AMI DOKUMENTATION 8. Organiske opløsningsmidler og støj som årsag til høreskade

AMI DOKUMENTATION 8 Organiske opløsningsmidler og støj som årsag til høreskade

AMI DOKUMENTATION 8 Organiske opløsningsmidler og støj som årsag til høreskade S.P. Lund & O.M. Poulsen Arbejdsmiljøinstituttet København 2001

AMI DOKUMENTATION 8 Organiske opløsningsmidler og støj som årsag til høreskade S.P. Lund O.M. Poulsen Tryk: DTK Kommunikation ISBN: 87-7904-074-8 København 2001 Arbejdsmiljøinstituttet Lersø Parkallé 105 2100 København S Tel.: (+45) 39 16 52 00 Fax: (+45) 39 16 52 01 e-mail: ami@ami.dk hjemmeside: www.ami.dk Rapporten kan rekvireres fra: At-salg Arbejdstilsynet Landskronagade 33-35 2100 København Ø Tel.: 39 15 25 26 e-post: atsalg@arbejdstilsynet.dk

Forord Denne rapport er udarbejdet efter aftale med Arbejdstilsynet. Rapporten skal give Arbejdstilsynet det fornødne vidensgrundlag til at beslutte, om man ønsker yderligere undersøgelsesaktiviteter på Arbejdsmiljøinstituttet vedrørende kemisk induceret høreskade og de mulige høreskadende kombinationseffekter ved udsættelse for både støj og kemiske stoffer. Hovedvægten i arbejdet har ligget på tilvejebringelsen af et naturvidenskabeligt grundlag for en vurdering af sandsynligheden af samspilseffekter ved udsættelse for de nævnte faktorer. De indledende afsnit om hørelsen og effekterne af udsættelse for støj og kemiske stoffer på hørelsen er primært skrevet med henblik på at give en tidssvarende fremstilling. Den er baseret på et udvalg af de nyeste tidsskriftartikler. Antallet af referencer til disse afsnit er søgt begrænset mest muligt under hensyntagen til, at fremstillingen lader sig verificere ved opslag i de angivne referencer. I afsnittene om høreskade ved udsættelse for organiske opløsningsmidler er alle relevante referencer medtaget, idet egentlige gentagelser af tilsvarende resultater dog er udeladt. København oktober 2001 Søren Peter Lund og Otto M. Poulsen

Indholdsfortegnelse Forord 3 1. Sammendrag 7 2. Grundtræk af ørets anatomi og funktion 11 3. Støjinduceret høreskade 15 4. Kemisk induceret høreskade: Ototoksicitet 23 5. Organiske opløsningsmidlers høreskadende effekter på mennesker og dyr 27 6. Kombinationseffekter ved udsættelse for organiske opløsningsmidler og støj 31 7. Indkredsning af særlige brancheområder med risici for høreskade i forbindelse med udsættelse for organiske opløsningsmidler og støj 37 8. Referencer 51

1. Sammendrag Høreskade har gennem mange år været en af de hyppigst anmeldte arbejdsbetingede lidelser i Arbejdsskaderegistret. For den enkelte kan en høreskade være et handicap, der er forbundet med et større eller mindre tab af livskvalitet, men herudover kan en høreskade være et problem i mange arbejdsprocesser, hvor hurtig og præcis kommunikation er nødvendig. Det er således sandsynligt, at høreskade kan være medvirkende årsag til tidlig udtræden af arbejdsmarkedet. Sammenhængen mellem udsættelse for støj og udvikling af høreskader er veldokumenteret. Grænseværdien for støj i arbejdsmiljøet blev i 1993 sat ned fra 90 db(a) til 85 db(a), udregnet som et gennemsnit over en 8 timers arbejdsdag. I henhold til Dansk Standard 797 er risikoen for at få en støjbetinget høreskade ved udsættelse for 85 db(a) i et arbejdsliv på 30 år udregnet til 6%, idet denne procentsats alene beskriver risikoen for udvikling af høreskader i en større befolkningsgruppe. Gentagne undersøgelser fra forskellige brancher viser, at støjniveauet på mange arbejdspladser stadig er meget højt, og støjniveauer omkring de 85 db(a) er almindeligt forekommende. Høreskade forbindes i al væsentlighed med tab af hørelse og dokumenteres i reglen som ændringer i et audiogram, dvs. som ændringer i høretærskler ved en eller flere frekvenser. Den ovennævnte risikoprocent for støjbetinget hørekade på 6% er udregnet på basis af en gennemsnitlig ændring på 20 db i høretærskelniveauerne ved 0,5 khz, 1 khz, 2 khz, 3kHz og 4 khz, hvilket i DS 797 er sat som grænsen for en nedsat forståelse af tale. Høreskade i det højfrekvente område (> 4 khz ) falder således uden for standardens definition. Da en høreskade almindeligvis indsætter først og dertil er mere udtalt i de højfrekvente område, beskriver standardens procentvise angivelser således ikke den fulde risiko for støjbetinget hørenedsættelse. Ved høreskade er de hermed forbundne problemer med hørelsen ikke alene betinget af et tab af hørelse, idet generne meget ofte er knyttet til ændringer i hørelsens dynamik og skarphed. Særlig generende er således den nedsatte tolerance for støj, der næsten altid følger en høreskade, og som kun i ringe grad afhjælpes af et høreapparat. Hertil føjer sig problemer i form af tinnitus (øresusen), der er hyppigere forekommende hos personer med støjbetinget høreskade end hos personer med normal hørelse. De her omtalte ændringer i hørelsen kan formentlig optræde allerede inden en høreskade er 7

forbundet med manifest hørenedsættelse, og potentielt kan et meget stort antal arbejdstagere være ramt af høreskade med tab af dele af hørelsens funktionelle tilpasningsevne. Selvom udsættelse for støj er en meget væsentlig faktor for udvikling af høreskader, er det ikke den eneste. Kemisk betingede høreskader har været kendt længe, men har i store træk været overset i forbindelse med udvikling af arbejdsbetingede høreskader. Organiske opløsningsmidler er de stoffer med betydning for udvikling af høreskader i arbejdsmiljøet, der er bedst belyst. Herudover vides eksempelvis også tungmetaller (bly og kviksølv) at kunne skade hørelsen hos mennesker. Det har været kendt i mere end 10 år, at kortvarig udsættelse for forholdsvis høje doser af organiske opløsningsmidler giver høreskader hos forsøgsdyr. Høreskaderne manifesterer sig som relativt begrænsede ændringer i høretærskler på trods af ret massive henfald af de ydre hårceller i det indre øre. Disse celler er knyttet til det indre øres omsætning af vibrationer til nerveimpulser, og de er altafgørende for hørelsens finjustering, herunder forstærkning af svage lyde, beskyttelse mod overbelastning og evne til at skelne toner. Disse celler er endvidere meget aktive og har et stort enegibehov. Netop deres energiforsyning er påvist at kunne udtrættes under udsættelse for støj eller organiske opløsningsmidler. Flere undersøgelser peger endvidere på, at udsættelse for organiske opløsningsmidler ændrer hørelsen og øger risikoen for høreskade ved påfølgende udsættelse for støj i et forholdsvis langt tidsrum efter udsættelse for organiske opløsningsmidler. Det er uklart, om udsættelse for opløsningsmidler i koncentrationer under eller omkring de gældende danske grænseværdier kan være årsag til høreskade hos mennesker. Til gengæld foreligger der substantiel dokumentation for, at udsættelse for organiske opløsningsmidler ved samtidig udsættelse for støj medfører en forøget risiko for høreskade hos arbejdstagere i forskellige erhverv. De seneste undersøgelser vedrørende høreskade efter udsættelse for forskellige opløsningsmidler som toluen, xylen og styren påviser således, at udsættelse for koncentrationer på omkring grænseværdien medfører høreskade ved samtidig udsættelse for støjniveauer på 80-85 db(a). Et væsentligt aspekt er tiden for udvikling af høreskade, der ved et moderat lydtryksniveau på 80-85 db(a) i flere undersøgelser synes at være meget kort ved samtidig udsættelse for opløsningsmidler. Udsættelse for støj og opløsningsmidler må samlet vurderes som værre end summen af effekterne af udsættelse for støj eller organiske opløsningsmidler hver for sig, hvilket betegnes som synergistisk effekt. Beklageligvis synes undersøgelsernes dokumentation af udsættelsesniveauer for organiske opløsningsmidler at være behæftet med en vis usikkerhed. Som nævnt er det uklart, om udsættelse for opløsningsmidler alene i koncentrationer 8

under de gældende danske grænseværdier kan være årsag til høreskade hos mennesker. Dokumentation for mængden og arten af kemiske stoffer er en almindeligt forekommende svaghed ved epidemiologiske undersøgelser, hvor eksempelvis effekterne af organiske opløsningsmidler på nervesystemet har været genstand for skepsis. Bestemmelse af udsættelsen for organiske opløsningsmidler kræver ofte udtagelse af et ganske stort antal prøver over et længere tidsrum, samt hertil viden om udsættelsesniveauet over en længere årrække, før årsagssammenhængen mellem udsættelse og effekt lader sig dokumentere. På trods af det komplekse billede både støj og kemiske stoffer udviser med hensyn til at fremkalde høreskader, synes kombinationseffekten i det væsentligste at være betinget at en overbelastning af de ydre hårceller. Dette synes at kunne forklare, dels hvorfor udsættelse for både støj og opløsningsmidler særlig udviser synergistisk effekt ved støjniveauer på 80-85 db, dels at tiden for udvikling af de hermed forbundne, begrænsede hørenedsættelser (~20-25 db) sætter ind i løbet af ganske få år. De anvendte kilder viser samstemmende en overhyppighed af høreskader i branchebillede 1 (Metal-/stålværk, støberi, el-/varmeværk), branchebillede 2 (Jern- og metalindustri), branchebillede 4 (Bygge og anlæg) og branchebillede 9 (Træ- og møbelindustri). Fag, der viser høj hyppighed af anmeldte høreskader og lav hyppighed af hjerneskader er smed, maskinarbejder og skibsbygger. Kemikalieforbrugsundersøgelsen (KFU) har vist, at der i branchebillede 1 og branchebillede 2 anvendes store mængder af de ototoksiske organiske opløsningsmidler toluen, xylen, styren og trichlorethylen.det kan således ikke udelukkes, at en del af de registrerede høreskader skyldes udsættelse for opløsningsmidler. I denne sammenhæng er det i KFU interessant at bemærke, at toluen mængdemæssigt anvendes mest inden for jernskibsværft/transport. Antallet af berørte personer er dog relativt lavt, hvilket kan tyde på, at dette store forbrug foregår i et begrænset antal arbejdsprocesser, der potentielt kan indebære høj udsættelse. Fag, der viser anmeldelse af både hjerneskader og høreskader, er mekaniker, trykker og sætter m.fl. (Branchebillede 5 Grafisk branche), samt værkstedssnedker (Branchebillede 9 Træ- og møbelindustri). Udsættelse for toluen er særligt fremherskende i den grafiske branche, mens træ- og møbelindustri har stort forbrug af mineralsk terpentin, samt betydeligt forbrug af toluen og xylen. Et væsentligt skridt for at kunne gennemføre en sufficient vurdering af risikoen for høreskader ved udsættelse for opløsningsmidler og støj på i det danske arbejdsmiljø vil være at gennemføre undersøgelse af forholdene på relevante danske arbejdspladser. Ved sådanne undersøgelser bør resultaterne af audiologiske undersøgelser på ansatte i udvalgte brancheområder sam- 9

menholdes med oplysninger om de ansattes udsættelse for henholdsvis opløsningsmidler og støj. Valide eksponeringsvurderinger er som tidligere nævnt helt afgørende for de konklusioner, der kan foretages. Oplagte emner for sådanne undersøgelser er produktion af store emner af glasfiber som sejlbåde, tanke og møllevinger, hvor der sker udsættelse for både styren og støj, og sammenholde dette med plastindustrien, hvor der sker udsættelse for styren, men uden nævneværdig udsættelse for støj. Tilsvarende findes der trykkerier med udsættelse for toluen, henholdsvis med og uden støj. 10

2. Grundtræk af ørets anatomi og funktion Det seneste tiårs intensive forskning i ørets anatomi og funktion har ændret ganske væsentligt ved forståelsen af ørets lydopfattelse. Med henblik på at tilvejebringe en forståelse af de strukturer og funktioner, der i særlig grad tager skade ved udsættelse for kemiske stoffer og støj kan det derfor være hensigtsmæssigt at redegøre for kendskabet til de centrale mekanismer i lydopfattelsen. Lyd er fortætninger og fortyndinger i et medium, som oftest luft, idet lyden bevæger sig som bølger af trykforskelle omkring det gældende atmosfæriske tryk. Lydopfattelsen er således baseret på detektion af trykvariationer, og hertil bidrager hver af ørets tre dele: 1.Det ydre øre, bestående af øreflippen (pinna), den ydre øregang og trommehinden 2. Mellemøret, med de tre øreknogler (malleus, incus,stapes), de to muskler (m. stapedius og m. tensor tympani) og det eustatiske rør; 3.Det indre øre, med sneglen (cochlea), der er helt indlejret i knoglevæv. Hver del spiller en rolle ved den overbelastning af hørelsen, der finder sted ved støjbetingede høreskader og vil derfor blive gennemgået kort i det følgende. Den ydre øregang kan opfattes som et rør, der er lukket af trommehinden i den ene ende. Et sådant rør har en akustisk resonans, der kan beskrives med følgende formel: Resonans frekvensen = øregangens længde x lydens hastighed x ¼. Sættes den gennemsnitlige længde af øregangen til 25 mm, vil øregangen have en resonansforstærkning af lyde med en frekvens på omkring 3200 Hz, og afhængig lydkildens retning og frekvens kan denne forstærkning af lydtrykket være så høj som 20 db (Henderson & Hamernik, 1995). Trommehindens vibrationer sætter mellemørets knogler i bevægelse. Ved hjælp af hammeren (malleus) og ambolten (incus) overføres vibrationer til stigbolten (stapes). Stigboltens fodplade sidder indskudt på det ovale vindue, der er det ene at de af de steder, hvor det luftfyldte mellemøre kommunikerer med de væskefyldte kanaler i sneglen. Mellemørets vigtigste funktion er at sørge for impedanstilpasning og modvirke det tab på op mod 40 db, der finder sted når luftbåret lyd overføres til væsken i det indre øre. Systemet virker som et lavpas filter med en afskæringsfrekvens på ca. 1200 Hz (Henderson & Hamernik, 1995). Stapediusrefleksen er tilknyttet kontraktion af øremusklerne, m. stapedius og m. tensor tympani. Med tilhæftning af m. stapedius til stigbøjlens hoved 11

og m. tensor tympani til hammeren, bevirker kontraktion af disse muskler et træk i trommehinden hen mod mellemøret, hvorved systemets stivhed øges. Stapedius-refleksen kan således forøge impedansen ved høje lydtryk, men reduktionen har kun betydning for frekvenser under 2000 Hz, hvor den til gengæld kan andrage 20-40 db (Henderson & Hamernik, 1995). Den egentlige lydopfattelse er baseret på detektion af trykvariationer i det Cortiske organ i sneglen (cochlea). Hos pattedyr er cochlea opbygget af tre kanaler, scalae, som tilsammen strækker sig fra bund (basis) til top (apex) af sneglen. Den midterste kanal, scala media, er adskilt fra scala vestibuli af Reissners membran, der fungerer som en ion-barriere mellem endolymfen i scala media og perilymfen i scala vestibuli. Basilar membranen (membrana basilaris) adskiller anatomisk scala media fra scala tympani, men begge scalae kommunikerer i toppen af cochlea og begge indeholder perilymfe. Basilar membranen er af afgørende betydning for lydopfattelsen, idet det Cortiske organ hviler på dens indre centrale del og følger dens bevægelser. Cochlea er opbygget til at omdanne trykforskelle mellem scala vestibuli og scala media til vibrationer i basilar membranen, der igen fremkalder eksitation og inhibition i sansecellerne i det Cortiske organ. Basilar membranen har form som en vimpel med spidsen lokaliseret ved sneglens basis og bliver gradvis bredere op mod sneglens top (apex). Endvidere er basilar membranen meget stiv ved basis og bliver gradvis blødere og tungere mod apex. Vibrationerne fra stigbøjlen passerer som bølgebevægelser henover basilar membranen, som stående bølger i en fastbundet snor, der sættes i bevægelse i den frie ende. Afhængig af lydens frekvens har bølgebevægelsen maksimal amplitude på basilar membranen i kortere eller længere afstand fra sneglens basis, helt afhængig af dens mekaniske stivhed. De lave frekvenser giver maksimal amplitude ved sneglens top, mens højere frekvenser har maksimal amplitude tættere på sneglens basis. Ved de enkelte frekvenser stiger bølgebevægelsens amplitude med stigende lydtryk, og derved bringes et længere område af basilar membranen i bevægelse. De egentlige sanseceller i det Cortiske organ er hårcellerne, der har deres navn efter sansehårene (stereocilier) på deres overflade. Sideværts afbøjning af sterocilierne fører til ændringer i membranpotentialet og dermed til dannelse af de nerveimpulser, der sendes til nervesystemet via bipolære nerveceller tæt på cochlea. Der findes to typer sanseceller, henholdsvis de indre og de ydre hårceller. De indre hårceller sidder på én række og fra dem udspringer hovedparten (90-95%) af de (afferente) nervefibre, der løber som en del af den 8. hjernenerve (N. Vestibulo-cochlearis) frem til hjernestammen. De indre hårceller anses for at være hørelsens egentlige sensoriske elementer. De ydre hårceller, der sidder i tre rækker, må betragtes som de væsentligste 12

elementer for tilpasning og kontrol af processerne i det indre øre, og de reguleres i et vist omfang via nervefibre fra hjernestammen (efferente). Hårcellerne er omgivet af forskellige støtteceller, og danner sammen med støttecellerne reticular membranen (membrane el. lamina reticularis), der dækker det Cortiske organ. Som en hat over det Cortiske organ ligger endvidere tectorial membranen (membrane tectoria), hvortil de ydre hårcellers stereocilier er fastgjort. Gennem støttecellernes fastgørelse til basilar membranen bringes vibrationerne frem til det Cortiske organs overflade som vibrationer i reticular membranen. Forskydning af reticular membranen i forhold til tectorial membranen sætter de indre hårcellers stereocilier i bevægelse.de indre hårceller omsætter herved vibrationerne til nerveimpulser. Basilar membranens mekaniske egenskaber har hidtil været anset som hovedansvarlig for ørets evne til at opfatte forskellige toner, men basilar membranens passive bevægelsesmønster er utilstrækkelig til at forklare den meget skarpe adskillelse af toner (tuning), som kan måles på nervefibrene i hørenerven. Beskadiges de ydre hårceller, reduceres den cochleare følsomhed og tuning, og der er næppe tvivl om, at de ydre hårceller er årsag til såvel hørelsens store følsomhed som dens evne til at skelne nærtliggende toner (frekvensselektivitet). I den ubeskadigede cochlea udviser de mekaniske respons forskellige ikke-lineære sammenhænge, især i det højfrekvente område. I et ikke lineært system stiger responset ikke lineært med stimulationen. Med hensyn til ændring i respons i relation til stimulation, kan der iagttages en betydelig cochleær forstærkning med faldende lydtryk. På et givet sted på cochlea vil stigende lydtryk gradvis ændre selektivitet til maksimal respons hen mod lavere frekvenser. Dette betyder, at for en given frekvens vil det maksimale mekaniske respons ved stigende lydtryk bevæge sig mod det ovale vindue i cochleas basis. Det hermed forbundne frekvensskifte er målt til 1-2 oktaver, når stimulus øges fra 10 til 90 db SPL, og frekvensskiftet er fundet for alle celletyper på et givet udsnit af cochlea, inklusive de indre hårceller (Chatterjee & Zwislocki, 1997). Det er sandsynligvis dette frekvensskifte, der er årsag til det oktavskifte, man typisk finder hos personer med støjbetinget høreskade. De ydre hårceller har flere bemærkelsesværdige egenskaber, som må henføres til deres centrale placering i omsætningen lyd til nerveimpulser. De ydre hårceller er motile og vibrerer med frekvenser på op til 15 khz ved elektrisk stimulation. Motiliteten er forbundet med sammentrækning og forlængelse i længderetningen, og deres bevægelser sætter lamina reticularis i både op- og nedadgående bevægelse (transversal) og sideværts (radial) bevægelse (Reuter et al. 1992). Endvidere synes isolerede ydre hårceller også 13

at udvise motilitet i forbindelse med mekanisk stimulation, eksempelvis med en vibrerende vandstråle (Canlon et al. 1988). Hårcellerne er særdeles specialiserede celler med et meget højt stofskifte, og når de dør, kan de hos pattedyr ikke gendannes. 14

3. Støjinduceret høreskade Skadevirkningen på det indre øre Udsættelse for lydtryk over en vis styrke kan føre til temporær og siden til permanent ændring i høretærskler, hvilket omtales som henholdsvis temporært tærskelskifte (temporary thresholdshift, TTS) og permanent tæskelskifte (permanent thresholdshift, PTS). Gentagen TTS > 25 db kan føre til PTS, der ydermere øges med stigende eksponeringstid. Moderate støjniveauer synes imidlertid at fremkalde en høreskade, der bevæger sig asymptotisk mod et bestemt tærskelskifte (asymptotic thresholdshift, ATS), dvs. initialt er ændringen i høretærskel stor for siden at stabilisere sig på en bestemt størrelse. Lydtryk under 75 db(a) anses ikke som høreskadende, end ikke efter meget langvarig udsættelse. (Borschgrevink et al. 1996). Høreskade akkumuleres henover år og gennemløber forskellige faser. I første fase forsvinder hårcellerne, der ikke kan gendannes. Særlig tabes de ydre hårceller, men tilsyneladende har cochlea en betydelig funktionel reservekapacitet, idet helt op til 50% af de ydre hårceller i cochleas top kan forsvinde, uden at dette er forbundet med ændringer i høretærskler for lavfrekvente toner. I næste fase, der ved udsættelse for støj kan indsætte efter få uger eller flere år, kan der måles begyndende ændring i høretærskler, men ofte forløber dette upåagtet, fordi ændringen i høretærsklen ligger over frekvensområdet for almindelig tale (> 3 khz) og derfor ikke direkte påvirker opfattelsen af tale. Hvis udsættelsen for støj fortsætter, intensiveres høreskaden og spredes også til de lavere frekvenser, hvorved forståelse af tale nedsættes. På dette tidspunkt kan tabet af hårceller være ganske massivt (Clark, 1992). Ser man på de morfologiske forandringer i det indre øre efter støjeksponering, tegner der sig et forholdsvis komplekst billede, hvor de morfologiske skader ofte ikke modsvarer den funktionelle hørenedsættelse. Ved scanning/electronmikroskopi (SEM) kan der iagttages varierende skader på hårceller, støtteceller, nervefibre og karforsyning. Særlig interesse har forandringerne på de indre og ydre hårceller, og ofte beskrives de iagttagne forandringer ved et såkaldt cochleogram, der viser det procentvise tab af henholdsvis indre og ydre hårceller i relation til beliggenhed (og dermed frekvens) langs basilar membranen. Efter udsættelse for støj viser cochleogrammet næsten altid et større tab af 15

ydre end af indre hårceller (Henderson & Hamernik, 1995), men tabet af hårceller udviser samtidig begrænset korrelation til både ændringer i høretærskler og til den samlede støjdosis. Forandringer som uorden i hårcellernes stereocilier, ændringer i hårcellernes længde samt opsvulmning i deres kontaktflade (synapse) til nervecellerne synes at være mindst lige så vigtige ved høreskade som et direkte tab af hårceller (Borg et al. 1995; Lataye & Campo, 1996). Sammenholdes skaderne på og tab af indre og ydre hårceller hos kaniner efter udsættelse for henholdsvis kortvarig, høj støj (125 db SPL i 15 minutter) med langvarig, lav støj (85 db SPL i 512 timer), begge med samme energiindhold (Leq), domineres morfologiske forandringerne ved den kortvarige, høje støj primært af skade på de indre hårceller, mens den langvarige, lave støjudsættelse primært medfører tab af de ydre hårceller (Borg et al. 1995). Endvidere giver udsættelse for den langvarige, lave støj PTS med klart oktavskifte, mens PTS ved den kortvarige, intense støj kun udviser begrænset oktavskifte (Borg et al. 1995). Tab af henholdsvis ydre og indre hårceller kan i visse tilfælde skelnes ved særlige undersøgelser.ud over ændringer i høretærskler kan tabet af ydre hårceller også medføre et tab af frekvensselektivitet, mens dette ikke synes at være udtalt ved tab af eller skade på de indre hårceller (Ulfendahl, 1997). Man skal sandsynligvis skelne mellem to forskellige mekanismer som årsag til støjbetinget skade på det Cortiske organ. Lavere støjdoser er antagelig forbundet med metabolisk overbelastning af de ydre hårceller og de afferente nerveender, mens højere støjdoser forårsager overrivning af sammenføjninger mellem cellerne (tight junctions), og endnu højere støjdoser samt impulslyde sandsynligvis forårsager direkte mekanisk skade på cochlea (Boettcher et al 1987). Med stigende lydtryk ændres årsagen til høreskaden sig således fra hovedsagelig at være en metabolisk overbelastning af de ydre hårceller til være en mekanisk overbelastning af hele det Cortiske organ (Henderson & Hamernik, 1995; Borg et al. 1995; Lataye & Campo, 1996). Mekanisk skade frem for metabolisk skade er altså særlig knyttet til støjens styrke frem for dens tidsmæssige struktur (Hamernik et al. 1993). Udsættelse for lydtryk over en vis kritisk tærskel medfører således belastninger på det Cortiske organ. Disse belastninger overskrider vævenes elastiske grænser og forårsager mekanisk skade selv ved ganske kortvarig udsættelse. Helt akut fører overbelastningen til tab af og uorden i hårcellernes stereocilier. Særlig brud på og sammenflydning af stereocilierne må anses for fatale, men også mindre skader på stereocilierne som forskydninger og knæk synes ikke at kunne repareres (Gao et al. 1992). Den kritiske grænse kan tænkes at være relateret til fremkomsten af degenerative vævsskader, der senere heler 16

op med dannelse af arvæv. Grænsen synes at ligge omkring 110 db SPL for marsvin (Lataye & Campo, 1996). Den metaboliske skade synes primært at ramme de ydre hårceller og kan tænkes at være forbundet med en utilstrækkelig energiforsyning og påfølgende udtømning af cellernes energireserver (Oftedal, 1988). Hermed indledes en serie reaktioner, der i lighed med mange andre patologiske processer fører til ophobning af reaktive radikaler (reactive oxygen species, ROS), hvilket ofte beskrives med betegnelsen forøget oxidativ stress. Støjeksponering synes at påføre hårcellerne et øget oxidativt stress.undersøgelser har vist, at støjbetinget høreskade hos forsøgsdyr kan modvirkes af antioxidanter (Branis & Burda, 1988) og stoffer med induktion af antioxidant producerende enzymsystemer ((A1 adenosin receptor agonister; Hu et al. 1997). Træning af hørelsen med lav støj (konditionering eller tilvænning) kan siden medføre betydelig beskyttelse mod støjinduceret høreskade hos forsøgsdyr. Udsættes marsvin for en 1 khz tone ved et lydtryk på 81 db gennem 24 dage, kan PTS nedsættes med 20-25 db ved en senere udsættelse for støj med et lydtryk på 105 db. Tilsvarende beskyttelse kan induceres hos kaniner, forudsat der indskydes en mellemliggende hvileperiode. Mekanismerne bag tilvænningen er ukendt, men synes ikke at være forbundet med hverken morfologiske eller fysiologiske ændringer i cochlea (Canlon & Fransson, 1995). Stapediusrefelksen samt mellemørets muskler synes heller ikke at være involveret (Dagli & Canlon, 1995). En forøgelse af hårcellernes energireserver og forsvar mod oxidativ stress er sandsynlige årsager. Overskæring af de efferente nervefibre til cochlea (det mediale olivocochleære system) reducerer lydtilvænningen med forøget støjinduceret PTS til følge, og selv om den hermed forbundne reduktion ikke er fuldstændig, synes fænomenet i det mindste delvis at være forbundet med den nervøse regulering af de ydre hårceller (Zheng et al. 1997). Det mediale efferente system kan modulere det Cortiske organs mekaniske respons og medierer derved beskyttelse mod støjinduceret høreskade (Guinan & Stankovic, 1996). Blokering med stryknin af den efferente kontrol af de ydre hårceller medfører helt op til 20 db større PTS hos marsvin (Yamasoba & Dolan, 1997).Stoffer med nerveskadende effekt kan altså indirekte medføre høreskade gennem en mangelfuld nervøs regulering af cochleas mekaniske respons. Der er generel enighed om, at lydens energiindhold ved integration over tid og samtidig udsættelse for konstant, ikke varierende (stationær) støj er direkte proportional med den inducerede høreskade (Borg et al. 1995). Indføres der imidlertid pauser under støjeksponering af forsøgsdyr, nedsættes 17

høreskaden ganske væsentligt (Borg & Engstrøm, 1989; Fredelius & Wersäll 1992; Lataye & Campo, 1996). Endvidere har impulsstøj betydelig større høreskadende effekt end stationær støj (Borg, 1995), idet impulsstøj eksempelvis hos forsøgsdyr kan inducere op til 20 db større PTS end stationær lyd med tilsvarende energiindhold (Hamernik et al. 1993). Effekten af impulsstøj kan måske sammenlignes med en økse, der kan hugge dybt med et minimum af energi, blot den er tilstrækkelig skarp (Borg et al. 1995). Hypotesen om energiens konstans ved støjinduceret høreskade ( equal energy hypothesis ) kan beskrive PTS ved udsættelse for kontinuerlig, stationær støj, men har ikke generel gyldighed i forbindelse med støjinduceret høreskade (Borg et al. 1995; Lataye & Campo 1996). Ved undersøgelser på forsøgsdyr er kombinationen af impuls- og konstant støj påvist at have synergistisk effekt, dvs. den høreskadende effekt herved er større end ved summen af flere typer støj hver for sig. Kombinationer af henholdsvis konstant og impulsstøj må således anses for at være særlig skadelig (Boettcher et al. 1987). Risikovurdering og regulering af udsættelse for støj Reguleringen af arbejdsbetinget udsættelse for støj er baseret på undersøgelser af permanente ændringer i høretærskel for rene toner, der måles ved såkaldt ren-tone audiometri. Da det tidligere ikke var muligt at foretage pålidelige undersøgelser af hørelsen ved høje frekvenser, er dokumentationen i al væsentlighed baseret på bestemmelser af høretærskler i oktav intervaller fra 125 Hz til 8kHz. Kurver, som er tegnet over høretærsklerne for de nævnte frekvenser kaldes audiogrammer. I 1970 foreslog Burns og Robinsson på basis af empiriske data, at vedvarende høretab forårsaget af erhvervsmæssig udsættelse for støj afhænger af den A-vægtede energi af lydeksponeringen over en arbejdsdag på 8 timer (L eq8t ), og at det tidsmæssige eksponeringsforløb er irrelevant. Den Internationale Organisation for Standardisering (ISO) har siden bygget sin standard for støjbetinget høreskade (ISO 1999) på dette princip om, at støjinduceret høreskade alene afhænger af den akkumulerede lydenergi. Heraf følger, at en fordobling af lydtrykket vil inducere samme høreskade på den halve tid. ISO 1999 er primært baseret på data for høreskade ved udsættelse for ikke-tonal, ikke-varierende (stationær) bredbånds støj. I dag er stort set alle industrialiserede landes regulering af høreskadende støj baseret på samme grundlag, der i al væsentlighed er beskrevet i denne ISO standard. ISO 1999 er revideret flere gange, og desværre er den seneste revision 18

(1990) ikke umiddelbart blevet lettere tilgængelig end tidligere udgaver. I henhold til ISO 1999 kan man estimere støjinduceret høreskade i en population på to forskellige måder, enten som ændring i populationens høretærskel (noise induced permanent thresholdshift, NIPTS) eller den procentvis forøgede risiko for høreskade i populationen. Begge fremgangsmåder rummer lidet overskuelige talmanipulationer, hvis resultater afhænger af forud udvalgte parametre, som eksempelvis frekvenser, der inddrages i beregning af hørehandicap, støjniveau ved udsættelse, antal år med støjeksponering, etc. Som eksempel i anneks D til standarden udregnes størrelsen af risikoen for en gennemsnitlig ændring i høretærsklen ved 1, 2 og 4 khz på over 27 db i en mandlig population (> 50 år) med 30 års eksponering for støj ved 90 db(a), hvorved overrisikoen ved nævnte udregning bliver 11,5 %. Grænsen for hørehandicap er i ISO 1999 fastsat til en hørenedsættelse ved en eller flere frekvenser på minimum 25 db, og rimeligheden i fastsættelsen af denne grænse kan naturligvis diskuteres. En gennemsnitlig ændring i høretærskel på 25 db i frekvensområdet 0,5-3 khz mærkes almindeligvis kun svagt eller slet ikke, forudsat man befinder sig i fredfyldte omgivelser og kun fører samtale med en person. Problemerne med hørelsen opstår under vanskelige akustiske forhold, som f.eks. i støjende omgivelser med dårlig akustik, hvor selv en mindre høreskader kan gøre det vanskeligt at følge en samtale med flere deltagere. Bestemmelse af en høretærskel foretages almindeligvis i trin på 5 db, således at usikkerheden ved audiometriske undersøgelser under normale omstændigheder må sættes til ±5 db. Det er således ikke unormalt, at en bestemmelse på en høretærskel kan variere 10 db fra måling til måling. Den mindste ændring i høretærskel, der kan måles med sikkerhed vil almindeligvis væreen afvigelse i høretærskel på 15 db.der synes dog ikke ubetinget objektive grunde til at grænsen for en ændring i høretærskel ved støjbetinget høreskade fastsættes højere end 20 db (Brummet & Fox, 1989). I den danske standard (DS 797), der er udarbejdet på basis af ISO 1999, er grænsen for støjskade med nedsat taleforståelighed da også sat til 20 db, udregnet som en gennemsnitsværdi af høretærskelniveauerne ved 0,5 khz, 1 khz, 2 khz, 3kHz og 4kHz. I DS 797 er risikoprocenten for udvikling af en støjbetinget høreskade ved 30 års arbejde udregnet til at være 6% ved et støjniveau på 85 db(a) og 13% ved et støjniveau på 90 db(a). Ved erhvervsbetinget høreskade viser audiogrammet karakteristisk permanent tærskelskifte (PTS) i området 3-6 khz, hvilket generelt har vist sig at være ½-1 oktav over støjens centerfrekvens (Borschgrevink et al. 1996, Henderson & Hamernik, 1995). De fleste industrielle støjkilder har en relativt bred frekvensmæssig fordeling. Tidligere blev den ydre øregangs reso- 19

nansforstærkning af frekvenser omkring 3-4 khz derfor anset for at være årsag til den nævnte frekvensmæssige forskydning (oktavskifte) af de erhvervsbetingede høreskader (Henderson & Hamernik, 1995). Påvisningen af forskydningen af den maksimale mekaniske respons i cochlea ved stigende lydtryk (Chatterjee & Zwislocki, 1997) medfører imidlertid, at øregangens betydning for oktavskiftet sandsynligvis må omvurderes. ISO 1999 og den danske DS 797 er vejledninger til risikovurdering for høreskade ved arbejdsbetinget udsættelse for støj, og skal dermed ikke betragtes som den endegyldig facitliste med hensyn til støjbetinget høreskade hos mennesker. Særlig synes højfrekvent høreskade at udgøre et problem i relation til både DS 797 og ISO 1999, idet høreskade ved frekvenser over 6 khz ikke omtales. Det konventionelle frekvensområde for audiometriske undersøgelser går op til 6-8 khz, men frekvensområdet herover er ikke uvæsentligt, idet tab af hørelse i det højfrekvente område stort set altid indtræder før den karakteristiske skade i området 3-6 khz. Udsættelse for støj synes dertil at være mere omfattende i det højfrekvente område end under 6 khz, og synes at være særlig udtalt omkring 9 khz, samt i området over 13-15 khz (Borchgrevink et al. 1995). Skaden på de nævnte frekvensområder synes at være betinget af harmoniske oktavforskydninger med relation til det nævnte område ved 3-6 khz. Ved mere udtalt høreskade spreder PTS sig til de mellemliggende frekvenser for til sidst helt at fylde større sammenhængende frekvensområder (Borchgrevink et al. 1995). Selvom det højfrekvente område har mindre betydning for opfattelsen af tale end det konventionelle frekvensområde, kan det ikke næppe anses for helt uden betydning. Fra tiårsalderen udviser højfrekvent høreskade sig som et ret konstant fremadskridende, aldersbetinget fænomen, der må sættes i forbindelse med det forholdsvis høje støjniveau, man lever med i det moderne samfund. Mabaan-folket i Sudan, der har levet uden væsentlig udsættelse for støj, har vist sig at have et overraskende lavt aldersbetinget høretab i det højfrekvente område. Endvidere har de vist sig at have lavere høretærskler i det konventionelle frekvensområde end gennemsnittet hos befolkningen i de industrialiserede lande (Rosen et al. 1964). Den egentlige regulering vedrørende støj i arbejdsmiljøet er udmøntet i Bekendtgørelse om støjgrænser på arbejdspladsen (Arbejdstilsynets bekendtgørelse nr. 801 af 4. oktober 1993). Denne bekendtgørelse fastslår, at ingen person under arbejdet må udsættes for en støjbelastning på over 85 db(a), udregnet som et gennemsnitlig lydtryksniveau over en 8 timers arbejdsdag (L eq8t ). I særlige tilfælde, hvor det ikke er muligt ved tekniske og administrative foranstaltninger at nedbringe støjbelastningen til 85 db(a), må arbejdsgiveren lade arbejdet udføre, såfremt der anvendes høreværn. 20

Hvis støjbelastningen overstiger 80 db(a) eller hvis støjbelastningen er skadelig eller generende, skal arbejdsgiveren stille høreværn til rådighed. Unødig støjbelastning skal undgås, og støjniveauet under arbejdet skal derfor holdes så lavt, som det er rimeligt under hensyntagen til den tekniske udvikling. Den citerede sætning er desværre ikke helt nem at tolke, men der menes formentlig, at såvel kravet til nedbringelse af støjniveauet som støjniveauet i sig selv skal være rimeligt. Reguleringen af arbejdsbetinget udsættelse for støj blev harmoniseret i EU-landene i 1986, således at alle medlemslande fra 1990 har skullet følge et minimumsdirektiv til beskyttelse af arbejdstagere mod risiko i forbindelse med udsættelse for støj under arbejdet (86 / 188 / EØF). Direktivet fastsætter grænseværdien for arbejdsbetinget udsættelse for henholdsvis vedvarende støj til 85 db(a) og det maksimale lydtryk til 200 µpa (140 db i forhold til 20 µpa ). Direktivet fastslår imidlertid, at den nu foreliggende situation i medlemsstaterne ikke gør det muligt at fastsætte et niveau for støjbelastning, hvor der ikke længere består nogen risiko for arbejdstagerens hørelse, og således at direktivets bestemmelser bør behandles igen på grundlag af den videnskabelige og tekniske viden på dette område. 21

22

4. Kemisk induceret høreskade: Ototoksicitet Ototoksicitet betyder ganske enkelt forgiftning af øret og finder sted, når et individ optager kemiske stoffer, som skader øret og hørelsen. umiddelbart kan det selvfølgelig være svært at afgøre, om en forringelse af hørelsen er forbundet med skade på øret eller de til hørelsen knyttede dele af nervesystemet. I bredere forstand er en kemisk forbindelse ototoksisk, hvis den fremkalder forringelse af hørelsen, uanset skadens lokalisation. Den almindelige anvendelse af begrebet relaterer sig dog til funktionel og strukturel skade på det indre øre og hørenerven. Da det indre øre også er ansvarlig for balancen, kan ototoksicitet også være forbundet med skade på ligevægtssansen. Ototoksicitet har været kendt siden det 19. århundrede, hvor temporært tab af hørelse og tinnitus blev konstateret efter anvendelse af lægemidler som kinin og acetylsalicylsyre (Schwabach, 1884). Det var imidlertid først med fremkomsten af aminoglycosid antibiotika for omkring 50 år siden, at ototokicitet begyndte at tiltrække sig nogen større videnskabelig opmærksomhed 23

Liste over ototoksiske stoffer (Rybak 1992, Boettcher et al 1987) Aminoglycosid antibiotika streptomycin dihydrostreptomycin neomycin gentamicin amikacin kanamycin tobramycin nentilmicin sisomycin Andre Antibiotika erythromycin minocyclin Kemoterapeutika cisplatinmeklorethaminvincristin vinblastin Vanddrivende midler (diuretica) ethacrynsyre furosemid bumetanid azoseamid ozolinone Non-steroidale anti-inflamatiriske midler salisylater (incl. acetylsalicylsyre) ibuprofen naproxen indomethacin Anti-malaria midler kinin kinidinkloroquin Iltmangel (asfyksi) kulilte Tungmetaller arsen kviksølv mangan organiske tinforbindelser bly Organiske opløsningsmidler toluen xylen ethylbenzen styren trichlorethylen klorbenzen carbon disulfide n-heptan Andre butylnitrit tobaksrygning Selv om flere andre lægemiddeltyper har vist sig at være ototoksiske, er det stadig undersøgelser af aminoglykosid antibiotika, der dominerer indenfor den medicinske forskning om ototoksiske stoffer. Det er uvist, hvor mange, der har nedsat hørelse på grund af ototoksiske stoffer, men problemet overses meget nemt og underdiagnosticeres antageligvis i stort omfang. Acetylsalicylsyre (aspirin) og andre salicylater medfører primært en svag til middel temporær ændring i høretærskel (20-40 db), hvilket samtidig følges af forringet frekvensselektivitet og nedsat evne til tidsmæssig adskillelse af lyde (temporal integration og resolution). Salicylaterne påvirker særlig de ydre hårceller, hvilket morfologisk manifesterer sig som opsvulmning og ændringer af stereocilierne og er forbundet med nedsat aktivitet i form af otoakustisk emission (Boettcher og Salvi, 1991). Høretabet er midlertidigt og forsvinder indenfor 24-72 timer efter indtagelsen af salicylsyre er ophørt. 24

Eventuel interaktion mellem udsættelse for støj og indtagelse salicylater er usikker, idet forskellige undersøgelser er kommet til modstridende resultater (Boettcher et al. 1987), men i givet fald er interaktionen formentlig ikke særlig stor. Aminoglykosiderne er sandsynligvis de mest kendte og undersøgte ototoksiske stoffer, og på grund af deres toksicitet bruges stofferne kun ved potentielt livstruende infektioner. Til nyfødte med blodforgiftning (sepsis) anvendes de rutinemæssigt. Aminoglykosiderne forårsager højfrekvent høreskade som følge af hårcelletab, der starter basalt og fortsætter op gennem cochlea. Tabet involverer først de ydre hårceller i den inderste række og fortsætter ud mod den yderste række, mens de indre hårceller rammes sidst. Henfald af alle ydre hårceller medfører et PTS på omkring 40 db (Wersäll, 1995). Hårcellerne opkoncentrerer aminoglykosiderne og frigør dem kun ganske langsomt igen. Støj forøger aminoglykosidernes optagelse i hårcellerne og forstærker dermed den toksiske effekt (Aran, 1995). Hypersensitivitet for aminoglykosider forekommer hos mennesker og viser sig som udtalt høreskade efter selv små doser af disse antibiotika. Hypersensitiviteten er forbundet med arvelig mutation i mitokondriernes DNA. Dette kan betyde, at aminoglykosiderne udøver deres ototoksiske effekt på hårcellerne gennem en påvirkning af deres mitokondriefunktion, således at et forøget oxidativt stress udløser hårcellernes død (Hutchin og Cortopassi, 1994). Cisplatin er et cytostatika, der benyttes ved kemoterapi ved kræft i lunger, testikler og æggestokke, og som har toksiske bivirkninger på nyrer og cochlea. I cochlea forsvinder de ydre hårceller først basalt, hvorefter tabet spreder sig op gennem cochlea. Ototoksiciteten af cisplatin udviser betydelig synergisme med udsættelse for støj (Boetcher et al. 1987), og er endvidere forbundet med oxidativ stress (Ravi et al. 1995). Hos mennesker er kviksølvforgiftning i de tidlige stadier forbundet med skade på cochlea, mens høretabet i de senere stadier sandsynligvis er et resultat af skade på nervesystemet. På forsøgsdyr er kronisk kviksølvforgiftning forbundet med tab af de ydre hårceller omkring midtvejs i cochlea (Rybak, 1992). Trimethyltin og triethyltin forårsager hurtigt indsættende hørenedsættelse på forsøgsdyr og er forbundet med skade på både cochlea og nervesystemet. Trimethyltin har i undersøgelser vist sig først at ramme hårcellerne basalt i cochlea og at være forbundet med højfrekvent høretab, men tabet af hårceller fortsætter siden op gennem cochlea med stigende dosering. I forskellige undersøgelser synes både trimethyl- og triethyltin først at ramme de indre hårceller samt nervecellerne med forbindelse (afferente) til hjernestammen (Rybak, 1992). 25

Nedsat hørelse og forstyrret ligevægtssans er beskrevet hos arbejdere med udsættelse for mangan, hvor audiogrammet viser hørenedsættelse ved både lave og høje frekvenser. Også her synes udsættelse for støj at forværre den manganbetingede hørenedsættelse (Rybak, 1992). Bly er sat i forbindelse med høreskade hos børn, hvor højt blyindhold i blod er forbundet med større sandsynlighed for forhøjet høretærskel mellem 0,5-4 khz (Rybak, 1992). En ny undersøgelse påviser en klar sammenhæng mellem blyindhold i blod og høretærsklen ved 4 khz hos arbejdere med erhvervsmæssig udsættelse for bly (Forst et al. 1997). Datamaterialet indeholder ikke oplysninger om udsættelse for støj, men da ændringen i høretærskel er knyttet til netop 4 khz, forekommer sandsynligheden for en samspilseffekt med støj at være ganske betragtelig.. 26

5. Organiske opløsningsmidlers høreskadende effekter på mennesker og dyr Undersøgelser på forsøgsdyr Tidligere havde man den opfattelse, at de organiske opløsningsmidler på grund af deres fedtopløsende egenskaber havde en ret uspecifik toksisk effekt på forskellige væv. I dag ved man, at de organiske opløsningsmidler påvirker visse organer og lader andre upåvirkede. Det er her i landet almindelig anerkendt, at længere tids udsættelse for organiske opløsningsmidler kan medføre hjerneskade. Forskellige epidemiologiske undersøgelser har påvist neurologiske symptomer samt psykofysiologiske ændringer som nedsat årvågenhed, reaktionstid, koordinationsevne, hukommelse, stemningsleje, o.lign. (Arlien-Søborg, 1992). Disse forandringer følges ofte af ændringer i forskellige sanser, herunder ændret farvesyn og lugtesans, og ændringer i balancesans og hørelse. De organiske opløsningsmidlers potentielle ototoksicitet blev først påvist i 1983 i en toksikologisk undersøgelse af toluen på rotter, hvor hensigten var at undersøge forskellige opløsningsmidler for hjerneskadende effekter (Pryor et al. 1983a). Rotterne udviste ændringer i refleksbetinget reaktion til en advarselstone (conditioned avoidance respons, CAR) og nedsat evne til at skelne to toner, samt forbigående ændringer i hørelsen ved hjernestammeaudiometri (auditory brain stem response, ABR). Følgende undersøgelser påviste et frekvensafhængigt høretab, der var særlig udtalt ved 16 khz (Pryor et al. 1983b). Høretabet var forbundet med et tab af de ydre hårceller (Pryor et al.1984a) og var særlig afhængig af udsættelsens koncentration og daglige varighed, mens udstrækningen over dage og uger synes at være af mindre betydning (Pryor et al. 1984b). Sidstnævnte forhold har ført til den antagelse, at en bestemt toluen koncentration ved udsættelsen skal overskrides, før der opstår høreskade, således at udsættelsen er forbundet med en koncentration af toluen i blod på over 40-60 µg/ml i mere end 3 dage (Pryor at al. 1984b; Pryor et al. 1991). Senere undersøgelser har bekræftet toluens ototoksiske effekt på rotter (Sullivan et al. 1989; Johnson et al. 1992; Campo et al. 1997; Lund et al. 1998).Ved koncentrationer på 1000 ppm i 6-8 timer pr. dag følges udsættel- 27

sen ikke umiddelbart af høretab, men morfologiske undersøgelse viser tab af de ydre hårceller midt i cochlea (Campo et al. 1997; Lund et al. 1998). Ved udsættelse for stigende toluen koncentration forøges tabet af de ydre hårceller fra den yderste række hårceller ind mod den inderste og spreder sig fra midt i cochlea mod såvel apex som basis (Johnson og Canlon, 1995; Campo et al. 1997; Lund et al. 1998). Når hårcelletabet omfatter større sammenhængende pletter, følges det af relativt store ændringer i reaktionen på kraftige lydstimulationer (>85 db SPL), idet tabet af hårceller medfører et tab af tilpasningsevne (Lund et al. 1998). Forøges koncentrationen yderligere ( 1500 ppm), er hårcelletabet forbundet med en nedsat hørelse med klart påviselig PTS (Cambo et al. 1997; Lund at al. 1998). Ved en toluen koncentration på 2000 ppm andrager den gennemsnitlige ændring i høretærskel ca. 40 db og stort set alle de ydre hårceller er forsvundet, mens de indre hårceller i vidt omfang er intakte. Forøges toluenkoncentrationen yderligere ( 3000 ppm), forsvinder også de indre hårceller med udtalt PTS til følge (Cambo et al. 1997, Lund at al. 1998). Skaden på cochlea skyldes ikke stoffer dannet ved organismens omsætning af toluen (metabolitter), men er knyttet direkte til toluen (Pryor et al. 1991). Ved in vitro forsøg med cochlea udtaget fra marsvin og holdt i live med kunstig perilymfe, forkortes de ydre hårceller i længderetningen ved tilsætning af toluen i koncentrationer, der forekommer sandsynlige ved udsættelse for toluen omkring en grænseværdien (GV=25 ppm). Den iagttagne forkortning, som sandsynligvis skyldes en sammentrækning af hårcellerne (kontraktion), følger efter en stigning i den intracellulære koncentration af kalcium, og begge dele kan tænkes at være en konsekvens af mangelfuld energiproduktion i mitokondrierne (Liu & Fechter, 1997). Mindre udtalte forandringer i kalcium koncentrationen blev også observeret i de til cochlea knyttede nerveceller (bipolære nerveceller i ganglion spirale), hvilket sandsynligvis er en indikation for hårcellernes særlige følsomhed for stoffer med generelle effekter på nervesystemet (Liu & Fechter, 1997). Sammenfattende er udsættelse af rotter for toluen forbundet med en toksisk påvirkning af cochlea, der ytrer sig i et tab af først de ydre hårceller og siden også de indre hårceller. Tabet af de ydre hårceller kan i et vist omfang kompenseres, men når kompensationsevnen overskrides, følges det af ændringer midt i frekvensområdet for lydopfattelse hos rotter ( 16 khz). Forandringer knytter sig til mangelfuld regulering af hørelsen ved henholdsvis høje og lave lydtryk og er sandsynligvis også forbundet med tab af evne til at skelne lyde med nærtliggende frekvenssammensætning (tab af frekvensselektivitet). Hos mennesker med høreskade kendes tilsvarende ændringer og betegnes loudness recruitement eller blot recruitment. Ved recruitement 28

opleves høje lydtryk meget ubehagelige. Ved høj toluen dosering indtræder ændring i høretærskel, der breder sig til både højere og lavere frekvensområder. Flere organiske opløsningsmidler er påvist at have tilsvarende ototoksisk effekt på rotter, herunder styren (Pryor et al. 1987; Yano et al. 1992; Crofton al. 1994), xylen (Pryor et al. 1987; Crofton et al. 1994), triklorethylen (Crofton & Zhao, 1993), klorbenzen (Rebert et al. 1995), carbondisulfid (Rebert et al. 1986) og n-heptan (Simonsen & Lund 1995). Tager man højde for forskelle i potens, kan den ototoksiske effekt af udsættelse for blandinger beregnes ved at addere bidragene fra de enkelte komponenter (Rebert et al. 1995). Undersøgelser på mennesker Dokumentationen for opløsningsmidlers ototoksicitet hos mennesker var tidligere baseret på enkelte tilfælde (case stories) og effekter hos misbrugere (sniffere). Flere nye epidemiologiske undersøgelser af erhvervsmæssig udsættelse for organiske opløsningsmidler lader formode, at ototoksisk høreskade er mere udbredt end hidtil antaget, men der foreligger ikke til dato påvisning af, at erhvervsmæssig udsættelse for organiske opløsningsmidler uden udsættelse for støj har været årsag til høreskade hos mennesker. På en virksomhed inden for den svenske træ- og papirindustri udviklede 23% af de ansatte i den kemiske division høreskade over en 20 års periode ved et støjniveau på 80-90 db, mens kun 5-8% beskæftiget i savværker og ved produktion af papirpulp havde høreskade på trods af et støjniveau på 95-100 db (Bergstrøm & Nystrøm, 1986). I en hollandsk undersøgelse af arbejdere med udsættelse for styren ved fremstilling at glasfiberarmeret plastmateriale var der klar sammenhæng mellem høj og lav udsættelse for styren og højfrekvent høreskade (8 khz og derover). Undersøgelsen indeholdt også en kontrolgruppe, men der kunne ikke påvises sammenhæng mellem de eksponerede og kontrolgruppen, hvilket formentlig skyldes forskelle i udsættelsen for støj (Muijser et al. 1988). Ved fremstilling af maling i en brasiliansk fabrik var arbejdere, beskæftiget ved påfyldning af maling på dåser, udsat for en blanding af organiske opløsningsmidler, Disse arbejdere havde omkring 5 gange større risiko for høreskade (relativ risiko med 95% konfidens interval:1,5-17,5) end en kontrolgruppe (Morata et al. 1993). Opløsningsmiddelblandingen har sandsynligvis varieret, men udsættelsen har formentlig været for toluen og der blev på undersøgelsestidspunktet målt toluen (10-70 ppm), xylen (12-40 ppm), 29