Forekomsten af PPID hos ældre heste i Danmark

Forekomsten af PPID hos ældre heste i Danmark En prævalensundersøgelse i forbindelse med et speciale af Pituitary Pars Intermedia Dysfunktion (PPID) blandt heste i alderen 15 år og opefter i Danmark viser, at sygdommen er tydeligt underdiagnosticeret TEKST SABINE NIELSEN / DYRLÆGE, SELVSTÆNDIG 1 Artiklens forfatter, Sabine Nielsen, har udført undersøgelserne af PPID i perioden fra august 2013 til februar 2014. Ønsket med specialet er at få sat øget fokus på sygdommen PPID, da den kan medføre sekundære tilstande som kroniske infektioner og laminitis med eventuel eu thanasi til følge. Desuden nedsætter sygdommen velfærden blandt de ramte heste, hvilket bekræftes i specialet, hvor 90 % af hesteejerne til de heste, som fik stillet diagnosen PPID, føler, at hesten er hæmmet pga. alderen. PPID rammer en alderskategori af heste, som kan blive overset, da nogle anser dem for værende gamle. Ønsket med specialet er at rykke ved denne holdning og bevise, at de»ældre«heste har en masse potentiale, hvis blot de passes korrekt og ikke bliver uhelbredelig syge. Hestene i specialet har en alder, som strækker sig fra 15 til 58 år, hvoraf 9 % er 25 år og opefter. Det er målet med specialet at få sat fokus på sygdommen, da den kan holdes nede med korrekt management og medicin, som er godkendt i Danmark. Undersøgelserne foregik i perioden august 2013 til februar 2014. De består af data indsamlet fra 819 heste, fordelt i hele Danmark. Der er undersøgt både heste, ponyer og islandske heste, hvilket samlet vil blive betegnet som heste. Resultaterne viser, at hver 5. hest (20 %) i Danmark over 14 år har sygdommen, men at det kun er hver 100. hest (1 %), som har 2 fået stillet diagnosen. Det kan derved konkluderes, at PPID er underdiagnosticeret i Danmark. Pituitary Pars Intermedia Dysfunktion PPID er en aldersbetinget sygdom, som oftest rammer heste i alderen 15 år og opefter, men der er set eksempler, hvor heste helt ned til 7 års alderen har fået sygdommen (1). En pony vallak med hirsutisme i form af langt og krøllet hårlag på bug, ben og bagpart. FOTOS SABINE NIELSEN 30 DVT 3 2015

Det vurderes, at PPID skyldes en degeneration af de dopaminerge neuroner, hvilket gør, at der er for lidt dopamin i hypofysen (2). Dopamin er hos raske heste med til at danne en beskyttende barriere, som kontrollerer mængden af hormoner, der sendes videre ud i hestens kredsløb. Da PPID heste producerer for lidt dopamin, virker barrieren ikke optimalt, hvilket medfører en manglende regulering af hormoner i hesten. Det bevirker, at hestens hormonkoncentration i blodet kan blive voldsomt forøget, som fører en del symptomer med sig (3): Hirsutisme, som menes at være patognomonisk for sygdommen (4) (Billede 2 og 3) Tab af muskelmasse Vægttab Ændret fedtdeponering fx over øjnene (Billede 4) Hyperhidrosis også selvom hesten er klippet Træthed og nedstemthed Polydipsi og polyuri Kroniske infektioner som følge af et nedsat immunforsvar især bronchopneumoni er hyppig (2) Laminitis, hvilket er det mest alvorlige symptom, hvor op mod 50 % af alle PPID-heste har eller har haft tilfælde med laminitis 3 En Dansk Varmblod hoppe med hirutisme. PPID er en sygdom, som udvikler sig over tid, og derfor kan symptomerne komme snigende (5). Billede 5 og 6 viser den samme hest, men på to forskellige tidspunkter. Tiden mellem billede 5 og 6 vil bestå af en del forskellige stadier, hvor der evt. kun ses små ændringer i begyndelsen. Det er vigtigt at opdage sygdommen så tidligt i forløbet som muligt, da hurtig reaktion kan betyde forskellen mellem opretning af symptomer og evt. euthanasi. Ved fremskredne tilfælde (Billede 6) kan diagnosen stilles ud fra den kliniske undersøgelse af hesten. Enkelte symptomer på PPID kan dog forveksles med symptomer på tilstanden Equine Metabolisk Syndrom (EMS), hvor der også ses laminitis og unormal fedtdeponering, dog oftest på halsen (6) (Billede 7). Diagnosen PPID kan stilles ved brug af forskellige analysemetoder ud fra blodprøvetagning (7). I specialet er der benyttet den anbefalede risikofri og enkle undersøgelse, hvor der i plasma måles på adrenokortikotropt hormon (ACTH), som hos heste med PPID vil være forøget (8). ACTH undersøgelsen er vurderet til at have god specificitet og sensitivitet (9). Ved mistanke om både PPID og EMS kan det anbefales at undersøge for begge i blodprøven. PPID er en livsvarig sygdom, som ikke kan kureres, men som kan holdes nede med korrekt management og medicinsk behandling. På nuværende tidspunkt er Prascend, et pergolidmesilat, den eneste tilgængelige medicin i Danmark godkendt til heste. Materialer og metoder Det er ønsket med specialet at inddrage hesteejerne og på den måde sammenstille PPID diagnosticeret i praksis med ejers vurdering af hesten sammenholdt med en reel prævalens fundet ved blodprøveundersøgelsen. Spørgeskema Første del består af en tværsnitsundersøgelse i form af en spørgeskemaundersøgelse. Spørgeskemaet er udført på»lægmandssprog«og er sendt ud i hele Danmark. Ved ikke at sende spørgeskemaet via dyrlæger, men i stedet ved at kontakte hesteejere direkte, undgås at få et forvrænget billede af prævalensen blandt heste og ponyer. Spørgeskemaet var online fra den 3.-18. september 2013, hvor der blev opnået en svarrate på 81,9 % (819/1.000). Spørgeskemaet indeholder med vilje ikke information om PPID, da det ikke er ønsket at påvirke hesteejerne til at se falske symptomer hos deres heste. 4 Fedtdeponering over øjnene hos en 18-årig connemara vallak Klinisk undersøgelse Anden del består af en klinisk undersøgelse udført den 7.-14. oktober 2013. Studiepopulationen består af 62 heste, som er statistisk repræsentativ for den samlede målpopulation. Hesteejerne er tilfældigt udvalgte ud fra spørgeskemaundersøgelsen. Heste og ponyer i studiepopulationen var fordelt på Sjælland, Fyn og i Jylland. Ved den kliniske undersøgelse er der benyttet den kvantitative observationsmetode, hvor der indsamles data, der kan sættes på talform og udelukkende registrerer ydre symptomer. Endvidere er der benyttet den kvalitative observationsmetode, hvor observationerne er kombineret med interview med hesteejer. > DVT 3 2015 31

Blodprøver Blodprøvetagningen forløb fra den 11.-14. november 2013. Blodprøverne blev udtaget fra 60 heste, da 2 heste var blevet aflivet som følge af henholdsvis kronisk laminitis og kolik. Blodet blev udtaget fra vena jugularis med vacutainer kanyle og EDTArør (Billede 8). Derefter blev blodprøven centrifugeret i 8 min, hvorefter plasma blev afpippeteret og overført i et kryo-rør og lagt på tøris for hurtig nedkøling. Alle ACTH-værdierne blev dobbeltbestemt på en Immulite 2000. Blodprøve Af de resterende 60 heste, som fik taget blodprøve, var der 17 heste med en ACTHværdi over 50 pg/ml (Fig. 1 lyserød streg), hvoraf 8 af dem havde en ACTHværdi over 100 pg/ml (Fig. 1 rød streg), som efter de nyeste anbefalinger vurderes at være syge (11). Af de resterende 9 heste med ACTH-værdier, liggende imellem 50 pg/ml og 100pg/ml, var der 4, som havde symptomer på PPID ved den kliniske undersøgelse. Efter de seneste anbefalinger vurderes heste i intervallet 50-100 pg/ ml at være syge, hvis der samtidig ses symptomer på sygdommen (11). I specialet vurderes prævalensen af PPID blandt heste og ponyer 15 år i Danmark til 20 % (95 % konfidensinterval: 10,8 % ; 32,3 %) ud fra ACTH-målingerne, hvoraf der kun var 1, som havde fået stillet diagnosen, inden undersøgelserne begyndte. Altså er PPID underdiagnosticeret. Da PPID er en neurodegenerativ lidelse i hjernens hypofyse, burde alle heste have lige stor risiko for at få den. Hvilket også bekræftes af specialet, hvor der ikke kan Resultater Spørgeskema Ud af de 819 heste var der 19,4 % af hestene, som havde tegn på hirsutisme ud fra hesteejernes svar. De 3 hyppigste tegn på PPID, som ejerne har observeret, er: Forlænget eller forsinket fældning (15,0 %), Tab af muskelvæv, for eksempel på bagparten (14,8 %) og Ændringer i pels (farve og længde) (12,1 %). Ved at beregne cohens kappa (10) blev der kun fundet en moderat overensstemmelse (kappa 0,53) mellem hesteejer og dyrlæges vurdering af hestens tegn på hirsutisme, hvilket kan skyldes, at hesteejeren ikke har opdaget symptomerne, eller at den kliniske undersøgelse blev udført af dyrlægen om efteråret, hvor det kan være svært at vurdere hårlaget, især hvis hesten er blevet klippet. Ud af de 819 heste og ponyer har 244 (29,8 %) fået stillet en diagnose. Kun 1,2 % (10/819) af hestene har fået stillet diagnosen PPID, og 4 % har fået stillet diagnosen laminitis ifølge ejeren. Klinisk undersøgelse Det blev vurderet, at 12 (19,4 %) (95 % konfidensinterval: 10,4 % ; 31,4 %) ud af de undersøgte 62 heste har PPID, ud fra den kliniske undersøgelse. Det er baseret på alle tegn på hirsutisme sammen med ingen eller andre symptomer på PPID. Ud af de 12 heste var der kun 1, som havde fået diagnosen PPID i praksis, inden mine undersøgelser begyndte svarende til 1,6 %. Ved at beregne cohens kappa (10) blev der fundet en næsten perfekt (kappa 0,84) overensstemmelse mellem dyrlægens vurdering af PPID ved den kliniske undersøgelse og ACTH-målingerne. 5 Dansk Varmblod hoppe på 10 år. Inden symptomerne på PPID. Hestens hårlag er blankt og kort, og der ses god muskelmasse. 6 Samme hest som på billede 5, som den blev præsenteret ved den kliniske undersøgelse. Hesten er nu 17 år og har tydelige symptomer på PPID. Der ses hirsutisme, fedtdeponering over øjnene og tab af muskelvæv. Efter dette billede er taget, er hesten behandlet med et pergolidmesilat og blevet ridehest igen. 32 DVT 3 2015

7 En pony vallak med en klassisk spækkam (øget fedtdeponering) på halsen. Ponyen har fået stillet diagnosen EMS. findes en statistisk forskel i hestekøn (p=0,48) eller hestetype (p=0,47) og risiko for PPID. Det stemmer overens med tidligere studier (4, 12). I specialet var hestene med PPID i gennemsnit 24 år, sammenlignet med 20 år blandt de raske heste, hvilket stemmer godt overens med tidligere studier (1,4,13). Diskussion Tolkning af hestens symptomer At diagnosen ikke stilles blandt flere heste, kan skyldes forskellige forhold fx at nogle hesteejere kan mistolke symptomerne som tegn på alderdom. Det bekræftes i specialet ved analysen af svar på spørgeskemaet, hvor der blandt hesteejerne er givet følgende svar på spørgsmål 20:»Efter din mening, hvad er den mest betydningsfulde sygdom blandt ældre heste og ponyer?«:»så er det hyppigste vel at de får sværere ved at holde huld, og nogle kan få kulle i pelssætningen og fældningen! Men dette er vel blot alderdomstegn«- og»det kommer an på hesten! Nogen ældre heste (20+) får sværere ved at holde huld, mens andre får svært ved at smide vinterpelsen selv«. En del hesteejere kender ikke til sygdommen PPID, hvilket delvis bekræftes af svar på det åbne spørgsmål 20, hvor kun 10,7 % (81/755) har svaret PPID. Det er dog ikke ensbetydende med, at kun 10,7 % kender til sygdommen, da spørgsmålet lyder, hvad der er den mest betydningsfulde, og derved åbner ikke op for alle sygdomme, ejeren kender til. Men en så lille andel, som svarer PPID, tyder ikke på, at det er en udbredt kendt sygdom blandt hesteejere. Samtidig viser specialet, at denne aldersgruppe af heste ikke alle tilses årligt af dyrlægen, da 23 % ikke vaccinerer deres hest, hvilket betyder, at dyrlægen kun ser hesten i de akutte tilfælde, hvor der ikke altid er tid eller ressourcer til at opdage sygdommen. Klinik og blodprøve Generelt giver ACTH-værdierne 50-100 pg/ml en del problemer, da der er risiko for både at over- eller underfortolke data. I det samlede hele gør det ikke den store forskel for prævalensen i dette speciale, men ude i praksis har det stor betydning for den enkelte hest, om den vurderes som rask eller syg. Det er fornuftigt at sammenholde de kliniske symptomer med ACTH-værdierne, som det anbefales af Frank (11). Men hvis McFarlane (5) har ret i, at PPID opstår i en tidligere alder, men at de kliniske symptomer først opdages senere i forløbet, vil heste uden kliniske symptomer risikere at blive fejldiagnosticeret som raske. Der mangler endnu, til trods for flere studier, 8 Udtagning af blod til videre undersøgelse for sygdommen PPID. Blodet udtages fra vena jugularis på en rolig hest, da ophidselse kan forstyrre resultatet. Konklusion Prævalensen af PPID blandt heste på 15 år og opefter i Danmark er 20 % ud fra en ACTH-måling. Prævalensen i specialet adskiller sig derved ikke sammenlignet med tidligere studier. Det er vist, at der er signifikant forskel mellem gennemsnitsalderen for heste med PPID og heste uden PPID, hvor heste med PPID er ældst. Ved spørgeskemaundersøgelsen var der kun 1,2 % (10/819) af hestene, som havde fået stillet diagnosen PPID. Dog er der flere hesteejere, som har noteret symptomer på sygdommen PPID hos deres heste, hvilket tyder på, at en del af ejerne er opmærksomme på symptomer hos deres hest, men enten fejltolker symptomerne eller ikke ved, at sygdommen PPID eksisterer. Det konkluderes, at PPID er underdiagnosticeret blandt heste i alderen 15 år og opefter i Danmark. Det anbefales, at dyren mere præcis referenceværdi for ACTHblodprøvesvarene blandt heste, som undersøges for PPID. At stille diagnosen PPID inden symptomer rigtig er kommet til udtryk, kan være svært. Det kan være en ide at få ejeren til at vise et gammelt billede af hesten som i eksemplet med hesten på billede 5 og 6. Eller at se hesten på det tidspunkt, hvor ejeren synes, der er størst ændring. Hvis blot man har PPID i tankerne, er det muligt at opnå en næsten perfekt overensstemmelse (kappa 0,84) mellem dyrlægens opdagelse af PPID og ACTH-måling. lerne med hesteejerne fundet enkelte brist i kommunikationen mellem dyrlæge og hesteejer. Som eksempel kan nævnes en hest, som havde fået stillet diagnosen PPID. På undersøgelsestidspunktet har hesten fået medicin imod PPID i 6 mdr., men ejer syntes kun, der er sket en lille forbedring, og der har ikke været snakket med dyrlæge om en evt. ændring af dosis. Ved ACTH-målingen lå hestens niveau på 115 og 118 pg/ml, hvilket stadig er for højt. Det indikerer, at dosis skal øges, hvilket ikke er unormalt. Men ejer har ikke af dyrlægen fået en opfølgende snak eller en plan for, hvad de skal gøre fremadrettet. Ved specialet blev det oplyst, at 4 % af hestene har fået stillet diagnosen laminitis. Men det er vigtigt at notere sig, at laminitis ikke er en sygdom i sig selv, men et symptom på noget bagvedliggende. I 90 % af tilfældene skyldes forfangenhed en bagvedliggende endokrinologisk sygdom som fx PPID eller Equine Metabolisk Syndrom (EMS) (14). I andre tilfælde kan det blandt andet skyldes en systemisk infektion eller overbelastning. Det er derfor relevant at finde den bagvedliggende årsag, da det er muligt i nogle tilfælde, som med PPID, medicinsk at forebygge tilfælde af laminitis. Det handler i ligeså høj grad om kommunikation imellem dyrlæger og mellem dyrlæge og hesteejere som det handler om viden. Kommunikation I forbindelse med specialet er der i samta- > DVT 3 2015 33

læger og hesteejere bliver gjort opmærksomme på sygdommen PPID, da hurtig reaktion ved symptomer kan få stor betydning for mange hestes helbredstilstand ved sygdommen. Videreformidling og kommunikation dyrlæger imellem, samt mellem dyrlæge og hesteejer er af vigtig betydning, hvis diagnosen PPID skal stilles blandt flere heste i Danmark. Min vejleder, professor Dan Arne Klærke, skal have en særlig tak for at have støttet økonomisk omkring mine forslag og idéer. Min medvejleder klinikveterinær, Lisbeth Boel Brandborg, skal have en tak for hendes hjælpsomhed. 800 Blodprøvesvar 700 600 ACTH pg/ml 500 400 300 Gennemsnit af de to ACTH målinger 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 Hestenummer Figur 1. Blodprøvesvar fra de 60 heste. Værdierne er gennemsnit af de 2 ACTH-målinger, som alle heste fik foretaget. Den lyserøde linje indikerer, hvor 50 pg/ ml er og den røde indikerer, hvor 100 pg/ml er. Alle heste med værdier over 100 pg/ml for at have PPID uanset kliniske tegn. Alle heste med værdier mellem 50 og 100 pg/ml bliver vurderet som syge, hvis de samtidig har symptomer på PPID. Heste med værdier under 50 pg/ml bliver vurderet som raske (11). Referenceliste 1. Heinrichs, M., W. Baumgärtner & C.C. Capen (1990): Immunocytochemical Demonstration of Proopiomelanocortinderived Peptides in Pituitary Adenomas of the Pars Intermedia in Horses. Veterinary Pathology 27, 419-425. 2. McFarlane, D. (2009): Endocrine and Metabolic Diseases. I B.P. Smith, Large Animal Internal Medicine (s. 1339-1387, kapitel 41, 4. udgave). Mosby Elsevier. 3. McFarlane, D. (2011): Equine Pituitary Pars Intermedia Dysfunction. Veterinary Clinics Equine 27, 93-113. 4. Brosnahan, M.M. & M.R. Paradis (2003b): Demographic and clinical characteristics of geriatric horses: 467 cases (1989 1999). JAVMA, Vol 223, No. 1, July 1. Scientific Reports: Retrospective Study. 5. McFarlane, D. (2011b): Pathophysiology of Pituitary Pars Intermedia Dysfunction in 2011 [online]. Fundet 18-11-2013. Tilgængelig på internet. http://www.bivetmedica.com/research_ innovation/equine_endocrinologysummit/2011_presentationandresources.html 6. Frank, N., R.J. Geor, S.R. Bailey, A.E. Durham & P.J. Johnson (2010a): Equine Meta- bolic Syndrome. Journal Veterinary Internal Medicine, 24:467-475. 7. Frank, N., F. Andrews, B. Buchanan, A. Durham, J. Kritchevsky, D. McFarlane & H. Schott (2011): Diagnosis of Pituitary Pars Intermedia Dysfunction (PPID) [online]. Tilgængelig på internettet http://www.bivetmedica.com/content/ dam/internet/ah/vetmedica/com_en/ endo-summit/bivm12043 %20Prascend %20Diagnosis %20Sheet %20LR-REF.pdf 8. Orth, D.N., M.A. Holscher, M.G. Wilson, W.E. Nicholson, R.E. Plue & C.D. Mount (1982): Equine Cushing s Disease: Plasma Immunoreactive Proopiolipomelanocortin Peptide and Cortisol Levels Basally and in Response to Diagnostic Tests. Endocrinology 110:1430-1441. 9. McGowan, T.W., G.P. Pinchbeck & C.M. McGowan (2013a): Evaluation of basal plasma α-melanocyte-stimulating hormone and adrenocorticotrophic hormone concentrations for the diagnosis of pituitary pars intermedia dysfunction from a population of aged horses. Equine Veterinary Journal 45:66-73. 10. Landis, J.R. & G.G. Koch (1977): The Measurement of Observer Agreement for Categorical Data. Biometrics, vol 33, nr. 1. 11. Frank, N. (2013): Diagnosis and Medical Management of Endocrine Disorders in Aged Horses. AAEP proceedings, vol 59, 302-309. 12. Couëtil, L., M.R. Paradis & J. Knoll (1996): Plasma Adrenocorticotropin Concentration in Healthy Horses and in Horses With Clinical Signs of Hyperadrenocorticism. Journal of Veterinary Internal Medicin 10, 1-6. 13. Schott, H.C., C.L. Coursen, S.W. Eberhart, R.J. Nachreiner, K.R. Refsal, S.L. Ewart & J.V. Marteniuk (2001): The Michigan Cushing s Project. AAEP Proceedings, vol 47. 14. Karikoskia, N.P., I. Horn, T.W. McGowan & C.M. McGowan (2011): The prevalence of endocrinopathic laminitis among horses presented for laminitis at a firstopinion/referral equine hospital. Science Direct, Domestic Animal Endocrinology 41, 111 117. 34 DVT 3 2015