Quadrivalent HPV vaccination til drenge og mænd

Quadrivalent HPV vaccination til drenge og mænd Jandark Butres, Tine Søndergaard og Daniel Hanefelt Kristensen Forskningstræning efterår 2011, Specialeuddannelsen Almen Medicin Aarhus

Introduktion. Human papilloma virus HPV, der bla forårsager kondylomer, er den hyppigst forekommende kønssygdom i Danmark og hele den vestlige verden. HPV er af papillomavirus familien og inficerer keratinocytter og mukøse membraner. HPV typerne er yderst forskelligartede og spænder fra typer der forårsager ikke erkendte asymptomatiske infektioner, over voldsomme massiver af kønsvorter til de onkogene. Kondylomerne er kendetegnet ved som andre vorter at opstå ved abnorm vækst i epitelvæv. HPV typerne 6 og 11 menes ansvarlige for 90% af alle papillomer. Der findes over 100 forskellige typer af HPV, hvoraf omkring 40 i særlig grad inficerer epitelet i anogenital- regionen. Ud af disse er mindst 12 HPV-typer kræftfremkaldende benævnt som høj-risiko typer. Særligt HPV 16 og 18 dominerer, idet de kan påvises i ca. 70% af kvinder med livmoderhalskræft. Ligeledes er det anslået at HPV 16 og 18 kan påvises i 80% af alle anale planocellulære carcinomer og 50% af alle penis cancere MTV SST 2006) Allerede ved introduktionen af vacciner imod HPV var der megen diskussion om hvem der skulle omfattes af vaccinen og hvilken vaccine der skulle vælges. Valget stod mellem den bivalente Cervarix 16,18) og den quadrivalente Gardasil 6,11,16,18). Valget faldt på Gardasil, eftersom priserne var identiske og der ikke var stor forskel på immunrespons. Dog er udbuddet holdt åbent, så der løbende kan være konkurrence på det danske marked.

Gardasil: HPV s L1 Capsid protein er det antigen der anvendes i vaccinen. Den er dyrket på gærstammen Saccharomyces Cerevisiae med rekombinant DNA syntese. En dosis indeholder 20 mikrogram HPV type 6L1-protein, 40 mikrogram HPV type 11L1-protein, 40 mikrogram HPV type 16L1-protein og 20 mikrogram HPV type 18L1-protein adsorberet til aluminiumhydroxyphosphatsulfat i sterilt vand. Hjælpestoffer: L-histidin, natriumborat, natriumchlorid og polysorbat 80. Den quadrivalente HPV vaccination blev introduceret i det danske vaccinationsprogram 1. januar 2009 for piger mellem 12-16 år. Indikationerne er siden blevet udvidet og senest er vaccinen blevet del af finanslovsforhandlingerne, hvor regeringen foreslog at kvinder op til 26 skal tilbydes vaccinen i 2012 og 2013, i form af et catch-up program, man tidligere har anvendt på både Prevenar og Gardasil vaccination. Ved siden af vaccinationsprogrammet er en ukendt befolkningsgruppe blevet vaccineret. Det gælder alle aldre og begge køn. Dog må det anses for sandsynligt at der er en udtalt social slagside alene pga. prisen aktuelt 3 x 1140,90 kr. I henhold til til Pro.medicin.dk og SST er Gardasil blot godkendt til piger og kvinder op til 26 år. Ifølge firmaets egen hjemmeside er vaccinen sikker i alle aldersgrupper og for begge køn, hvilket også støttes af flere artikler der indgår i denne opgave. Reisinger et al. 2007 Guillano et al. 2011) Sundhedsstyrelsen har i sin MTV rapport fra 2006 angivet både sundhedsøkonomiske og sundhedsmæssige årsager til anbefalingerne af

dækningsgrad i vaccinationsprogrammet. Dækningsgraden anbefalet svarer til den nuværende regel om implementering af HPV vaccination i børnevaccinationsprogrammet til piger. Der tages ikke hensyn til politik og følelser, som vi ofte møder i praksis Særligt forældre til drengebørn og ældre piger/kvinder har stillet spørgsmålstegn ved rimeligheden i at de ikke er omfattet af vaccinationsprogrammet. Dette opleves som en efterspørgsel på gode råd i almen praksis, hvor man ofte bliver spurgt om hvorfor den lille dreng eller unge mand ikke skal vaccineres. Spørgsmålene har været godt hjulpet på vej af pressens gengivelse af undersøgelser der bakker op om producentens ønsker om at udvide indikationen for vaccination. Senest er gynækologiske afdelinger begyndt at anbefale vaccination af kvinder med svære cervikale celleforandringer det på trods af at der ikke er entydig evidens, der taler for dette. Vi har valgt at beskæftige os med en stor gruppe, der ikke er omfattet af vaccinationsprogrammet nemlig drenge og mænd. Vi har i klinikken ofte måttet besvare spørgsmål fra mænd og mødre til drenge - Spørgsmålene drejer sig altovervejende om sikkerhed og effektivitet. Det har været svært at besvare disse spørgsmål tilfredsstillende, da den tilgængelige viden ikke er formidlet entydigtvi ønsker således at opnå bedre basis for vejledning af drenge og mænd.

Formål: At gennemføre en systematisk litteratur gennemgang med henblik på at beskrive sikkerhed og effektivitet af Gardasil vaccination af drenge.

Metode: Afhandlingen har 2 endepunkter nemlig: sikkerhed og effektivitet serokonvertering og kliniske endpoints i form af genitale vorter eller anogenitale neoplasmer/preneoplasmer). Vi søgte på Pubmed med nedenstående MESH ord Kliniske endepunkter: "human papillomavirus vaccine L1, type 6,11,16,18"[Supplementary Concept] OR "human papillomavirus vaccine L1, type 6,11,16,18"[All Fields] OR "gardasil"[all Fields]) AND "men"[mesh Terms] OR "men"[all Fields] OR "males"[all Fields] OR "male"[mesh Terms] OR "male"[all Fields]) AND "infection"[mesh Terms] OR "infection"[all Fields] OR "communicable diseases"[mesh Terms] OR "communicable"[all Fields] AND "diseases"[all Fields]) OR "communicable diseases"[all Fields]) Søgningen resulterede i 35 hits. Disse sorterede vi ud fra abstracts. Vi lavede restriktion til 1) randomiserede dobbeltblindede undersøgelser af effekten af quadrivalent vaccine på klinisk endepunkter 2) engelsksprogede artikler og 3) artikler publiceret efter 2005. To artikler opfyldte alle kriterierne. Serokonverteringsgraden, bivirkninger og sikkerhed hos drenge og mænd "human papillomavirus vaccine L1, type 6,11,16,18"[Supplementary Concept] OR "human papillomavirus vaccine L1, type 6,11,16,18"[All Fields] OR "gardasil"[all Fields]) AND "safety"[mesh Terms] OR "safety"[all Fields]) AND "men"[mesh Terms] OR "men"[all Fields] OR "males"[all Fields] OR "male"[mesh Terms] OR "male"[all Fields]) Søgningen resulterede i 14 hits. Vi brugte resultater på raske mænd og drenge, Engelsksproget litteratur samt artikler publiceret efter 2005. Fire artikler. For at belyse de danske forhold anvendtes sundhedsstyrelsens MTV rapport fra 2006 omhandlende anbefalinger til indførelse af HPV vaccinationens indførelse i vaccinationsprogrammet. Ligeledes er baggrundsviden indhentet fra: Lægehåndbogen Laegehaandbogen.dk), Medicinfortegnelsen Pro.medicin.dk), Institut for rationel farmakoterapiirf.dk) og sundhedsstyrelsensst.dk)

Resultat: Vi har fundet, at vaccination med quadrivalent HPV vaccine, Gardasil, over en vaccinationsrække af 3 til tiden 0,2 og 6 mdr. giver en adekvat serokonversion hos både piger og drenge. At man 18 mdr efter ophør af denne vaccinationsrække finder opretholdelse af dette og at responset er ligestillet for piger som for drenge. Vaccinen medfører minimalt ubehag og kan betegnes som sikker i anvendelse. Klinisk findes markant færre condylomer ved vaccinerede, en effektivitet på 89,4 % mod disse. Antallet af externe genitale læsioner relateret til typerne 6,11,16 og 18 med en effektivitet på 90,4 %. Resultaterne er yderligere skematiseret i Tabel 1.

ArtikelData Design Population n) Eksponering Resultater Statistik Bemærkninger Resultat Bemærkninger Artiklen Impactof Baseline covariatesonthe Immunogenicity ofaquadrivalent Human Papillomavirus likeparticle Vaccine. Guilanoetal. Journalof Infectious Diseases: 2007;196:1153Q 62 Randomiseret dobbeltblindet PlaceboQ kontrolleret Seksuelt naive9q15 årigedrenge. n=1351 4 kontinenter. Seronegative HPV 6,11,16,18 Modtagetalle 3doser. Yderligere9Q 15årige pigerog kvinder16q 26år. Gardasil Placebo 3doser. T:0.2.6.mdr. FollowQup: 0og1mdr efter3. Vaccination. Vaccinationaf drengeviste højereantihpv 6,11,16og18 GMTendhos piger. AntiHPVGMT titrevarhøjere vedvaccination endved infektion. SocioQ økonomiske faktorersom, indkomst, clamydiastatus ogrygning havdeingen indflydelsepå GMTtitre. kvinder). Linear regressionsq model. Angiverikke numeriske værdierforantiq HPVGMTfor drengeogpiger. Synsvinklenfor artiklenerom socioøkonomiske faktorerpåvirker GMThos vaccinerede. Dettekun registreretfor Voksnekvinder. Artiklen behandlerikke drengenes resultater yderligere. Stortstudie. Inkludereralle racerfra4 kontinenter. Studiet sponsoreretaf MERCK Flereaf forfatterneer ansattehos MERCK. Hovedforfatteren modtagetlønaf MERCKtidligere. Alleudgiftertil studietbetaltaf MERCK.

ArtikelData Design Population n) Eksponering Resultater Statistik Bemærkninger Resultat Bemærkninger Artikel AnOpen;label Randomised multicenterstudy ofthesafety, Tolerability,and Immunogenicity ofquadrivalent Human Papillomavirus types 6/11/16/18) Vaccinegiven concomitantly withdiphteria, Tetanus, pertussis,and Poliomyelitis vaccineinhealthy Adolescents11to 17yearsofage. Vesikarietal. Thepediatric InfectiousDisease JournalVol29,4, 2010 Open;label Randomiseret Kontrolleret multicenter studie. Gardasilog DiTeKiPol entenved0 eller1mdr. Drenge:260 Piger:583 11;17år. Belgien, Danmark, Finlandog Tyskland Deltagere skulle afholdesig frasexialle afskygninger sålænge studiet varede. GardasilT:0, 2,6mdr. DiTeKiPol entent:0 eller1mdr. Follow;up4 ugerefter3. Dosis Gardasil. 4ugerefter3 vaccination: Dervar sufficientegmt forbåde samtidigsom adskilt vaccination. Dervar100% serokonvertion vedsamtidig vaccinationog 97%vedadskilt vaccination. Noninferioritet påp<0.001på begge modaliteter. Ingenalvorlige bivirkningeri beggegrupper. Milde bivirkninger hos>92%lige eftervacc. Vaccinener sikker. One;sided noninferi; oritytest. Splitterikke resultaterneop påkøn. Antager atbådegmtaf antihpvog serokonvertions; ratererdirekte sammenlignelige forpigerog drengeefter GARDASIL vaccination. Dervaringen kliniskkontrol ellerserostatus HPVfør vaccination. Follow;uptiden megetkort. Lillepopulationi lillegeografisk område. Vacciner anvendesidk. Artiklener støttetaf MERCK. Vesikarihar arbejdetfor MERCK. DesignafMERCK Dataindsamling ogbearbejdning afmerck.

ArtikelData Design Population Eksponering Resultat Statistik Bemærkninger Resultat Bemærkninger Artikel HPVvaccine againstanalhpv Infectionand Anal Intraepithelial Neoplasia JoelM.Palefskyet al. NewEngland Journalof Medicine 2011;365;17 october27. Randomiseret DobbeltO blindet caseokontrol studie IntentionOtoO treat:vaccine vs.placebo uansethpv status. PerOprotokol: Alle3 vaccinationer samtnegative forhpvved start. 602raske homoo Oseksuelle mænd 16O26år. i7lande. max.5 seksuelle partnere samt seksuelt samværd indenfordet seneste år. HPVvaccine eller placebo randomiseret 1:1 qhpvt:0.2. 6.Mdr. Dobbeltblind et HPVserologi dag1+ mdr.7 Analus:dag1 +mdr.7, 12,18,24,30, 36 cytologiskus HPVDNAv. PCR exp.rect. anoskopi biopsiv. behov 299vaccineret qhpv 299vacc. Placebo 43271,8%) gennemførte36 mdr. followuptid EffektafqHPV 6,11,16,18 relaterede neopl.gr.1,2og 3,persisterende infektionsamt påvisningaf HPVODNApået givettidspunkt. Gr.1:49,6vs. 73% Gr.2og3:54,2 vs.74,9% Pers.inf:48,5 vs.94,9% Ikke angivet Selektionsbias: Begrænset seksuel erfaring Lille aldersfordeling Ærlighed forudsættes. Studiedesign: Besværliggør informationso bias Styrke: IntentionOtoO treat minimerer confounding Inklusionafpt. fra7 forskelligelande på4kontinenter Svaghed: Kortfollowuptid Lillestudie Finansieretaf MERCK Studiedesignaf MERCK Dataindsamling ogbearbejdning afmerck. Hovedforfatteren modtagetlønaf MERCKtidligere

ArtikelData Design Population Eksponering Resultat Statistik Bemærkninger Resultat Bemærkninger Artikel Efficacyof QuadrivalentHPV vaccineagainst HPVinfectionand DiseaseinMen. AnaR.Giulianoet al. NewEngland Journalof Medicine 2011;364:5 February3. Randomiseret dobbelblindet caseqkontrol studie. PerQprotokol gruppe: Fåetalle3 vacc.ogvar negativefor relevantehpv typefrastart. IntentionQtoQ treatgruppe: Vaccineeller placebouanset HPVstatus. 4065raske drengeog mænd. 16Q26år. 18lande. 3463 heterosexuel 602 homosexuel qhpv vaccination ellerplacebo. Randomisere t1:1 Vaccination T:0,2.6mdr. Profylaktisk qhpver effektiviat forhindre ext.gen. læsionerass. MedHPV 6,11,16,18hos mænd16q26år. IntentionQtoQ treat: Effektivitetmod HPV6Q18:65,5% Effektivitet uanset HPV:60,2% PerQprotokol: Effektivitetmod condylomer:89, 4% Reducerede incidensaf ext.gen læsioner6q 18:90,4% FixedQevent design Selektionsbias: Kortsexuel expositionmax.5 partnere)fører til overrepræsentaq tionafdeltagere MedalvHPV exposition sammenlignet med baggrundsbefolk ningen. Styrke: Design Inklusionaf deltagerefra flerelande. BådeheretoQog homosexuelle deltagere. HPVdetektioner standardiseret. Svagheder: Smaltrup KortfollowQupQ tid Finansieretaf MERCK Studiedesignaf MERCK Dataindsamling ogbearbejdning afmerck. Hovedforfatteren modtagetlønaf MERCKtidligere

ArtikelData Design Population Eksponering Resultat Statistik Bemærkninger Resultat Bemærkninger Artikel Comparisonofthe Immunogenicityand Reactogenicityofthe Prophylactic QuadrivalentHuman Papillomavirus Types6,11,16and 18)L1VirusKLike ParticleVaccinein MaleandFemale Adolescentsand YoungAdultWomen StanL.Blocketal. Pediatrics2006; 118;2135 DOI:10.1542/peds.20 06K0461 Enalderog kønskstratificeret noninferiority immunogenicitet undersøgelse Modtagetfulde3 doserqhpvl1 VLPvaccineT:0, 2,og6mdr. Seksuelt naive506piger,510drenge10k 15år Og513kvinder 15K26år Asien, Australien, Europa, Latinamerika ognordamerika qhpvvaccine T:0,2og6mdr. Observationog interviewfor bivirkningert:0, 2,3og7mdr FollowupT:1 årforvaccine sikkerhed. HPVserologi T:0,3,og7mdr. Kvinder: PapKsmear, HPVPCR)T:0, 7mdr KGMTshosdrenge ogpigervarhøjere endhoskvinder ved7.mdr. K>99% seroconversioni allegruppeved7. mdr. Ingenalvorlige bivirkninger. 3fikalvorlige bivirkninger. Vaccinenblev frikendtsomårsag afuafhængig observatør. Etdødsfald betragtet tidsmæssigtikke releterettil vaccinen. Obduktionen kunneikkefinde dødsarsåg. Deskriptivtfor bivirkninger. 1sided noninferiority testforgmts og seroconversio n. Selektionsbias: pigerogdrenge gruppevarikke balanceretfor geografisk region. KStudetomtalte Australien blandandre kontinenersom deltageremen intettalderfra visesi tabellerne. KÆlighedfor seksuel afholdenhed Stortsudiemed deltagerefra4 kontinenter. Allebiologiske materiellevar kodetforat opreholde analytiker blinding. Uafhængig moiteringfor alvorlig bivirkninger Deflesteaf forfatterneer ansattefor MERCKbla. Hovedforfatteren Enforfatter erkonsulentfor SanofiPasteur MSD.

ArtikelData Design Population Eksponering Resultat Statistik Bemærkninger Resultat Bemærkninger Artikel SafetyandPersistant Immunogenicity OfaQuadrevalent Human PapillomavirusTypes 6,11,16,18L1VirusH LikeparticleVaccine inpreadolescents andadolescents KiethS.Reisingeret al. ThePediatric InfectiousDisease Journal.Volume26, Number3,March 2007 Randomiseret dobbelthblindet Studie Placebo konrtolleret 1781,seksuelt naïvedrengeog piger. Alder:9H15år NordHAmerika, Latinamerika, Europaog Asien Randomiseret 2:1 Gardasil/Silgard vaccineeller placebo. T:0,2og6mdr. Serumanalyse.T:0,7og 18mdr. Observationog followup.t:0,2, 6,7,12,18mdr. forvaccine sikkerhed Serokonvertion >99.5%foralle4 vaccinehpvtyper. GMTsog seroconversionhos drengevar noninferiortil demhospigerp <0,001) 91,5%af modtagereaf vaccineiperh protokol populationforblev seropositive,1år eftervaccination uansetkøn. GMTs4til7gange lavereenddetved 7.mdr. 5fikalvorlig bivirkningermen ingenafdem tilskrevetvaccinen afuafhængig observatør Deskriptivtfor bivirkninger. Onesided noninferiority forgmtsog seroconversio n. Spiltterikke bivirkningerop påkøn Ingen informationom raceraf deltagere Ærlighed angåendesesuel afholdenhed Omimmun responsbliver vedmedatfalde elleromatdet opnåretplateau Stortstudie Sponserblinding Designetog finanseretaf MERCK

Diskussion: Vi har lavet en bred litteratursøgning og gennemgået referencers referencer uden at identificere yderligere materiale. Vi har valgt at stratificere vor søgning så vi ser på både kliniske endepunkt samtimmunrespons - serokonversioner/gmt efter vaccination. Angående immunologiske artikler: Vi fandt 4 store studier, der belyser aspekter indenfor sikkerhed og immunologi. 1),2),3) og 4) Disse undersøgelser viser entydigt, at der ikke er forskel på immunologisk respons kønnene imellem. Særligt artiklerne Block et al. og Reisinger et al. er udført med henblik på effektivitet og begge er udført på store populationer. Resultaterne peger overbevisende på egal serokonversion ved vaccination af drenge som piger P<0.001 i begge). Som bonus kan nævnes, at socioøkonomiske faktorer såsom: indkomst, clamydiastatus og rygning, ej heller synes at have indflydelse på vaccinens effektivitet Guilano 2007). Reisinger viser,at efter 7 måneder findes serokonversionsraterne for de 4 HPV typer >99,5% og efter 18 måneder var 91,5% fortsat seropositive, uanset køn. Block underbygger disse resultater, og finder ligeledes >99% serokonversionsrater efter 7 mdr for alle 4 HPV typer. Dette arbejde belyser ydermere, at man ved vaccination af unge mennesker10-15 år) får et fuldt, endda højere respons, end ved vaccination af voksne16-23 år). At immunresponset er adekvat hos gruppen af drenge og piger 10-15 år, medfører at effektivitetsdata indsamlet på unge kvinder, kan anvendes på piger og drenge, hvilket faciliterer vaccination af netop drengebørn. Sikkerheden er i alle 4 artikler vurderet på baggrund af indrapporterede bivirkninger.bivirkningerne spænder fra milde til moderate og der konstateres ej heller kønsforskelle på dette område. Ligeledes ser Vesikari et al. på om der skulle være problemer ved samtidig vaccination med den bredt anvendte DiTeKiPol vaccine. Her konstateres heller ingen øget tendens til bivirkninger og immunresponset er ikke inferiort. Angående artiklerne med kliniske endepunkter: 5) og 6) Guilano 5) vælger at fokusere på kondylomer og HPV 6/11/16/18 relaterede neoplasmer og præneoplasmer PIN 1,2 og 3)i anogenital-området hos såvel homoseksuelle som heteroseksuelle mænd. Her påvises en reduktion i incidensen af kondylomer på 89.4% CI 65.5 97.9) og HPV type 6,11,16 og 18 på 90.4% CI 69.2-98.1).

Angående PIN læsionerne forekommer de blot i placebogruppen og i kun 3 tilfælde, hvilket svarer til en effektivitet på 100% CI -141.2-100) men den statistiske styrke er meget lav og sikkerhedsintervallerne meget brede. Palefsky vælger i sit arbejde at beskæftige sig med kondylomer og HPV 6/11/16/18 relaterede neoplasmer og præneoplasmer i anogenital-området hos homoseksuelle mænd i alderen16-26 år. Underpopulation af Guilanos arbejde. Case-control studiet viser klar forskel på alle endepunkter, som nævnt i resultatafsnittet, mellem Gardasil vaccinerede og placebogruppen. Vi fandt ud af, at litteraturmængden var sparsom, hvilket besværliggjorde søgningen en hel del. Der findes endnu ikke meget evidens på området og hvad arbejde der findes, hviler på få hænder. Et større udvalg af litteratur ville muligvis have belyst området grundigere. Til gengæld vurderer vi at overblikket dermed blev større på området. Ligeledes må det anføres, at Vaccinen har været godkendt i en ganske kort årrække, hvilket muliggør at eventuelle bivirkninger kan komme i fremtiden, dermed forstået, at follow-up tiderne er ganske korte på alle endepunkter. Varighed af serokonversion og dermed den fortsatte effekt af vaccinen, er som det længste undersøgt efter 18 måneder, kliniske undersøgelser som det længste efter 36 mdr. Det er derfor uvist om en booster-vaccination kan blive nødvendig eller om dækningen er sufficient som vaccinationsrækken er aktuelt. Et andet andet væsentligt problem, består i at firmaet bag vaccinen, MERCK, er både kreativt og økonomisk involveret i samtlige undersøgelser. Dette er selvfølgelig en interessekonflikt men kan forklares ud fra det førnævnte faktum: at vaccinen har været kortvarigt på markedet, og at bevisbyrden fortsat ligger hos producenten. Angående selektionsbias i vore artikler: Selektionsbias er hvis udvælgelsen af de undersøgte personer fører til resultater, hvor selve udvælgelsesproceduren eller deltagelsen er ansvarlig for den systematiske fejl.7) Generelt kan det anføres, at en vigtig parameter som seksuel aktivitet i populationerne er vanskeligt rapporterbart. Det forsøges bl.a. begrænset ved studiedesign, kliniske undersøgelser og serum HPV detektion. Giulano 2007, Palefsky 2011, Block 2007 og Reisinger 2006). 5 ud af 6 studier er

dobbeltblindede case-kontrol undersøgelser hvor man ved designet forsøger at eliminere selektionsbias ved sammenligheden i de 2 grupper. Grupperne er i flere af studierne store, sammensat i flere lande og bortfaldet har været begrænset samt ens i case og kontrol gruppe. Alle undersøgelserne bevæger sig inden for snævre aldersrammer særligt vedrørende hankønnet. Informationsbias er bias der opstår i en klinisk undersøgelse på grund af misklassifikation af niveauet af eksponerede for det agens eller faktor der vurderes og/eller misklassifikation af sygdom eller andre udfald selv.8) Da 4 af de anvendte undersøgelser anvender serokonversion, er der forud for indrullering i projekterne foretaget screening for HPV og ved positive fund er der udført eliminering fra projekterne. Dette naturligvis for at minimere informationsbias. Counfounding opstår når en konkurrerende sygdomsårsag er skævt fordelt imellem eksponerede og ikke-eksponerede. 7) Netop randomiserede kliniske forsøg er ikke, hvis udført korrekt, sårbare overfor confounding idet de forskellige grupper er sammenlignelige og kun adskiller sig ved det forhold de bevidst udsættes for, her vaccination med quadrivalent HPV vaccine. 5 ud af 6 af de anvendte undersøgelser er netop randomiserede. Eftersom viralt betingede neoplasmer er et forskningsområde i rivende udvikling, er vores lille hjørne selvfølgelig ikke fuldt belyst. Yderligere skal undersøgelserne af HPV relaterede cancere udvides også i relation til vaccinen. Et felt der i særlig grad fortjener yderligere studier er vaccinationens mulige terapeutiske virkning, der allerede på spinkelt grundlag anvendes på enkelte gynækologiske afdelinger i Danmark. Kun fremtiden vil vise hvor udbredt antivirale vaccinationer vil blive. Vores undersøgelser tyder på: Gardasil er sikker for begge køn i alle aldre. Gardasils bivirkninger er få og ukomplicerede. Gardasil giver samme immunrespons hos drenge/mænd som hos piger/kvinder. Gardasil beskytter mod kondylomer hos både mænd og kvinder.

Gardasil har beskyttende effekt på udvikling af anale intraepitheliale neoplasier. Vi skal ikke udtale os om samfundsøkonomien i dette, men mener på baggrund af ovenstående, at såfremt man er villig til at købe vaccinen kan denne anbefales.

Bilag 1/1 Protokol v. Forskningstræning efterår 2011, Specialeuddannelsen Almen Medicin Aarhus Gruppe: Jandark Butres, Tine Søndergaard og Daniel Hanefelt Kristensen. Titel: Quadrivalent HPV vaccination til drenge og mænd. Anbefalinger til vejledning for almen praksis. Forskningsspørgsmål: Effektivitet af vaccination med quadrivalent HPV vaccine hos mænd, målt ved serokonversion samt forekomst af læsioner opstået på baggrund af HPV smitte. Baggrund: HP vira er yderst forskelligartede og spænder fra typer der forårsager ikke erkendte asymptomatiske infektioner, over condylomata acuminata til de onkogene. Kondylomerne er kendetegnet ved, som andre vorter, at opstå ved abnorm vækst i epitelvæv. HPV typerne 6 og 11 menes ansvarlige for 90% af alle kondylomerne. Der findes over 100 forskellige typer af HPV, hvoraf omkring 40 i særlig grad inficerer epitelet i anogenital- regionen. Ud af disse er mindst 12 HPV-typer kræftfremkaldende benævnt som høj-risiko typer. Særligt HPV 16 og 18 dominerer, idet de kan påvises i ca. 70% af kvinder med livmoderhalskræft. Ligeledes er det anslået at HPV 16 og 18 kan påvises i 80% af alle anale squamous cell cancere, 50% af alle penis cancere MTV SST 2006) Effekten af vaccination kan monitoreres ved sero-konversion samt effekten på forekomst af læsioner med HPV oprindelse. Den quadrivalente HPV vaccination blev introduceret i det danske vaccinationsprogram 1. januar 2009 for piger mellem 12-16 år. Dette på baggrund af påvist sammenhæng mellem HPV og udvikling af cancer cervicis uteri. Ved implementeringen af vaccination mod HVP ved den quadrivalente vaccine forebygges således cancer samt kondylomer.

På baggrund af den øgede bevidsthed om HPV s skadelige virkninger er det logisk, at der stilles spørgsmålstegn ved relevansen af, at udvide den samfundsbetalte vaccination til også at omfatte drenge, samt at overveje hvordan man kan vejlede forældre til drenge samt mænd om selvbetalt vaccination på evidensbaseret baggrund. Kan vaccinen anvendes til drenge/mænd, således at der faciliteres et adekvat immunrespons? På hvilken indikation er vaccination af drenge/mænd relevant? Formål: Ved gennemgang af relevant litteratur, skabe overblik over gængs viden indenfor områderne, sikkerhed og effektivitet af vaccination med Gardasil af drenge. Dermed opnå bedre basis for vejledning af mænd og forældre. Materiale og metode: Emnet belyses gennem et studie af relevant litteratur på området. Vi behandler kun originale arbejder med oplysning om indikation og effekt af vaccination af drenge og mænd med quadrivalent HPV vaccine. Dette ud fra relevansen af pågældende arbejde samt størrelse og validitet af undersøgelsen. Der søges i Pubmed, Ugeskrift for læger, SSI, Sundhedsstyrelsen. I databasesøgningen lægges der vægt på at vi kun ønsker litteratur omhandlende den quadrivalente HPV vaccine, gerne i form af den i Danmark anvendte Gardasil. Dette udfra ønsket om klinisk anvendelighed samt relevans. Litteraturen vurderes kritisk ud fra design, validitet, publikationsmedium og mulig anvendelighed. Projektgruppe: Jandark Butres, Tine Søndergaard & Daniel Hanefelt Kristensen Vejleder: Mogens Vestergaard

Bilag 2/2 Referencer: 1) Timo Vesikari et al. An Open-Label, Randomized, Multicenter Study of the Safety, Tolerability and Immunogenicity of Quadrivalent Human Papillomavirus Types 6/11/16/18) vaccine Given Concomitantly With Diphteria, tetanus, Pertussis and Poliomyelitis Vaccine in Healthy adolescents 11 to 17 Years of Age. The Pediatric Disease Journal, vol.29, number 4, April 2010 2) Anna R. Giuliano et al. Impact of Baseline Covariates on the Immunogenicity of a Quadrivalent Types 6/11/16/18) human Papilloma Virus-Like-Particle Vaccine The Journal af Infectious diseases 2007;196:1153-62 3) Stan L. Block et al. Comparison of the Immunogenicity and Reactogenicity of a Prophylactic Quadrivalent Human Papillomavirus Types 6,11,16,18) L1 Virus.Like Particle vaccine in Male and female adolescents and Young Adolt Women. Pediatrics vol.118, number 5, November 2006 4) Keith S. Reisinger et al. Safety and Persistent Immunogenicity of a Quadrivalent Human Papilloma virus Typer 6,11,16,18 L1 Virus-Like Particle Vaccine in Preadolescents and Adolescents, The Pediatric Infectious Disease Journal. Volume 26, number 3, March 2007 5) Anna R. Giuliano et al. Efficacy of Qaudrivalent HPV Vaccine against HPV Infection and Disease in Males. The New England Journal of Medicine, vol.364, number 5, feb.3, 2011 6) Joel M. Palefsky et al. HPV Vaccine against Anal HPV Infection and Anal Intraepithelial Neoplasia.

The New England Journal of Medicine, vol.365, number 17, oct.27, 2011 7) Jørn Olsen, Kim Overvad og Svend Juul. Analytisk Epidemiologi, en introduktion. Munksgaard 1. udgave, 1. oplæg. 1994 8) Wikipedia