Oslo 1. Juni 2012 Hypoparathyreoidisme: Konventionel behandling Leif Mosekilde, Medicinsk endokrinologisk afdeling, MEA Aarhus Universitets Hospital 8000 Aarhus C Danmark
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet Behandlingsformål: Ophæve symptomer på for lavt kalkindhold I blodet! Tetani: Muskelsymptomer: Periorale parestesier Nedsat muskelkraft (snurren omkring munden) Akroparestesier Træthed (snurren i hænder og fødder) Smerter Carpo-pedal spasmer hjertemuskelsygdom (kramper i hænder og fødder) Nedsat Livskvalitet Krampe i strube og bronkie muskulatur Epilepsilignende kramper Regulære epileptiske anfald med kramper Chvostek s tegn Trousseau's tegn
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet 800 mg/d Blod (ECV) Tarm 560 mg/d 320 mg/d 60 mg/d Nyre r 250 mg/d 250 mg/d 6.000 mg/d 9.740 mg/d 10.000 mg/d 6.000 mg/d 260 mg/d Osteoklaster Osteoblaster Ben Lining cells osteocytes
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet Effekt af parathyreoideahormon (PTH) 800 mg/d Blod (ECV) Tarm 560 mg/d 320 mg/d 60 mg/d Nyre r 250 mg/d 250 mg/d 6.000 mg/d 9.740 mg/d 10.000 mg/d 6.000 mg/d 260 mg/d Osteoklaster Osteoblaster Ben Lining cells osteocytes
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet Effekt af aktivt D-vitamin (1,25(OH) 2 D) 800 mg/d Blod (ECV) Tarm 560 mg/d 320 mg/d 60 mg/d Nyre r 250 mg/d 250 mg/d 6.000 mg/d 9.740 mg/d 10.000 mg/d 6.000 mg/d 260 mg/d Osteoklaster Osteoblaster Ben Lining cells osteocytes
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet Tærskelsystem (Færøerne) B B A
Calcium homeostasis Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet Effekt Primary af parathyreoideahormon hyperparathyroidism (PTH) og 1,25(OH) 2 D Kalk fra ben (PTH) og fra tarm (1,25(OH) 2 D) Nyretærskel PTH 1,25(OH) PTH, 2 D CT Plasma Calcium Plasma Calcium Urine Urine Kalcium
Calcium homeostasis Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet Primary hyperparathyroidism Ubehandlet Hypoparathyreoidisme Kalk fra ben (PTH) fra tarm (1,25(OH) 2 D) Nyretærskel PTH 1,25(OH) PTH, 2 D CT Plasma Calcium Plasma Calcium Urine Urin kalk
Kalcium Tilskud
Calcium homeostasis Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet Primary hyperparathyroidism Hypoparathyreoidisme + Calcium Kalk fra tarm Nyretærskel PTH 1,25(OH) PTH, 2 D CT Plasma Calcium Plasma Calcium Urine Urin kalk
P-calcium,mmol/l Absorberet calcium mmol/24 h Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet Kalcium tilskud: Virkning: Hæver kortvarigt og i begrænset omfang blodets indhold af kalk Øger kalkudskillelsen i nyrerne afhængig af dosis. Anvendelse: Skal indtages sammen med måltid (øger og forlænger optagelsen specielt ved nedsat syredannelse i maven) Optagelsen hæmmes af oxalat, fytat, jern, mm. Kan ikke stå alene Bivirkninger: Forstoppelse Nyresten eller forkalkninger? Hjertekarsygdom? Fig 1. Aktiv og passiv calcium absorption Calcium Placebo Ca 2+ i tarmlumen, mmol/l Tid Liniær kinetik Mætningskinetik Reid IR: Aust NZ J Med 1986 Apr;16(2):193-7
Conclusions: Calcium supplements (without Co-administered vitamin D) are associated with an increased risk of myocardial infarction. As calcium supplements are widely used these modest increases in risk of cardiovascular disease might translate into a large burden of disease in the population. A reassessment of the role of calcium supplements in the management of osteoporosis is warranted. BMJ 2010;341:c3691
Calcium og vitamin D tilskud bivirkninger Epidemiologiske studier tyder på at calcium nedsætter risikoen for hjertekarsygdom, men i to nylige metaanalyser af lodtrækningsundersøgelser (randomiserede studier) øger et calcium tilskud på 500-1000 mg/dag med eller uden vitamin D imidlertid risikoen moderat for akut myokardieinfarkt med 21-24 % og for apopleksi med 16 %. Bolland MJ et al. BMJ. 2010; 341: c3691 Bolland MJ et al. BMJ 2011;342:d2040 Kostkalcium nedsætter risikoen for nyresten ved at binde oxalsyre i maden, En nylig megaanalyse har vist at et kalcium tilskud på 1000 mg/dag (evt. sammen med D-vitamin) givet til personer med et højt basis indtag af calcium øger risikoen for nyresten med ca. 17-20 %. Wallace RB et al, Am J Clin Nutr 2011;94:270-7. En nylig metaanalyse viste, at calcium + vitamin D reducerede dødeligheden med 6-9%. Der skulle behandles 151 i 3 år for at forebygge 1 dødsfald Rejnmark et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012 May 17 Der foreligger ikke data for patienter med hypoparathyreoidisme.
D-vitamin tilskud Almindelig D-vitamin (D 2, D 3 ) Calcitriol (Rocaltrol ) Alfacalcidol (Etalpha )
Calcium homeostasis Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet Primary hyperparathyroidism Hypoparathyreoidisme + Calcium + D vitamin Kalk fra tarm Nyretærskel PTH 1,25(OH) PTH, 2 D CT Plasma Calcium Plasma Calcium Urine Urin kalk
Vitamin D omsætning Vitamin D omsætning UVB 290-315 nm Hud 7-dehydrocholesterol Kost Tilskud Previtamin D 3 25OHD 1,25(OH) 2 D Vitamin D 3 Vitamin D 2 Fedtvæv og muskel Deponering og nedbrydning VDR Cell 1,25(OH) 2 D PTH 1α-Hydroxylase 25OHD 25-Hydroxylase
UVB 290-315 nm Vitamin D omsætning Rocaltrol (calcitriol, 1,25(OH) 2 D) Tabll: 0,25 μg, 0,50 μg, Mixt: 1 μg/ml C max 3-6 timer, T ½ 35 timer, steady state 7 dage Hud 7-dehydrocholesterol Kost Tilskud Previtamin D 3 25OHD 1,25(OH) 2 D Vitamin D 3 Vitamin D 2 Fedtvæv og muskel VDR 1,25(OH) 2 D PTH 25OHD Cell 1α-Hydroxylase 24,25(OH) 2 D 25-Hydroxylase
UVB 290-315 nm Vitamin D omsætning Etalpha (1α-calcidol, 1α-OHD) C max 12 timer, T ½ 35 timer, steady state 7 dage Hud 7-dehydrocholesterol Kost Tilskud Previtamin D 3 25OHD 1,25(OH) 2 D Vitamin D 3 Vitamin D 2 Fedtvæv og muskel VDR 1,25(OH) 2 D PTH 25OHD Cell 1α-Hydroxylase 24,25(OH) 2 D 25-Hydroxylase
Absorberet calcium mmol/24 h Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet Aktivt D-vitamin Virkning: Øger den aktive optagelsen af calcium i tarmen fra både kost og tilskud Øger blodets indhold af calcium ved at øge nyrernes evne til at holde kalcium tilbage i begrænset omfang (regulation af tærskelværdi) Øger kalkudskillelsen i nyrerne afhængig afstigningen i blodets indhold af calcium Anvendelse: Rocaltrol (Calcitriol:1,25(OH) 2 D) Etalpha (alfacalcidol. 1α-OHD), Indtages 1 til 2 gange dagligt Indikationer: Hypoparathyreoidisme Pseudohypoparathyreoidisme Nyreinsufficiens Bivirkninger: Fig 1. Aktiv og passiv calcium absorption Ca 2+ i tarmlumen, mmol/l Liniær kinetik Mætningskinetik Akut: For højt kalkindhold i blodet: med tørst, træthed, opkastninger, obstipation, hovedpine, arrytmi, konfusion, dehydrering (øget vandladning) Kronisk: forkalkninger i karvæg, kalkaflejringer i nyrer og bløddele, nedsat nyrefunktion
Magnesium tilskud Thiazid-diuretika Magnesium tilskud For lavt magnesiumindhold i blodet Forstoppelse (kalktilskud) Magnesia Magnesiumoxid 500 mg x 1-2 Mablet Centyl c KCl x 2 Bendroflumethiazid (2,5 mg) + KCl 573 mg) Øger nyrens tærskel for kalcium Nedsætter kalkudskillelsen i urinen Øger serum calcium? Nedsætter risikoen for nyresten? Sænker BT Specielt ved autosomal dominant hypokalkæmi
Behandlingseffekt
Behandlet hypoparathyreoidisme Revised Symptoms checklist 90 (SLC-90-R) 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 * T-scores * * Paranoid ideation Phobic anxiety Hostility Anxiety Depression * * * 0 Global index Psychotic tendency Somatisering Interpersonal sensitivity Obsessive-compulsive traits HypoPT efter kirurgi, N = 25 Thyreoideakirurgi, N = 25, Køns og alders matchede Wiebke et al. Eur J Endocr. 2002;146:215-22.
Behandlet hypoparathyreoidisme Giessen Complaint list (GBB-24) Scores 35 30 * 25 20 15 10 5 * * * 0 Exhaustion tendency Gastric symptoms Limb pain Heart Complaints Global score HypoPT efter kirurgi, N = 25 Thyroideakirurgi, N = 25, Køns og aldersmatchede Wiebke et al. Eur J Endocr. 2002;146:215-22.
Behandlet hypoparathyroidisme SF-36 v 3 versus matchede controller 60 55 * * * * * * * * * * 50 45 40 35 Controls, N = 62 HypoPT, N = 62 * P <0.01 30 PF RP BP GH VT SF RE MH MCSPCS PF:Physical functioning, RP:Physical role functioning, BP: Bodily pain, GH: General health, VT: Vitality, SF: Social role functioning, RE: Emotional role functioning, MH: Mental health, MCS: Mental component summary PCS: Physical component summary Sikjaer et al,
Hypoparathyroidism BMD Z-scores (N = 62) P< 0.001 P< 0.001 P< 0.001 P< 0.001 P< 0.01 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Whole body Total hip Femoral neck Spine Forearm Sikjaer et all, submitted, 2011
Hypoparathyroidisme Vitamin D behandlet. Benomsætning Hypoparathyroidisme Act Fr = 0.13/år. N = 12 9 var 2-53 år efter operation, 3 havde idiopatisk sygdom Matchede Kontroller Act Fr = 0.60/år. Langdahl et al, Bone 1996;18:103-8 Hypoparathyreoid Kontrol person patient Rubin et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:176-86
Hypoparathyreoidisme Nedsatte knoglemarkører og knogleomsætning % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P-CTx U-NTx P- Osteocalcin P-P1NP P-BSAP
Z-scores 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 * Z-scores Hypoparathyroidism DXA and duration of disease * LS T L3 VB L3 PP L3 * * Z-scores 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 * * * FN Troc Ward D Ra * p<0.1 Duan et al. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:718-22
Hypoparathyroidisme Muskel funktion versus matchede kontroller Maximal bevidst muskel kraft, N 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 P<0.01 P<0.01 P=0.08 P<0.01 Knee ext. 90 Knee flex. 90 Knee ext. 60 Knee flex. 60 o o o o Kontroller HypoPT Meritur Sikjaer et al,
Hypoparathyreoidisme Muskel funktion versus matchede kontroller Timed get up and go test Begynd tidsmåling 30 Sekunder P<0.01 Rejse sig fra stol Gå til linie på gulv Vende tilbage til stolen Sætte sig igen 25 Slut tidsmåling 20 15 P<0.01 10 5 0 Timed up and go Repeated chair stands Repeated chair stand Controls HypoPT Begynd tidsmåling Rejs dig fra stolen 5 gange Sætte sig I stolen Slut tidsmåling Sikjaer et al,
Konklusion Konventionel behandling kan i de fleste tilfælde medfører et normalt kalkindhold i blodet Der skal anvendes en lille kalcium dosis og reguleres ved hjælp af 1α-hydroxyleret vitamin D Man skal stile mod kalciumværdier nedadtil i normalområdet eller let nedsat, der ikke medfører symptomer på for lavt kalk Behandlingen korrigerer ikke nedsat livskvalitet, nedsat knogleomsætning, øget knoglemasse og nedsat muskelkraft. Betydningen af disse forhold eller risikoen for hjertekarsygdom på lang sigt er ikke kendt