vil få komplet remission herpå og af dem vil ca. 15% få recidiv på et senere tidspunkt. Der findes ingen sikre præoperative indikatorer for, hvilke pt er der vil profitere selvom yngre muligvis responderer bedre end ældre. Højt trombocyttal og stor stigningshastighed de første 4 uger postoperativt er associeret med god remission. Trombocyttallet bør forud være løftet til 50 og gerne mere. Dette kan som regel gennemføres med TPO agonist tre uger før operation (se afsnittet Før kirurgi ). Alternativt kan vælges HD IVIG eller HD methylprednisolon (20-30mg/kg) umiddelbart før operation. Mortaliteten ved åben operation er 1%, ved laparaskopisk operation 0,2%. Komplikationsraterne er 13% ved åben operation og 10% ved laparaskopisk operation. Rekonvalescens er 3 uger postoperativt. Laparaskopisk splenektomi er ikke et standardtilbud endnu. Pneumokokvaccination og Hæmophilusvaccination bør gennemføres mindst 1 uge før for at opnå optimalt antistofrespons. Nylig rituximabbehandling medfører formentlig dårligt respons på vaccine. Betydningen heraf er uafklaret. Når pt en henvises til splenektomi udstedes recept på penicillin som pt en skal købe og have i hjemmet inden operationen og fremover. Risikoen for fatalt forløbne infektioner hos splenektomerede angives til 1 tilfælde / patientår. Et nyt dansk registerstudie tyder på, at den er betydeligt lavere. Rituximab MabThera. (100mg fikseret dosis i 4 uger) Der findes ingen kontrollerede studier af Rituximab som 2. liniebehandling. Poolede resultater fra 19 ukontrollerede undersøgelser der har anvendt 375mg/m 2 viser responsrater 40-60%. 2 små studier har anvendt fikseret dosis 100mg med samme resultat. Azathioprin Imurel (1-2 mg / kg /dag.- typisk mg x 1) har effekt hos 30-40%. Effekten er langsomt indsættende der kræves op til 4-6 Side 3/ 7

4 mdr behandling før non-respons kan afgøres. Behandlingen vil typisk være vedvarende men udtrapning bør forsøges efter 1-2 år. Risikoen for tmds/taml er kasuistisk dokumenteret. Halvdelen af de rapporterede tilfælde er set ved organtransplanterede. Danazol (10-15mg/kg/dag fordelt på 3 doser typisk 200 mg x 3) har effekt hos 20-40% (60%) af pt er med relaps. Ved behandling mere end 1 år kan der evt. induceres en langvarig remission der holder efter seponering. Bivirkningerne er især ødemtendens og vægtøgning. Sværere bivirkninger (forhøjet intrakranielt tryk, udslæt og rhabdomyolyse ses hos 5-10%). TPO receptor agonister (Romiplostim og Eltrombopag) Pt er bør fortrinsvis tilbydes behandlingen i protokol Startes FØRST efter konferencedrøftelse. Det kan overvejes i flg situtationer. 1. Kronisk ITP dvs. sygdomsvarighed > 12 mdr. OG 2. Trombocytopeni < 30 mia/l OG 3. Aktuel eller tidligere alvorlige blødninger i forbindelse med trombocytopeni eller skønnet høj aktuel blødningsrisiko OG 4. Gennemført splenektomi ELLER 5. Kontraindikationer mod splenektomi OG 6. Kontraindikationer mod anden medicinsk behandling (tidligere alvorlige bivirkninger, forbigående eller manglende respons, intolerabel langtidstoxicitet). 7. Romiplostim/Eltrombopag vælges som 1. valg præoperativt (se afsnit Før kirurgi ) Romiplostim gives som ugentlige injektioner og der startes med 1 µg/kg. Dosis titreres op til mindste dosis, der kan holde trombocyttallet over 50 mia/l (mediant 2-3 µg/kg). Max dosis er 10 µg / kg Eltrombopag startes med 50 mg til natten, Der må ikke indtages kalkholdige fødevarer eller lægemidler 4 timer før og efter. Ved asiatisk oprindelse eller nedsat leverfunktion 25 mg x 1. Dosis titreres op til mindste dosis der kan holde trombocyttallet over 50 mia/l max dosis er 75 mg / dag. Ved udtalt effekt på trombocyttallet kan man evt. forsøge at forlænge dosisintervallerne lidt. Tidligere tromboser er en relativ kontraindikation til TPO behandling. Behandlingen kræver årlig knoglemarvsundersøgelse mhp fibrosegrad (dvs udelukkende morfologi). Der skal derfor foreligge knoglemarvsundersøgelse forinden, hvis ikke tidligere foretaget. Behandlingen bør pauseres mindst hver 12. måned mhp om pt'en er i spontan remission. 5 % kan i forbindelse med pausering få rebound trombocytopeni (trombocyttal lavere end udgangsværdien) som er selvlimiterende. Øvrige behandlingsmuligheder. Anti-D IgG (50-75µg/kg/dag hos Rh positive med milten in-situ), cyclosporin A, bisplenektomi, helicobacter pylori eradikation, mycophenolat mofetil CellCept, cyklofosfamid, vincaalkaloider, dapson (100mg/dag), CVP KONTROL Side 4/ 7

5 Før kirurgi altid friske trombocyttal uanset remissionsvarigheden og graden. Pt er med stabile trombocyttal 100 afsluttes med besked om nedenstående. Pt er med stabile trombocyttal 50 - ½ årlige blodprøvekontroller oftest med telefonkonsultation. Kan ofte også afsluttes. Jævnlig symptomatisk ITP blodprøver mindst hver 2. måned Asymptomatiske med trombocyttal < 20 blodprøver mindst hver 3. måned Pt er i aktiv behandling. Kontroller vurderes individuelt. Splenektomerede: Pneumokoktiter hvert 5. år (oftest v. egen læge), altid penicillin i hjemmet. MENORRHAGI behandles med cyklokapron og/eller hormoner (P-piller eller tbl provera 15mg x 1) eller hormonspiral (anlægges af egen læge). FØR KIRURGI Behov for at løfte trombocyttallet før planlagt kirurgi gøres fortrinsvis med TPO receptoragonister. Der startes med inj Romiplostim 2 µg/kg/uge eller Eltrombopag 50 mg dagligt i 3 uger før operation. Alternativt kan gives IVIG som ovenfor, men prisen er tre gange så høj og mere plejepersonalekrævende. GRAVIDITET Trombocytopeni i graviditeten er oftest gestationel trombocytopeni (GT) men er svær at skelne fra ITP. For hver 100 gravide med trombocytopeni har kun 1 ITP. GT giver sjældent trombocyttal under 70, ingen forhøjet blødningsrisiko og ingen risiko for trombocytopeni hos barnet. Graviditet hos ITP patienter er forbundet med lav risiko for både mor og barn og ITP er i sig selv ikke nogen kontraindikation for graviditet. Asymptomatiske med trombocyttal 20 kræver som regel ingen behandling før kort før forventet fødsel. Der er oftest behandlingsindikation ved blødningssymptomer eller ved trombocyttal < 20. Fra graviditetsuge stiles mod trombocytal 50. Gravide behandles med IVIG indtil 3. trimester, hvor der kan anvendes steroid. Steroid øger risikoen for præterm fødsel og gestationel diabetes. Ved refraktær sygdom kan anti-d anvendes hos Rh+ gravide. Fødsel kan foregå vaginalt og indikation for sectio bør være baseret på obstetriske forhold og ikke trombocyttallet. Epidural analgesi bør ikke tilbydes ved trombocyttal < 80mia/l. Risikoen for alvorlig maternel blødning er lav. Henholdsvis 10% og 4% af børnene fødes med trombocyttal under hhv 50 og 20 mia/l. Barnets trombocyttal ved fødsel er ikke associeret til moderens i løbet af graviditeten. Risikoen for intrakraniel blødning hos barnet er < 1% og der er ikke dokumentation for at sectio mindsker risikoen. Efter fødslen bør barnets trombocyttal bestemmes i navlesnorsblod. SIKRE TROMBOCYTTAL HOS VOKSNE Tandlægearbejde: 10 mia/l Tandekstraktioner: 30 mia/l Kirurgia minor 50 mia/l Fødsel 50 mia/l Side 5/ 7

6 Kirurgia major 80 mia/l KRONISK REFRAKTÆR ITP Denne betegnelse bør reserveres til patienter, der opfylder alle nedenstående: Ingen behandlingsrespons eller relaps efter behandling, og Splenektomi gennemført, og Vedvarende symptomatisk sygdom - ses hos knap 10% af patienterne der efter 12 mdrs standardbehandling stadig ikke stabile trombocyttal over 30 mia/l. Der er ingen standardbehandling af disse patienter - valg afspejles af virkning-/bivirkningsprofil. Referencer og evidens: PROGNOSE Der findes ingen gode studier af blødningsrisikoen. Det er alment accepteret at stigende alder udgør en risiko ligesom varigheden og sværhedsgraden af trombocytopeni. Estimaterne varierer noget og er i alle studier opgjort retrospektivt. Poolede data fra 17 sådanne studier tyder på at blødningsrisikoen er højere end almindeligt antaget. Provan, D et al. International consencus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: Godeau, B et al. Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomised multicentre trial. Lancet 2002; 359: Webert, KE et al. A retrospective 11-year analysis of obstretic patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2003;102: Kwong YL, Azathioprine: Association with therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. J Rheumatol, 2010; 37: Arnold, D et al. Systematic review: Efficacy and Safety of Rituximab for Adults with Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Ann Intern Med. 2007;146: Provan et al. Activity and safety profile of low-dose rituximab for the treatment of autoimmune cytopenias in adults. Haematologica 2007; 92: Kojouri, K et al. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood, 2004, 104, Kuter, D et al Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: Bussel, J et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood. 2009; 113: Bussel, JB et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009: 373; Side 6/ 7

7 Side 7/ 7