In vitro fertilisering & Teratogenese

Transkript

1 In vitro fertilisering & Teratogenese Infertilitet 90 % af alle par opnår graviditet efter 18 mdr. Årsagerne til infertilitet eller subfertilitet er mange, f. eks.: Dannelse af antistoffer mod mandens sæd, få sædceller og/eller nedsat bevægelighed, manglende modning af oocyter (POS), endometriose, lukkede æggeledere m. m. Behandlingsregimer: Hormonbehandling af kvinden Intrauterin insemination Donation af æg- eller sædceller IVF, reagensglasbefrugtning 1

2 Artificial insemination is when the farmer does it to the cow instead of the bull Humor from our students, Society for Developmental Biology In Vitro Fertilization 2

3 Punktering af zona pellucida for at fremme implantation Intracytoplasmic Sperm Injection 3

4 Preimplantationsdiagnostik 4

5 Arveligt betinget disposition for cancer Familial adenomatous polyposis coli Normal UK criticized for embryo screening decision, Nature Med. 12:1266, Screening tilladt nu også i DK IVF behandling Oprindeligt udviklet for at afhjælpe ufrivillig barnløshed. Resulterer i flere flerfoldsfødsler. Kan føre til videreførsel af frugtbarhedsproblemer. Har åbnet mulighed for genetisk screening, preimplantationsdiagnostik og selektion. Sidegevinst (?): Kilde til embryonale stamceller. Avling af fremtidige donorer af stamceller til terapi. 5

6 Teratogenese Græsk: teras, vidunder eller monstrum; genesis, opståen I medicinsk embryologi anskues udviklingsbiologi udfra registrering af abnormaliteter: 1) Misdannelser forårsaget af genetiske fejl (mutationer, kromosomal aneuploidi, translokationer), som ofte optræder som syndromer (f. eks. piebaldisme). 2) Abnormaliteter forårsaget af eksogene forhold ( disruptions ) p. g. a. f. eks. teratogene stoffer/-forhold, kemikalier, vira, bestråling, hypertermi el. lign. Eksempel: Epidemi af røde hunde i 1964 i USA medførte > inficerede fostre, som blev født blinde og/eller døve. 6

7 Tidsrum og grader af følsomhed overfor teratogener Rygning, d.v.s. nikotin er ikke teratogent, men mindsker fostervækst, og nedsætter mænds sædkvalitet. 7

8 Developmental Anomalies Caused by an Environmental Agent, Thalidomide Developmental Anomalies Caused by Thalidomide 40 % af thalidomidofrene døde < 1 årsdag. 8

9 Thalidomid Første eksempel på human teratogenese udløst af et lægemiddel ( 56, 1. offer - 61, tilbagetrækning UK, D, andre lande flere måneder senere). Én tablet er nok til at medføre misdannelser. Thalidomids teratogene virkningsmekanisme kendes ikke, men en del af forklaringen er påvirkning af udvikling af blodkar. Bruges i dag som anti-angiogent reagens i kræftbehandling(sforsøg). RA/Vitamin A syre Specifikation af anterior-posterior akse Hos alle vertebrater specificeres polariteten af anterior-posterior aksen af Hox-gener. Ét Hox-genkompleks hos Drosophila, 4 hos mammaler (formentlig ved genduplikation). Hox-gener udtrykkes langs den dorsale akse, og hver gruppe af paraloge grupper specificerer en given region. 9

10 Evolutionary Conservation of Homeotic Gene Organization and Transcriptional Expression RA gradient: høj-posterior, lav-anterior, etableret på dag 7 (mus). Høje doser eksogen RA kan aktivere Hox gener i mere anterior position langs anterior-posterior akse. (Svarende til Hox-gen overekspression) Svarende til Hox mutation 10

11 The Effect of Retinoic Acid on Mouse Embryos Kontrol RA-behandlet (10 d in vitro) bl.a. fusion af 1. og 2. svælgfure The Effect of Retinoic Acid on Mouse Embryos in Utero Kontrol RA-eksponeret in utero Dag 17: Udvikling af kæbe og brusk påvirket (D), evt. helt tab af hvirvler (E). 11

12 Vitamin A syre/ RA 13-cis-retinoic acid anvendes mod svære tilfælde af acne. Resultatet af 59 graviditeter, som blev videreført på trods af kendt risiko, var 12 spontane aborter, 26 børn uden synlige abnormaliteter, og 21 med medfødte, tydelige abnormaliteter. Påvirker Hox-genekspression. (Lammer et al., 1985) RA binder til neuralkam og standser proliferation og migration. Alkohol Mest udbredte og mest omkostningstunge teratogen. Mange af de alkoholskadede børn får aldrig en alkoholrelateret diagnose, men vil være at finde blandt mange andre diagnoser som eksempelvis lav fødselsvægt, medfødt hjertefejl, forsinket psykomotorisk udvikling, DAMP, hyperkinetisk syndrom, AHDH (opmærksomhedsforstyrrelse), MBD (hjerneskade), adfærdsforstyrrelser, indlæringsproblemer, læbeganespalte m.m. I sin mest grelle form: Føtalt alkohol syndrom (100 tilfælde i DK årligt). 12

13 Comparison of a Brain from an Infant with Fetal Alcohol Syndrome (FAS, Left) With a Brain From a Normal Infant of the Same Age (Right) 13

14 Alkohols teratogene effekter Hæmning af migration fra neuralkam, og derfor prematur differentiering. Apoptotisk effekt på neuroner. Målbar effekt på udvikling 12 timer efter indtagelse. Induktion af superoxid radikaler, og hæmning af celleadhæsionsmolekyler v. alkoholkoncentration svarende til én genstand. Alkohol påvirker nerveceller ved bl. a. at inducere superoxid radikaler Kontrol Ethanol Ethanol og superoxidhæmmer 14

15 Mulig mekanisme bag føtalt alkoholsyndrom (FAS): Hæming af celleadhæsion Den nedre grænse for teratogen effekt af alkoholindtagelse kendes ikke! 15