Skoldkopper - en del af det danske vaccinationsprogram? Henrik Holst Jacobsen Anders Vidmar Jesper Østergaard

Transkript

1 Skoldkopper - en del af det danske vaccinationsprogram? Henrik Holst Jacobsen Anders Vidmar Jesper Østergaard Forskningstræningsopgave April 2009

2 Introduktion: Varicella er en meget smitsom benign børnesygdom med et vesikulært eksantem. Skoldkopper har oftest et fredeligt selvlimiterende forløb, men der findes imidlertid en række komplikationer, herunder hudinfektioner, pneumoni, encephalitis m.v. Siden starten af 1980 erne her der været en effektiv vaccine tilgængelig, og man har i adskillige lande indført rutinemæssig VZV-vaccination som en del af børnevaccinationsprogrammet. I Danmark er skoldkopper ikke en del af vaccinationsprogrammet, ligesom administration af vaccine har været reserveret en snæver gruppe af patienter. Til trods for det i reglen benigne forløb er der ikke ubetydelige samfundsmæssige omkostninger forbundet med sygdommen, herunder især fravær mhp. børnepasning m.v. De overvejelser der ligger til grund for implementering af en vaccine er såvel faktuelle som etiske. En vaccine skal bekæmpe alvorlig sygdom, have en fornuftig bivirkningsprofil og give effektiv beskyttelse. Der skal i befolkningen være tillid til vaccinen ligesom de ulemper vaccinen måtte skønnes at medføre overtrumfes af fordelene 20. Hvorvidt det samfundsmæssigt er økonomisk rentabelt at indføre en vaccine, kan ikke alene bestemme indikationen. Set fra et etisk synspunkt kan en sygdom være så alvorlig og give så stor utryghed i befolkningen, at man vil acceptere en netto-udgift ved et vaccinationsprogram. Derimod vil man i forbindelse med vaccination for mere benign sygdom, nok i højere grad lægge vægt på det samfundsøkonomiske aspekt. Vi mener, at en skoldkoppevaccination hører til i sidste kategori, hvorfor vi i denne opgave har valgt at fokusere på litteratur belysende de samfundsmæssige og økonomiske aspekter ved en sådan implementering. Giver de beskrevne resultater fra udlandet anledning til at overveje en belysning af de samfundsmæssige og menneskelige konsekvenser af at indføre en rutinemæssig vaccination for skoldkopper i Danmark? Baggrund: Varicella zoster virus (VZV) er et virus af Herpes viridae-familien, der ved primær infektion resulterer i varicella (skoldkopper) og senere i livet ved reaktivering af det latente VZV fra sensoriske ganglier, kan give herpes zoster (HZ). Varicella er en meget smitsom benign børnesygdom med et vesikulært eksantem. I Danmark har 98-99% af den voksne befolkning haft skoldkopper, 90-95% får sygdommen inden 12-års-alderen. Omkring 10-30% af personer, der bliver over 80 år gamle, vil opleve et udbrud af helvedesild Smitte sker luftbåret eller ved direkte og indirekte kontakt. Inkubationstid er ca. 14 dage. Der kan initialt ses feber og ukarakteristiske almensymptomer, inden eksantemet bryder ud. Eksantemet starter i ansigt og på truncus og breder sig til hårbund og ekstremiteter samt til slimhinder, særligt i munden og på genitalier. Efter et par dage ses skorpedannelse, der efter afstødning sjældent efterlader ar. Alle stadier ses samtidig, og antallet af elementer kan variere fra ganske få til mange

3 hundrede. Sygdommen varer 1-2 uger. Subkliniske forløb er velkendte. Antiviral behandling tilbydes kun til gravide med skoldkopper i graviditetens 1. halvdel (ca. 2% risiko for fosterskader, øget risiko for spontan abort) 16 og immundefekte (eksempelvis børn med leukæmi, cytostatisk behandling). Desuden gives der specifikt immunglobulin (VZIG) som profylakse til nyfødte hvis mødre udvikler skoldkopper fra 1 uge før til 4 uger efter fødslen. Risiko for overførsel af VZV til det nyfødte barn er ca. 20%, og disse børn har et langt sværere sygdomsforløb med en mortalitetsrate på 30% 4. Komplikationer til skoldkopper Skoldkopper har oftest et fredeligt selvlimiterende forløb. Der findes imidlertid en række komplikationer. De sjældne men alvorlige komplikationer i forbindelse med graviditet og fødsel er allerede nævnt. Hyppigste komplikation hos børn er bakterielle superinfektioner i huden, primært gr. A betahæmolytiske streptokokker. Interstitiel varicellapneumoni er den hyppigste komplikation ved primær infektion i voksenalderen 4 (20-30%) og den hyppigste årsag til indlæggelse (incidensrate 1:400) Til tider opleves dissemineret infektion med affektion af lever og CNS. Neurologiske komplikationer i form af encephalitis, cerebellar ataksi, fokale neurologiske symptomer og meningitis. Disse forløb findes oftest hos de immunsuprimerede og nyfødte. I opgørelser fra USA har man fundet en ikke ubetydelig mortalitet relateret til Skoldkopper. Før man begyndte at rutinevaccinere mod skoldkopper blev der fundet omkring 100 dødsfald årligt, der kunne relateres til skoldkopper, 80% af disse i aldersgruppen over 20 år. Lignende tal er fundet i undersøgelser fra England-Wales 4. Sen-komplikationer Herpes zoster ses specielt ved ældre og immunsupprimerede. Mellem 10-30% af en population vil få HZ i løbet af deres liv 4+17, ofte startende som en kløende, brændende fornemmelse langs et dermatom. Nogle har feber og påvirket almentilstand. Efter et par dage kommer det karakteristiske vesikulære udslæt lokaliseret på thorax (60%), lumbalt (10-15%) eller cervikalt (10%) 18. I ansigtet findes ofte HZ i 1. trigeminusgren (Oftalmisk zoster) og som regel er kun huden inddraget. Hvis n. nasociliaris også er afficeret, hvilket erkendes ved der er eksem helt ud til næsespidsen, er der risiko for corneaskade der kan bringe synet i fare. Efter et HZ udbrud er der risiko for at udvikle postherpetisk neuralgi, som er vanskelig at behandle. Omkring 25% af patienterne over 60 år plages af smerter 3 måneder efter et HZ udbrud og omkring 18 10% efter 6 måneder. 11 I England er post herpetisk neuralgi estimeret til at koste 75 millioner Euro årligt. Case-fatality rate ved herpes zoster er estimeret til 36 pr individer over 65 år. Den sande dynamik af VZV cyklus i mennesket og interaktionen med vaccinen er ikke fuldstændig kendt. 2 problematiske aspekter er gennemgående i litteraturen og benævnes henholdsvis exogen og endogen boosting: Ved exogen boosting forstås, at udsættelse for naturlig VZV booster den specifikke immunitet mod VZV. Ved generel vaccination, kan dette potentielt føre til en stigning i herpes zoster udbrud. Ved endogen boosting forstås, at den uvaccinerede med mellemrum vil få subkliniske reaktiveringer

4 af VZV. Dette vil være tilstrækkeligt til at booste immuniteten hos den uvaccinerede og dermed beskytte mod herpes zoster. Som eksempel på betydning af exogen boosting viser undersøgelser, at pædiatere og praktiserende læger har signifikant mindre risiko for at udvikle HZ sammenlignet med andre læger og at voksne hvis arbejde indebærer tæt kontakt til børn har relativ risiko for udvikling af HZ på 0,2 sammenlignet med kontrolgruppe 9. Beskrivelse af varicella-vaccinen En levende svækket vaccine blev udviklet i Japan i begyndelsen af 1980 erne ved at bruge VZV s OKA Strain. På verdensplan er der i dag 3 monovalente vacciner tilgængelige. Varivax (Merck & Co. Inc), Varilrix (GlaxoSmithKline) og Oka/Biken (Biken, Osaka, Japan). I Danmark er Varilrix registreret. En frysetørret vaccine der indeholder levende svækkede VZV dyrket i humane diploide cellekulture. Dosis er 0,5 ml s.c. som éngangsdosis til børn under 13 år, og 2 doser på 0,5 ml s.c. med 4-8 ugers mellemrum til voksne og børn fra 13 år. Hos børn under 13 år er fundet serokonversion hos 95% efter én dosis, hvorimod kun 78% af voksne og børn fra 13 år serokonverterer på én dosis og 99% efter to doser 16. Vaccinen kan gives samtidig med andre vacciner til raske personer. Man påregner beskyttelse hos 70-90% mod skoldkopper og hos 95 % for alvorlig sygdom 16. Af lægemiddelkataloget fremgår det, at beskyttelsen gælder 7-10 år, men der har været noget usikkerhed omkring dette. Hos vaccinerede i Japan har man fundet antistoffer hos vaccinerede efter 20 år, men man diskuterer, om det kan skyldes en booster-effekt fra vild VZV, der findes i befolkningen. Vores viden fra tilsvarende levende svækkede virus vacciner som eksempelvis mæslinger og røde hunde giver os dog ingen grund til at tro, at immuniteten vil aftage over tid 19. Vaccinen tåles generelt godt. Som ved andre vacciner er det almindeligt med rødme og ømhed på indstiksstedet. Der kan komme varicellalignende udslæt, feber og luftvejsinfektion. Sjældent Erythema Multiforme og Stevens-Johnsons syndrom. Anafylaksi er set. Der er siden udviklet tetravalente vacciner (MMRV, mæslinger, fåresyge, røde hunde og skoldkopper). Den første, ProQuad, blev registreret i USA i 2005 og bliver givet som 2 doser. Den første når børnene er mellem mdr. og den anden mellem 4-6 år. Merck & Co. har haft problemer med fremstillingen og den har ikke været tilgængelig i en længere periode. Samtidig har et stort studie fra den amerikanske Vaccine Safety Datalink (VSD) vist en øget risiko for febrile kramper 7-10 dage efter vaccination med MMRV (9 per ) sammenlignet med MMR vaccine + varicella vaccine (4 pr ). OR 2,3; 95% confidence interval = 1,6-3,2; p mindre end 0,0001. Dette svarer ca. til et ekstra febrilt krampetilfælde pr 2000 børn vaccineret. Dette har betydet at The Advisery Committee on Immunization Practices (ACIP) ikke længere udtrykker en præference for MMRV i forhold til MFR + Varicella vaccine. En lignende MMRV vaccine kaldet Priorix-Tetra (GSK) er registreret i Tyskland og Australien til børn mellem 9 mdr. og 12 år, den er en del af det faste vaccinationsprogram og gives også i 2 doser.

5 Metode: Dataindsamling omkring skoldkoppevaccine til nærværende opgave er primært foretaget computerbaseret. De computerbaserede litteratursøgninger blev foretaget i PubMed. Der blev foretaget MESH-søgning på termerne chicken-pox, varicella, vaccination, cost-effectiveness og/eller Cost-Benefit Analysis og Economics. Artikler på dansk og engelsk vi fandt relevante blev udvalgt, abstracts og referencelister gennemgået. Artikler der kunne belyse vores problemstilling, herunder især det økonomiske aspekt, blev gennemgået nærmere. Vi fandt at vores emne var bredt dækket. Vi undlod artikler på andre end de nævnte sprog, nogle blev fravalgt da indholdet ikke bidrog til vores formål, nogle var af ældre dato. Hertil kommer litteratursøgning i lærebøger, i de fundne artiklers referencer, på forskellige hjemmesider - heriblandt Statens Seruminstitut, lægemiddelkataloget med mere. Resultater: Der findes ingen danske opgørelser over morbiditet og mortalitet som følge af infektion med varicella zoster-vius. Vores MESH søgning gav os 34 artikler, og vi brugte 20. Macarthy et al 9 beskriver de sundhedsfaglige effekter af indførelse af varicella vaccinen i Australien i Her vurderes det, at den primære varicella zoster infektion forårsager ca udbrud, 1500 hospitalsindlæggelser og 7-8 dødsfald årligt. Herpes zoster er ansvarlig for 2-3 gange så mange hospitalsindlæggelser og dødsfald årligt. Efter universel immunisering af børn med varicella vaccine nedsættes incidencen af varicella med 90%, hospitalsindlæggelse pga. varicella med 70 %, og dødsfald relateret til varicella med 66% 9. Breakthrough varicella infektion (defineret som erhvervet varicella infektion hos en vaccineret), forekommer hos ca. 4 % af vaccinerede årligt og er som regel en mild infektion med < 50 elementer af den papulare/papulovesicale type, snarere end den vesikulære. Der forekommer let eller ingen feber ligesom patienten er langt mindre smittefarlig sammenlignet med en ikke-vaccineret patient. Set i forhold til herpes zoster er langtidseffekterne af universel varicella vaccination ikke kendt på nuværende tidspunkt. I de første 7 år efter indførelse af varicella vaccination i USA, har incidensen af herpes zoster ikke ændret sig 7. Langtidsstudier med aktiv overvågning er i gang med at afdække, om antallet af herpes zoster tilfælde hos voksne vil ændre sig, når eksponeringen for børn med varicella infektion falder

6 yderligere (i årtierne efter universel vaccination) 7. Brisson et al 12 har opstillet en computermodel for estimering af zosterincidensen efter en universel vaccination. Han forventer en stigning på % i HZ 30 år efter generel vaccination af de 1-1½ årige. Det kan i øvrigt nævnes, at en decideret zoster-vaccine (test vaccine i høj dosering) har vist sig at reducere morbiditeten af herpes zoster og post-herpetisk-neuralgi hos ældre, og vil blive markedsført i USA i nær fremtid. I USA har vaccinen indgået i det anbefalede børnevaccinationsprogram siden Erfaringer herfra viser et fald i varicella tilfælde med 85% 7, samt et fald i hospitalsindlæggelser pga. varicella infektion med 70% og således i tråd med de australske undersøgelser. Hospitalsindlæggelserne falder i alle aldersgrupper under 50 år (mest pga. herd immunity), men er uændret i gruppen over 50 år. Der er sket et fald i den varicella-relaterede dødelighed fra 145 til 66 dødsfald pr. år efter indførelse af rutine vaccination. Disse tal fra USA er baseret på en vaccinationstilslutningen 76% 9. Det største fald i dødeligheden ses i gruppen mellem 1-4 år, hvor faldet er 92%. De fleste varicella relaterede dødsfald sker blandt raske personer uden associerede højrisiko-faktorer. På trods af faldet i sygdomsincidensen i USA er varicella virus stadig cirkulerende i USA og har forårsaget skole-baserede udbrud og dødsfald hos ikke immuniserede raske børn og unge. I Canada har vaccinen været indført siden 1999, men der har generelt været en lav vaccinationstilslutning, idet der ikke ydes generel offentlig tilskud til vaccinen, og i 2004 har mindre end halvdelen af provinserne i Canada indført offentligt tilskud. I 2003 var således kun 21% af de 2-3 årige vaccinerede, og kun 28% af de 6-7 årige 12. Resultater af Cost-Benefit analyser: 3,2 Vi har gennemgået analyser fra Tyskland, Israel 6, USA 7, Italien 8, Australien 9 og endelig en større metaanalyse fra Holland 1 inddragende flere af de ovenstående artikler samt undersøgelser fra Canada, Frankrig, Spanien og England. Der er tale om ganske komplicerede og komplekse analyser, der beror på computermodeller inddragende forskellige faktorer, herunder: - Set fra Sundhedsvæsenets perspektiv de direkte udgifter (indlæggelse, behandling i primær sektor, vaccineindkøb, vaccinespild etc..) - Set fra det samfundsmæssige perspektiv de indirekte udgifter/omkostninger (ifa. tab af produktion pga. sygdom hos pt, fravær pga. barns sygdom, behandling af komplikationer til en vaccine, udgifter til samfund pga.. forlænget restlevetid osv.). Det umiddelbare letteste sammenlignelige resultat af de enkelte undersøgelser ligger i beregningen af en Benefit/Cost-Ratio (BCR). I en metaanalyse af Thiry et al 10 (inddragende 19 artikler) fandt man følgende BCR-værdier:

7 Sundheds-perspektiv Samfunds-perspektiv Tidlig vaccination 0,3-0,8 1,6-6,9 + catch-up vacc. 0,6-0,9 1,7-4,9 Thiry et al afleder således, at et vaccinationsprogram kun er økonomisk rentabelt sålænge, at man inddrager de indirekte samfundsmæssige udgifter. Banz et al 3 finder BCR-værdier på henh. 1,75/4,12 ud fra en lignende beregnings-model (tidlig vaccination). Disse beregningsmodeller angribes imidlertid af Rozenbaum et al 1, idet ingen at ovenstående analyser inddrager problemstillingen med endogen/exogen boosting og dermed den mulige udgift, der kunne komme på baggrund af tiltagende antal Herpes Zoster (HZ) tilfælde efter vaccination. Rozenbaum et al, satte sig for at genanvende data fra Thiry et al og fandt yderligere 26 artikler til ny metaanalyse. Resultaterne fra Thiry et al genfindes i det store hele med BCR-ratioer varierende fra 1,45-19,33 1, hvad angår beregning ud fra et samfundsmæssigt perspektiv (når der foretages vaccination på 1-1½ årige rutinemæssigt.) Kun 2 artikler 11,12 inddrager den potentielle HZ problematik og her ses til gengæld BCR-værdier på 0,26/0,49 11 og 0,22/0,61 12 beregnet ud fra henholdsvis det sundheds- og samfundsmæssige perspektiv. Man har endvidere i metaanalyserne fra Rozenbaum 1 og Thiry 13 fokuseret på forskellige vaccinationsstrategier, herunder - Vaccination i tidlig barndom (1-1½ års alder) - Vaccination af årige (med og uden serologisk screening) - Kombination af tidlig vaccination af og catch-up vaccination af ikke-vaccinerede - Vaccination af risikogrupper (flygtninge, immunkompromitterede børn, børn inden transplantation etc..) Det skønnes, at kombinationen af tidlig vaccination kombineret med catch-up vaccination giver øgede BCR ratioer sammenlignet med tidlig vaccination alene 1 - igen dog tydende på at en mulig øgning af HZ incidens efter vaccination, kan neutralisere og endda øge de totale samfundsmæssige omkostninger. Brisson et al 11 viste, at kun vaccination af risikogrupper kan mindske forekomsten af HZ efter vaccination.

8 Diskussion: Som skitseret i introduktionen indgår flere faktorer i overvejelserne vedr. implementering af skoldkoppevaccination, herunder epidemiologiske fakta samt etiske og samfundsøkonomiske problemstillinger. Til trods for de alvorlige akut- og senkomplikationer, der kan tilstøde en skoldkoppeinfektion, må der dog siges at være tale om en relativt benignt forløbende sygdom i hvert fald set i lyset at den samlede mængde smittede på over 90 % pr ungdomsårgang. Vi har i det tidligere belyst vaccinens bivirkningsprofil og fundet denne acceptabel. Resultaterne fra USA på sygdomsincidens og dødelighed efter vaccination baserede sig på en vaccinationstilslutning på 76 %. I Danmark er der aktuelt en tilslutning til børnevaccinationerne på 90 %, så man må formode, at vi herhjemme kunne opnå tilsvarende eller bedre resultater. Som nævnt tidligere kan skoldkoppevaccinen gives separat i forbindelse med feks MFR vaccinationerne eller som en kombineret MFR-V vaccine. Hvorleles dette vil influere på tilslutning og compliance er uvist, dog viser kvalitative undersøgelser 13, at forældre generelt rater kombinationsvacciner højere end multiple vacciner, selv om disse har ekstra omkostninger i form af pris og bivirkninger. Dette opvejes af de færrere besøg hos lægen samt den nedsatte ængstelse hos børnene ved reducerede antal stik etc.. Vedrørende Cost-Benefit analyserne rejser sig flere problemstillinger. Der er som anført ingen danske undersøgelser, der præcist belyser de økonomiske aspekter, og en overførsel af disse modeller til danske forhold er ikke uden problemer. Samfundsstrukturen i de pågældende lande er ikke fuldt sammenlignelig. Der er forskel på andelen af hjemmegående mødre/bedstemødre i USA/Italien, fravær af muligheder som barns 1. sygedag, private sygdomsforsikringer, egenbetaling til behandlinger i primær /sekundær sektor etc. Vi kan ikke med sikkerhed sige, om de givne computeranalyser og beregningsmetoder er sammenlignelige. De nævnte lande har dog et sundhedsvæsen, som i det væsentlige må formodes at kunne sammenlignes med det danske hvad angår fagliglighed og økonomisk formåen. En styrkeberegning på de meget varierende BCR-ratioer i de store reviewartikler fra Rozenbaum et al 1 og Thiry et al 10 foreligger desværre ikke, hvilket er en svaghed i undersøgelserne. Formentlig er de forskellige beregningsmodeller baseret på så forskellige præmisser og antagelser, at en sådan beregning ikke er mulig. Man har i USA endvidere nu indført en 2-dose vaccinationsstrategi. Den foreliggende litteratur er udført næsten udelukkende ud fra beregninger på 1-dose vaccination. Om end en 2-dose vaccination må formodes at være mere effektiv i forebyggelses øjemed på de skoldkoppe-relaterede 2,14 komplikationer, må det ligeledes antages at øge de samlede udgifter, både hvad angår de direkte indkøbsudgifter samt de samfundsmæssige omkostninger. Derudover kunne man formode at en 2- dose vaccine yderligere kunne tænkes at forværre problematikken med øget HZ-incidens. Erfaringer fra de første 10 år med rutinemæssig vaccination i USA har vist, at den formodede gevinst ved vaccination er blevet udhulet noget af en - mere end forventet - prisstigning på vaccinen samt de

9 administrationsmæssige omkostninger i at følge og monitorere incidens af sygdommen, bivirkninger 7 etc.. Sidst men ikke mindst står problematikken vedr. den mulige HZ-incidensstigning på baggrund af manglende endogen og exogen boosting. Der er jo tale om en i høj grad teoretisk diskussion, idet der i det aktuelle kun foreligger korttidsresultater på de vaccinerede kohorter, hvad angår eventuelle senkomplikationer. Da indikationen for implementering af denne vaccine efter vores mening står og falder meget med de samfundsøkonomiske forhold, er det svært at komme uden om de 2 artikler, der medinddrager boosting-problematikken og konkluderer en nettoudgift set fra det samfundsmæssige perspektiv. Konklusion: Sammenfattende kan siges at VZV-vaccinen effektivt og relativt bivirkningsfrit kan bruges til at forebygge VZV infektioner samt reducere de alvorlige umiddelbare komplikationer hertil. Der er stor usikkerhed omkring overførbarheden at de udenlandske resultater til danske forhold hvad angår samfundsstruktur. Endvidere er der usikkerhed vedr. udvikling af zosterincidensen i en vaccineret befolkningsgruppe. Dette har afgørende betydning for de økonomiske og menneskelige konsekvenser af en rutinemæssig skoldkoppevaccine. Arbejdsgruppens anbefaling ud fra den givne litteratur er således, at vi for nuværende læner os op af de anbefalinger givet af Rozenbaum et al 1, hvor vaccination reserveres til særligt udsatte grupper. Dermed afviger vi ikke fra de nuværende danske anbefalinger, der indbefatter vaccination af VZVantistofnegative voksne (feks. forud for graviditet), VZV-antistofnegative børn forud for organtransplantation, VZV-antistofnegative børn med iatrogen immundefekt (feks. kemoterapi) samt VZV-antistofnegative familiekontakter til immundefekte børn, fx som beskrevet ovenfor. Man må følge erfaringer fra andre lande og i særdeleshed USA, hvor vaccination kører på 14 år i skrivende stund. Især må man rette opmærksomheden på forekomst at herpes zoster i den vaccinerede del af befolkningen, om end der i sagens natur gå adskillige årtier, inden man har valide data. Til at danne grundlag for en beslutningsproces omkring generel skoldkoppevaccination i Danmark, vil det være nødvendigt med en systematisk vurdering de specifikke danske forhold vedr. den medicinske teknologi, sundhedsøkonomiske forhold, organisatoriske aspekter samt patientrelaterede forhold. Disse forhold belyses i en medicinsk teknologivurdering.

10 Litteraturliste: 1 Cost-effectiveness of varicella vaccination programs: an update of the literature. Rozenbaum MH, van Hoek AJ, Vegter S, Postma MJ. - Expert Rev Vaccines Aug;7(6): Review. 2 Universal mass vaccination against varicella in Germany using an MMRV combination vaccine with a twodose schedule: an economic analysis. Hammerschmidt T, Bisanz H, Wutzler P. - Vaccine Oct 16;25(42): The cost-effectiveness of routine childhood varicella vaccination in Germany. Banz K, Wagenpfeil S, Neiss A, Goertz A, Staginnus U - Vaccine Mar 7;21(11-12): Skoldkoppesygdom og-vaccine Frederiksen MS, Plesner AM, Stellfeld M. - Ugeskr Laeger Jun 2;165(23): The effect of vaccination on the epidemiology of varicella zoster virus. Edmunds WJ, Brisson M. - J Infect May;44(4): Review. 6 Cost containment analysis of childhood vaccination against varicella in Israel. Ginsberg GM, Somekh E. - J Infect Feb;48(2): Varicella vaccine, cost-effectiveness analyses, and vaccination policy. Davis MM. - JAMA Aug 17;294(7): Analysis of the cost-effectiveness of varicella vaccine programmes based on an observational survey in the Latium region of Italy. Gialloreti LE, Divizia M, Pica F, Volpi A. - Herpes Oct;12(2):32. 9 Varicella vaccination in Australia. Macartney KK, Beutels P, McIntyre P, Burgess MA. - J Paediatr Child Health Nov;41(11): Economic evaluations of varicella vaccination programmes: a review of the literature. Thiry N, Beutels P, Van Damme P, Van Doorslaer E. - Pharmacoeconomics. 2003;21(1): Review. 11 Varicella vaccination in England and Wales: cost-utility analysis. Brisson M, Edmunds WJ. - Arch Dis Child Oct;88(10): The cost-effectiveness of varicella vaccination in Canada. Brisson M, Edmunds WJ. - Vaccine Jan 15;20(7-8): The hidden costs of infant vaccination. Lieu TA, Black SB, Ray GT, Martin KE, Shinefield HR, Weniger BG. - Vaccine Aug 15;19(1): Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. Kuter B, Matthews H, Shinefield H, Black S, Dennehy P et al - Pediatr Infect Dis J Feb;23(2): Sygdomme- børn - skoldkopper. Statens Serum Institut, Vacciner - Skoldkopper - varilrix, Medicin.dk, 2009, Medical Microbiology. Murray, Rosenthal, Kobayachi, Pfaller Varicella-zooster-virus Allmennmedisin, Steinar Hunskår, Varicella-zooster, 479, Medical Guidelines Updated for Administration of Combination MMRV Vaccine Medscape/571507) 20 Ethical principles for collective immunisation programmes Verwei, Dawson, Vaccine 22: (2004)