Forskningsplan Center for Psykiatrisk Forskning

Forskningsplan Center for Psykiatrisk Forskning

Indhold Virksomhedsmodel og forskningsstrategi for Center for Psykiatrisk Forskning December 2011-15... 3 Organisationsdiagram... 10 Kliniske Forskningsprojekter med Raben Rosenberg som initiator og/eller vejleder.... 11 Kliniske Forskningsprojekter med Poul Videbech som initiator og/eller vejleder.... 15 Neuropsykiatri og billeddannende metoder... 19 Poul Videbechs gruppe... 19 Billeddannende metoder... 29 Donald Frederick Smith... 29 Psykiatrisk genetik og epidemiologi (registerforskning)... 33 Ole Mors gruppe... 33 Dyreeksperimentel og molekylær psyko/neurofarmakologi... 41 Gregers Wegeners gruppe... 41 Dyreeksperimentel og molekylær psyko/neurofarmakologi... 65 Ove Wiborgs gruppe... 65 Dyreeksperimentel og molekylær psyko/neurofarmakologi... 85 Kimmo Jensens gruppe... 85 Neurostereologi - hjernesamlingen... 87 Karl-Anton Dorph-Petersen... 87 Forskningsenhed Vest... 91 Hans Jørgen Søgaards gruppe... 91 Artikel om Det Danske Psykiatriske Centralregister... 99 2

Virksomhedsmodel og forskningsstrategi for Center for Psykiatrisk Forskning December 2011-15 Center for Psykiatrisk Forskning har senest i marts 2011 revideret sin Virksomhedsmodel i relation til centrets opgaver over for Region Midtjylland og Aarhus Universitet. Virksomhedsmodellen blev godkendt af centrets LMU. Virksomhedsmodellen er løbende gennem årene blevet udarbejdet og tilpasset ud fra en række faglige og organisatoriske udfordringer, hvis indhold der detaljeret er redegjort for i forskellige rapporter, fx Strategirapport for psykiatrisk forskning i Århus Universitetshospital: Styrkelse af psykiatriens samarbejde med Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet (2002) Notat om Center for Psykiatrisk Forskning, Psykiatrisk Hospital og Klinisk Institut (2008) Flere notater (fra 1999 og frem) om opbygning af specialiseret neuropsykiatrisk udredning Responsum fra Arbejdsgruppen vedrørende interaktion mellem forskere og klinikere (2011) I disse rapporter er det vidtgående refereret til forskningsstrategiske og forskningspolitiske forhold nationalt og internationalt, herunder forskningsstrategi fra sundhedsvidenskabelige forskningsråd. I national sammenhæng er Center for Psykiatrisk Forskning som organisation den eneste af sin art, der integrerer et bredt felt af forskningsaktiviteter indenfor grundvidenskabelig, klinisk og translationel forskning på et kompetitivt internationalt niveau. Centrets forskningsproduktion er årligt afrapporteret i Sundhedsvidenskabelig Forskning 1998-2009, herunder til PURE-systemet og omfatter bl.a. en række Videnskabelige afhandlinger (disputatser og phd) Internationale og nationale publikationer i peer-reviewede tidsskrifter Nationale referenceprogrammer Bøger og bogkapitler med videnskabelige emner Lærebøger i psykiatri og neuropsykiatri Centrets medarbejdere har løbende gennem årene opnået væsentlig finansiering til udvidelse af forskningsaktiviteter gennem eksterne fondsmidler, især fra forskningsråd og Lundbeck Fonden. MISSION Center for Psykiatrisk Forskning har flere centrale missioner I henhold til lovgrundlaget for Finanslovsbevillingen At udføre psykiatrisk grundforskning og At udføre psykiatrisk registrering 3

I henhold til Psykiatriplan og Forskningsstrategi At udføre klinisk psykiatrisk forskning At bidrage til CORE funktion for psykiatrisk forskning At drive Neuropsykiatrisk Klinik, herunder, EEG-afsnit, og ECT-afsnit At drive Forskningsenhed Vest At drive Psykiatrisk forskningsbibliotek I henhold til strategiplan for det Sundhedsvidenskabelige fakultet, Aarhus Universitet at udvikle viden, velfærd og kultur gennem forskning samt forskningsbaseret uddannelse, formidling og rådgivning VISIONER Den overordnede vision er at bidrage væsentligt til identifikation af årsager og sygdomsmekanismer ved psykiatriske sygdomme og dermed muliggøre bedre diagnostik, behandling og forebyggelse. Mere specifikt: At yde psykiatrisk klinisk forskning og grundforskning på højt internationalt niveau i form af videnskabelige publikationer og samarbejdsrelationer med førende nationale og internationale grupper og dermed sikre, at dansk psykiatrisk forskning lever op til konkurrencedygtig frontlinieforskning inden for centrale forskningsområder. At udnytte de særlige fordele mhp registrering og forskning, som Det Psykiatriske Centralregister, Psykiatrisk Forskningsbibliotek og Hjernesamlingen muliggør. At yde neuropsykiatrisk diagnostik og kontrol af behandling på højt specialiseret niveau med brug af billeddannende metoder, kliniske, neuropsykologiske og EEG-undersøgelser. At yde Electrokonvulsiv behandling (ECT) på et fagligt højt og specialiseret niveau. At skabe faglige miljøer, o o o der prioriterer samarbejde og udnyttelse af ressourcer på den bedste måde i henhold til mission og visioner. der virker tiltrækkende på de tværfaglige personalegrupper, således at fremtidig rekruttering sikres og dermed den fremtidige faglige udvikling. der dermed sikrer høj grad af tilfredshed hos medarbejdere og brugere af det faglige miljø STRATEGI For at realisere missionen og visionen udarbejdes der strategier for Center for Psykiatrisk Forsknings kliniske og videnskabelige aktiviteter, der løbende ajourføres under indtryk af den internationale og nationale faglige udvikling. Nogle vigtige strategier er 4

At den tværfaglige forskning har høj prioritet under hensyntagen til det psykiatrisk forskningsfelts særlige kompleksitet. Der satses på tæt samarbejde med de sundheds-, natur- og samfundsvidenskabelige fakulteter. At den translationelle forskning har høj prioritet gennem tæt integration med daglig klinik og klinisk og grundvidenskabelig forskning. At den psykiatriske forskning afspejler den internationale frontlinjeforskning og sker i et internationalt samarbejde. At den kliniske forskning får en stadig vigtigere rolle i hele regionen, således at de forskningsmæssige muligheder og ressourcer udnyttes bedst muligt. At sikre videnskabelig viden i undervisningsmæssig sammenhæng gennem redaktion og bidrag til lærebøger. At dokumentere og formidle forskningsresultater bredt til patienter, pårørende og medier for derigennem at øge psykiatriens faglige status og modvirke fordomme om psykiske lidelser. VÆRDIER Blandt de vigtigste værdier for Center for Psykiatrisk Forskning er: At Region Midtjyllands og Århus Universitetshospitals værdier og personalepolitik tilgodeses: dialog, åbenhed, respekt, udvikling, engagement og troværdighed. At arbejdet foregår i samspil mellem medarbejdere og ledelse under respekt for den enkeltes kompetencer, personlige og faglige udvikling og de udfordringer og krav, som Center for Psykiatrisk Forsknings mission stiller, samt de aktuelle økonomiske vilkår. At medarbejdere og ledelse søger at udvikle fællesskabsfølelse og at alle bidrager til at styrke Center for Psykiatrisk Forskning. At medarbejdere og ledelse søger at udnytte Center for Psykiatrisk Forsknings ressourcer optimalt gennem samarbejde og nytænkning. At der i kliniske anliggender i vid udstrækning sker inddragelse af patienter mht. at sikre høj grad af information, fokus på patienternes behov og dermed at sikre høj grad af patienttilfredshed og behandlingskvalitet. At tilgodese etiske problemer i psykiatrisk forskning, forebyggelse og behandling, både i forhold til mennesker og dyr. At være opmærksomme på den samfundsmæssige betydning af Center for Psykiatrisk Forsknings forskningsresultater og kliniske virksomhed. 5

IGANGVÆRENDE OG PLANLAGT FORSKNING I bilag 1 er vedlagt en samlet oversigt over igangværende og planlagt forskning i henhold til den fremsendte skabelon. Det fremgår, at det tværfaglige forskningsmiljø varetager forskellig ekspertise inden for moderne psykiatrisk frontlinieforskning fra det kliniske til molekylære-genetiske niveau, især Neuropsykiatri og billeddannende metoder Psykiatrisk genetik og epidemiologi (Registerforskning) Dyreeksperimentel og molekylær psyko/neurofarmakologi Neurostereologi Human psykofarmakologi Og at forskningen inddrager en række psykiske lidelser med fokus på psykopatologi, patofysiologi og behandling af Affektive lidelser Angstlidelser Skizofreni (OPUS) Organiske lidelser Stofmisbrug ADHD Samt særlige interesseområder og problemer inden for Retspsykiatri Langtidssygemelding (Stress- og arbejdsrelaterede lidelser) ECT Psykiatrisk historie og videnskabsteori Center for Psykiatrisk Forskning har således gennem sin forskningsekspertise indenfor basal- og klinisk forskning gennem mange år opbygget de bedste forudsætninger for fortsat at kunne udbygge den translationelle forskning, der har haft høj prioritet i de sidste 20 år i centret. CORE-FUNKTION I Forskningsstrategi 2011-15 foreslås det, at Center for Psykiatrisk Forskning bidrager med en COREfunktion, dvs. infrastruktur til forskere i og udenfor centret. I betragtning af den voldsomme satsning på opbygning af forskningsmiljøer på de enkelte kliniske afdelinger, som ligger i Forskningsstrategien, er det vigtigt af opruste en sådan CORE-funktion til betjening af de kliniske afdelinger bl.a. med sikring af eksperthjælp vedr. forskningsmetodik, etablering af databaser og datadokumentation samt avanceret statistisk analyse. Inden for de nuværende rammer for centrets økonomi er der for grundforskningsmidler til en sådan opgave i 2011 ansat 6

1 Statistiker på halv tid 3 Forskningssekretærer (heraf 2 professorsekretærer) på hel- og deltid 2 it-medarbejdere med database-ekspertice. Den ene af disse har til stadighed ansvaret for driften af Det Psykiatriske Centralregister En væsentlig udbygning vil derfor være nødvendig, således at aktiviteterne i en CORE-funktion kan servicere forskere både inden for og uden for centret, fx mht. Rådgivning i projektplanlægningsfasen, fx design og statistiske aspekter Litteratursøgning via Psykiatrisk Forskningsbibliotek Vejledning undervejs i projektfasen Fundraising opgaver i relation til specifikke projekter Hjælp til udarbejdelse af database til indsamling af forsøgsdata Særlige statistiske analyser af resultater fra forskningsprojekter Vejledning i forbindelse med publicering af data Manuskriptskrivning og sproglig korrektur Opbygning og vedligeholdelse af fælles hjemmeside for forskningen på Aarhus Universitetshospital Risskov Med den decentrale organisering af forskningen forankret i afdelingerne under ledelse af kliniske professorer, er det således sikkert, at der vil være et stort behov for en CORE-funktion. En udbygning af CORE-funktionen vil derfor kræve ansættelse af nye medarbejdere med database- og statistisk ekspertice samt forskningssekretærer for at kunne varetage de opgaver som forskning på de kliniske afdelinger vil kræve. De i Center for Psykiatrisk Forskning ovennævnte ansatte medarbejdere ikke kunne påtage sig yderligere opgaver i relation til CORE-funktion. Initialt må man derfor forvente nye arbejdsopgaver svarende til to halvtidsansatte med ekspertice inden for databaser og statistiske analyser samt en forskningssekretær. Det vil også være nødvendigt, at klinisk arbejdende læger i kortere eller længere perioder kan frikøbes, for at hellige sig udarbejdelse af artikler og afhandlinger, ligesom der fortsat vil være brug for egentlige ph.d.- stillinger på centret. Specielt for at læger og andre kan sætte sig ind i de meget sværttilgængelige translationelle teknikker (som fx PET, MR osv.). På Center for Psykiatrisk forskning findes et enestående forskningsmiljø, som bl.a. sikrer journalclubs, ph.d.møder, diverse undervisning for alle forskere og specielt ph.d. studerende, som måtte være interesseret heri. Dette tilbud gælder allerede også personer ansat andre steder end ved centret, fx andre hospitaler og institutioner og er en vigtig del af en CORE-funktion. ANDRE FREMTIDIGE OPGAVER En særlig udfordring for Forskningsstrategi 2011-15 vil være at sikre koordinering og sammenhæng på tværs af afdelingerne, således at mulighederne for synergi udnyttes optimalt. 7

Hertil kommer, at moderne psykiatrisk forskning er så videns- og ressourcetung at det kræver relativt store forskergrupper med tilstrækkeligt knowhow inden for flere forskellige forskningsområder, fx tolkning af billeddannende metoder, klinisk effektforskning og epidemiologi. Det er også vigtigt, at der skabes en sammenhængende forskningskultur for undgå at forskningen bliver fragmenteret gennem opsplitning i de enkelte afdelingers interesseområder. Det kan som nu ske gennem afholdelse af regelmæssige forskermøder, forskerdage, sommerskole for medicinstuderende samt oprettelse af et fagligt forskningsråd, hvor der kan søges råd og vejledning på tværs af de enkelte afdelinger, og som kan sikre at forskningsmiljøerne til stadighed er opdateret mhp forskningsstrategiske, forskningspolitiske og fondsmæssige forhold. Det skal derfor anbefales, at Center for Psykiatrisk Forskning fortsat får en rolle som primus motor i den translationelle forskningsproces og med den særlige opgave at skabe en sammenhængende forskningskultur på AUHR med respekt for den autonomi, der i Forskningsstrategi 2011-15 er givet de enkelte afdelinger. Ud fra de hidtidige erfaringer er en vigtig forudsætning herfor, at de nuværende professorers deltilknytning til Center for Psykiatrisk Forskning bibeholdes. Center for Psykiatrisk Forskning er således godt rustet til at bidrage til Århus Universitets strategi med fokus på forskning, uddannelse, forkuseret talentudvikling og vidensudveksling. I det følgende omtales en række konkrete forskningsprojekter inden for de strategiske forskningsområder, der kort er omtalt ovenfor, og som vidner om, at centrets forskningsmedarbejdere formår at indplementere den overordnede strategi i en række spændende og innovative tværfaglige projekter, og at der er en klar plan for de kommende års forskning. Centret medarbejdere vil fortsat bidrage til prægraduat uddannelse i flere fakulteter, således inderfor Health, Natur- og samfundsvidenskab (især psykologi). Professorerne vil ajourføre lærebøger i psykiatri, der anvendes ved den medicinske studenterundervisning i hele landet, og de vil fortsatvaretage en række undervisningsopgaver på postgraduat niveau fx som led i den psykiatriske speciallægeuddannelse og i almen medicinsk sammenhæng. Andre medarbejdere vil fortsat varetage og supervision af udarbejdelse af specialer i den naturvidenskabelige kandidatuddannelse. Talentudviklingen vil fortsat ske på mange niveauer. Under studiet udfører mange medicinstuderende deres speciale (tidligere : forskningsmetodologisk opgave) under supervision af centrets medarbejdere, og vi forventer at fortsætte traditionen år med at tilknytte forskningsårsstuderende til centret. Dette samme gælder fortsættelse af ph.d.-uddannelsen, som i mange år har haft høj prioritet på centret, der har kunnet skabe et gunstigt miljø for netop ph.d.-studerende og herigennem motivere dem til en fremtidig uddannelse indenfor psykiatrien. Center for Psykiatrisk Forskning vil fortsat levere forskningsbaseret rådgivning og videnudveksling 8

af høj kvalitet til nationale og internationale myndigheder, institutioner og virksomheder, fx vedrørende evidensbaseret psykiatrisk behandling og statistiske oplysninger om psykiatrisk behandling baseret på Det Psykiatriske Centralregister. Aktuel Forskningsproduktion Opgørelse fra PURE-registrering 2010 2011 (pr. 31.10.11) Udbudte kurser Studenterundervisning, summer school, U-kursus mv. Studenterundervisning, summer school, U-kursus mv. Antal ph.d.-studerende 14 14 Antal ph.d.-afhandlinger 3 1 Antal publikationer 67 51 (artikler peer-reviewed) Antal publikationer (ikke peer-reviewed) dvs. alt skriftligt arbejde undtagen posterere og peer-reviewed publ., fx letters, kommentarer, artikler, rapporter, bøger 65 35 Specificering af PURE-registreringer Videnskabelige orginalartikler publiceret (peer-reviewed artikler) Internationalt Danske artikler 61 6 2010 2011 (pr. 31.10.11) 51 0 Bøger (inkl. bogkapitler) og bogkapitler + encyklopædiartikler Abstrakt (bidrag til internationale og danske kongresser) 21 14 72 36 9

Organisationsdiagram 10

Kliniske Forskningsprojekter med Raben Rosenberg som initiator og/eller vejleder. Ph.d.-projekter Angstilstande og OCD Hanne Nørr, ph.d. studerende og psykolog, Klinik for Angstlidelser, Risskov, Århus Universitets Hospital Psykologisk Institut, Århus Universitet (hovedvejleder: Ebsen Hougaard). Start 2008 Tue Hartmann, Psykolog, Ph.d.-studerende. CFPF, AUH, Risskov OCD in the brain Projektstart: 01.02.2009. Forventet afslutning: efterår 2012 Hovedvejleder: PV. Samarbejde med OCD-klinikken, Birgit Bennedsen. Autisme Line Gebauer, psykolog, Ph.D.-studerende, CFIN The social and emotional dimensions of music: can music improve socio-emotional deficits in autism spectrum disorder Start 2010. Hovedvejleder: Peter Vuust Planlagte projekter projekter Neuropsykologi Interacting Minds, Centre Experimental Research on Cognition, Communication and Choice. Centerleder: Andreas Roepstorff Deltagende forskere: Rosenberg (H). Researchers: Chris Frith (A, H), Uta Frith (A, H), Jakob Arnoldi (B&S), Bahador, Bahrami (A, H), Lars A. Bach (S&T), Martijn van Beek (A), Vibeke Bliksted (H), Nils Bubandt (A), Daniel Campbell-Meiklejohn (H), Dorthe Døjbak Håkonsson (B&S), Jeppe Sinding Jensen (A), Christian Kordt Højbjerg (A), Niels Nørkjær Johannsen (A), Alexander Koch (B&S), Ivana Konvalinka (H), Torben Lund (H), Bill McGregor, (A), Ole Mors (H), Dan Mønster (B&S), Julia Nafziger (B&S), Ton Otto (A), Michael Bang Petersen (B&S), Raffaele Rodogno (A), Uffe Schjødt (A), Joshua Skewes (A), Mette Steenberg (A), Jesper Sørensen (A), Kristian Tylén (A), Poul Videbech (H), Mikkel Wallentin (A), Ethan Weed (A), Dimitris Xygalatas (A). NORMLab - Norms in cognition, culture and society Centerleder: Jeppe Sinding Jensen, lektor, dr.phil. Department for the Study of Religion Faculty of Arts Aarhus University 11

Deltagende forskere: Armin W. Geertz; Uffe Schjødt; Henrik Høgh Olesen; Jeppe Sinding Jensen Michael Bang Petersen; Raffaele Rodogno; Andreas Roepstorff; Jesper Sørensen; Raben Rosenberg; Kristoffer Laigaard Nielbo. Egne kliniske projekter Raben Rosenberg 1. Titel på projektet En idehistorisk analyse af neuropsykiatri 2. Formål (kort: 2-10 linier) Formålet er at sætte moderne neuropsykiatri ind i en historisk og videnskabsteoretisk ramme med vægt på klarlæggelse af sygdomsbegreb, sygdomsmodeller og etiske forhold med implikationer for forskning, forebyggelse og behandling Samarbejde med andre danske forskere (anfør navn og/eller institution) Samarbejde med andre udenlandske forskere (anfør navn og/eller institution) Ass Professor J Hohwy, Senior Lecturer Philosophy Department, School of Philosophical, Historical and International Studies, Faculty of Arts, Monash University, Clayton, VIC3800 Australia Anfør kort prioriterede forskningsområder de næste 5 år 1. Fortsættelse af igangværende og 2. Nye områder Der bør udbygges et forskningsmiljø inden for ovennævnte områder, gerne yderligere udvidet til hele psykiatrien, der søger at integrere den psykiatriske faglighed med historiske analyser i stil med historikeren Jesper Vaczy Kraghs bøger om psykiatriens historie, herunder lobotomien samt mere traditionelle videnskabsteoretiske analyser i retning af den nye disciplin neurophilosophy, som er opstået i UK som bud på en ny tværvidenskabelig forskningsaktivitet samt videnskabsetik. Tilknytning af aktiviteter inden for Overtaci Museet på hospitalet vil være naturligt, men Museets fremtid er endnu uafklaret. 12

1. Titel på projektet Klinisk lærebog i neuropsykiatri. Fra molekyle til sygdom 2. Formål (kort: 2-10 linier) Formålet er at opdatere lærebog i neuropsykiatri der udkom i 2009. Der er sket så væsentlige fremskridt i de senere år at en gennemgribende revision allerede er nødvendig, herunder med nye kapitler om sexologi og ADHD. Samarbejde med andre danske forskere (anfør navn og/eller institution) Prof Poul Videbech Anfør kort prioriterede forskningsområder de næste 5 år 1. Fortsættelse af igangværende og 2. Nye områder Udfærdigelse af moderne lærebøger med løbende opdatering kan betragtes som et vigtigt pædagogisk projekt med fokus på formidling af et forskningsfelt, som er under voldsom udvikling. 13

14

Kliniske Forskningsprojekter med Poul Videbech som initiator og/eller vejleder. I gangværende ph.d.-projekter 1. Vibeke Bliksted, cand. psych. Ph.d.-studerende. OPUS, AUH, Risskov. Social kognitive deficits hos patienter med nydebuteret skizofreni. Projektstart: 01.09.09, Forventet afslutning: 31.03.13. Hovedvejleder: PV. Samarbejde med OPUS, AUH, Risskov. 2. Torben Albert Devantier, Cand.med., Ph.d.-studerende. CFPF, AUH, Risskov Sammenhængen mellem depression og hjertesygdom Projektstart: 01.03.2009. Forventet afslutning: december 2012. Hovedvejleder: PV. Samarbejde med Hjertemedicinsk afd. Vejle sygehus 3. Tue Hartmann, Psykolog, Ph.d.-studerende. CFPF, AUH, Risskov OCD in the brain Projektstart: 01.02.2009. Forventet afslutning: efterår 2012 Hovedvejleder: PV. Samarbejde med OCD-klinikken, Birgit Bennedsen. 4. Simon Hjerrild, læge, phd-studerende. CFPF, AUH, Risskov Cerebral involvering ved kronisk hepatitis C virus infektion vurderet ved MR-skanning. Start 01/09/08. Forventet slut 1/9/2012. Hovedvejleder: PV. Samarbejde med afd. Q, Skejby sygehus. 5. Nicolai Ladegaard, Psykolog, Ph.d.-studerende. Klinik for Mani og depression, AUH, Risskov. Socialkognitive dysfunktioner hos deprimerede patienter. Udgår fra Klinik for Mani og Depression, AUH, Risskov. Projektstart: 01.04.2010. Forventet afslutning: 01.04.2013 Hovedvejleder: PV. Samarbejde med Erik Roj Larsen, Klinik for Mani og depression. 6. Louise Hjort Nielsen, cand.psych. Retspsykiatrisk Afdeling R, AUH, Risskov Reduktion af vold ved brug af strukturerede dynamiske risikovurderinger blandt retspsykiatriske patienter Projektstart: 1.4.2011. Forventet afslutning: 1.4.2014 Hovedvejleder: PV. Samarbejde med Susanne Bengtson, Retspsykiatrisk Afdeling R. 7. Lene Nyboe, fysioterapeut, cand.scient.san, Ph.d.-studerende, CFPF, AUH, Risskov. Metabolisk syndrom hos patienter med ny-diagnosticeret skizofreni prognose og forebyggelse Start: 01.03.10 forventet afslutning:31.12.14 Vejledere: Hovedvejleder: PV. Samarbejde med Endokrinologisk afd. Regionshospitalet Horsens 8. Signe Groth Renvillard, Psykolog, Ph.d.-studerende, CFPF, AUH, Risskov. Kognitiv funktion og psykisk sygdom hos kronisk hepatitis C inficerede patienter 15

Projektstart: 01.01.2009. Forventet afslutning: 01.07.2012 Hovedvejleder: PV. Samarbejde med afd. Q, Skejby sygehus. 9. Helle Svenningsen, sygeplejerske, MKS, Ph.d.-studerende, Anæstesiafdelingen, Århus Sygehus. Sammenhænge mellem sedation, delirium og post traumatisk stress syndrom som følge af indlæggelse på intensivafdeling. Projektstart: 1.9.2009 forventet afslutning:1.10.2012 Vejleder: PV. Samarbejde med Anæstesiologisk afd. Århus Sygehus, NBG. Planlagte ph.d.-projekter 1. Trine Gjerløff, læge, klinisk assistent Voksne med ADHD: Et PET studie af den dopaminerge neurobiologi Samarbejde med Forskningsenhed Vest, Herning, ADHD-teamet, Regionspsykiatrien Herning. PET-centret, Århus sygehus, NBG. 2. Sara Badre-Esfahani, læge, klinisk assistent Kvinder med for tidlig vandafgang behandlet med telemedicnisk hjemmemonitorering versus indlæggelse. Forekomsten af depression og angst. Gynækologisk Obstetrisk afdeling, Skejby sygehus. Kliniske Ikke-ph.d-projekter og post-doc projekter 1. Rikke Beese Dalby, reservelæge, ph.d. Læsioner i hjernens hvide substans (white matter lesions, WMLs) ved depression med debut efter 50-års alderen. Læsionernes betydning for nervebanernes tilstand belyst ved hjælp af MR-diffusionsteknik. Hjernens blodgennemstrømning ved depression. 2. Krzysztof Gbyl, reservelæge, Afdeling N, AUH, Risskov. Anvendelse af ECT i patientbehandlingen i 2006 sammenlignet med 2011. Samarbejde med afd. Q, AUH, Riskov. 4. Lisbeth Uhrskov, ledende overlæge, ph.d. Afdeling D, AUH, Risskov Anvendelse af hunde i behandling af demente på plejehjem. Vejleder: PV. Samarbejde med afd. M, AUH, Riskov. 5. Sanne Toft Christiansen, sygeplejerske. Psykiatrisk Modtagelse, AUH, Risskov. Anvendelse af kugledyne i behandlingen af patienter med svær alkoholabstinens. Samarbejde med Psykiatrisk Modtagelse, afd. M, AUH, Risskov. 6. Eva Sonja Schiöth, reservelæge, Afdeling S, AUH, Risskov. Metabolisk syndrom i psykiatrien, identificering og hvad så? Vejleder: PV. Samarbejde med afd. P, AUH, Riskov. 16

7. DUAG-7: Forebyggelse af tilbagefald efter ECT Samarbejde med en række afdelinger i Danmark Planlagte kliniske projekter 1. Undersøgelse af ECTs indvirken på hjernevævet hos mennesket. Kommende phd projekt Hovedvejleder: PV. Samarbejde med afd. Q, AUH,Risskov Protokol udarbejdet 2. En kontrolleret klinisk undersøgelse af Deep Brain Stimulation af behandlingsrefraktær depression. Kommende phd projekt for 3 phd-studerende. Hovedvejleder: PV. afd. Q, AUH,Risskov Protokol udarbejdet. Afventer tilladelser. 3. Poul Erik Buhholtz Hansen, ledende overlæge, afdeling N, AUH, Risskov. Kan TMS som add-on til ECT-behandling forkorte behandlingsserien? Protokol udarbejdet. Venter afslutning af DUAG. Samarbejde med afd. Q, AUH, Risskov 4. Anne Bitsch-Larsen, Herning psykiatrisk afdeling. Undersøgelse af effekten af EAGALA modellen i psykiatrisk rehabilitering. Samarbejde med Psykiatrisk afd. Herning Protokol under udarbejdelse. Andet forskningsmæssigt samarbejde Jesper Krogh, Bispebjerg Hospital. Nicole Rosenberg, Klinik for Angst, AUH, Risskov. Daniel Campbell-Meiklejohn, MSc. DPhil. Anna Sofía Fjallheim, Færøerne. Anne Virring Sørensen, BUC. Mads Melbye, Seruminstituttet. Chris Frith, CFIN, AUH, NBG. Jens Christian Sørensen, Neurokirurgisk afd. Århus Sygehus, NBG. 17

18

Neuropsykiatri og billeddannende metoder Poul Videbechs gruppe Rikke Beese Dalby Torben Albert Devantier Nirooshitha Ganesaratnam (Mahmoud Ashkaninan vejleder) Trine Gjerløff Tue Hartman Simon Hjerrild Signe Groth Renvillard Lene Nyboe 19

Forskningsmedarbejder: Rikke Beese Dalby, cand.med., ph.d. Tilknyttet som post.doc. 7,4 timer om ugen ved Center for Psykiatrisk Forskning, Århus Universitetshospital, Risskov. Oversigt over igangværende forskningsprojekter: 1. Projekttitel: Neurobiologiske forhold og MR-scanning af hjernen ved depression efter 50-års alderen. 2. Formål: At belyse neurobiologiske forhold ved sen debut af depression, herunder: a. Undersøgelse af hjernens blodgennemstrømning og iltekstraktionsevne ved depression. b. Undersøgelse af sammenhængen mellem læsioner i hjernens hvide substans, vaskulære risikofaktorer samt vækstfaktorer for hjerne og blodkar. c. Ændringer i hjernens cortex-tykkelse ved depression. Derigennem at bidrage til en bedre forståelse af depressionssygdommens årsager, symptomer, risikofaktorer, behandling og prognose. Samarbejde med andre danske forskere: Center for Funktionelt Integrativ Neurovidenskab (CFIN), Aarhus Universitet v/ professor, ledende overlæge Leif Østergaard Simon Fristed Eskildsen, ph.d., post.doc. McGill University, Montreal, Canada & Aalborg Universitet Samarbejde med andre udenlandske forskere: Mallar Chakravarty, ph.d., Centre for Addiction and Mental Health (CAMH), Toronto, Canada (tidl. tilknyttet PET-centret, Aarhus Universitetshospital) Prioriterede forskningsområder de næste 5 år: 1. Fortsættelse af igangværende forskning inden for MR-scanning af hjernen ved depression. 2. Nye områder: Belyse sammenhængen mellem stresshormon (cortisol), hjernelæsioner og vaskulære risikofaktorer ved depression. 20

Forskningsmedarbejder: Torben Albert Devantier For PhD-studerende: Titel på phd-projekt: Sammenhænge mellem depression og kardiovaskulær sygdom hos førstegangsdeprimerede over 50 år. Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til publikation (eller speciale/ forskningsårsrapport) 1. Titel på projektet: Sammenhænge mellem depression og kardiovaskulær sygdom hos førstegangsdeprimerede over 50 år. 2. Formål: 60 forsøgspersoner får foretaget MR-hjernescanning og CT-hjertescanning m.m. mhp. at undersøge om der er en sammenhæng mellem strukturelle forandringer i hjernen og forkalkningsprocesser i hjertets blodkar. 1. Titel på projektet: The association between depression and CT coronary artery calcium score data from the DanRisk study. 2. Formål: undersøger om der er sammenhæng mellem depressionsscore via MDI-spørgeskema og CT-koronarcalciumscore hos 617 tilfældigt udvalgte personer på 50 eller 60 år. Samarbejde med andre danske forskere (anfør navn og/eller institution): 1. Center for Funktionel Integrativ Neurovidenskab, Århus. 2. Ellen Garde, Hvidovre hospital. 3. Leif Sørensen, Århus Universitetshospital, Nørrebrogade. 21

Forskningsmedarbejder: Nirooshitha Ganesaratnam For PhD-studerende: Titel på phd-projekt For specialestuderende/forskningsårstuderende: Projekttitel: Søvnarkitektur og perifere biomarkører for depression Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til publikation (eller speciale/ forskningsårsrapport) 1. Titel på projektet: Søvnarkitektur og perifere biomarkører for depression 2. Formål (kort: 2-10 linier) At undersøge korrelation mellem søvnmønster og diverse biomarkører for depression i raske mennesker. Biomarkører som ønskes undersøgt er hormonerne melatonin, kortisol samt diverse klokkegener. Ved hjælp af polysomnografi fastlægges forsøgspersonens søvnmønster over én nat. I løbet af natten tages blodprøver uden at forstyrre forsøgspersonen. Derudover tages spytprøver den første times efter forsøgspersonen vågner for at måle cortisol awakening responce (CAR). Melatonin og kortisol kvantificeres vha. ELISA og mrna fra klokkegenerne kvantificeres vha. Q-PCR. Anfør kort prioriterede forskningsområder de næste 5 år 1. Fortsættelse af igangværende. Igangværende forskningsområder: depression og søvn. Da dette projekt afsluttes i juni måned er det ikke muligt at anfører forskningsområder for de næste 5 år. 22

Forskningsmedarbejder: Trine Gjerløff, Klinisk assistent Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til publikation (eller speciale/ forskningsårsrapport) 1. Titel på projektet Voksne med ADHD: Et PET-studie af den dopaminerge neurobiologi 2. Formål (kort: 2-10 linier) Pilotprojekt, forud for Ph.D.-projekt, med det formål at opnå en bedre forståelse af det neurobiologiske grundlag for ADHD hos voksne. Ud fra pilotprojektet vil vi evaluere, hvorvidt PET-hjerneskanninger med den radioaktive markør [ 11 C] FLB 457, er i stand til at belyse ændringer i dopamin-receptorerne i kortikale og striatale hjerneområder hos voksne med ADHD, før og efter behandling med gængse behandlingsprincipper. Samarbejde med andre danske forskere (anfør navn og/eller institution) Medvirkende i pilotprojektet: Ledende overlæge, professor, Dr. Med. Poul Videbech Center for Psykiatrisk Forskning Psykolog, Dr. Med. Donald Smith Center for Psykiatrisk Forskning Læge/ingeniør, Ph.d. Mahmoud Ashkanian. Neuropsykiatrisk Klinik, Risskov Læge/lektor Arne Møller PET-Centret Aarhus Universitetshospital Overlæge, Ph.D., forskningsleder Hans Jørgen Søgaard Forskningsenhed Vest Regionspsykiatrien i Herning Forskningspsykolog Helle Møller Søndergaard. Forskningsenhed Vest Regionspsykiatrien i Herning 23

Overlæge Erik Pedersen ADHD-teamet ved distriktspsykiatrien i Herning Samarbejdspartnere i øvrigt (tilknyttet Ph.D.-projekt) Professor, Dr.Med. Hans C. Lou CFIN, Aarhus Universitetshospital 1. reservelæge, Ph.D. Per Borghammer Neurologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital Anfør kort prioriterede forskningsområder de næste 5 år 1. Fortsættelse af igangværende Erfaringerne fra pilotprojektet vil blive overført til et Ph.D.-projekt, som således også vil omhandle PET-hjerneskanning af voksne med ADHD. Forventes påbegyndt primo 2012. 2. Nye områder Der vil indgå genetisk og epigenetisk testning samt neuropsykologisk undersøgelse i Voksen ADHD & PET Ph.D.-projektet. 24

Forskningsmedarbejder: Tue Hartmann For PhD-studerende: Brain Function in OCD: A fmri-study For specialestuderende/forskningsårstuderende: projekttitel Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til publikation (eller speciale/ forskningsårsrapport) 1. Titel på projektet Brain Function in OCD: A fmri-study 2. Formål (kort: 2-10 linier) Formålet med ph.d.-projektet er at undersøge det neurale grundlag for OCD ved hjælp af såvel strukturel som funktionel magnetisk resonans (MR). De strukturelle scanninger giver et indblik i forandringer i grå eller hvid substans. De funktionelle scanninger kan til gengæld give et øjebliksbillede af hjernens aktuelle funktion. Kombinationen af de to undersøgelsesformer giver en enestående mulighed for at forstå sammenhængen mellem fysiske strukturelle begrænsninger og patienternes hjernefunktion. Netop ved OCD synes en samlet forståelse af strukturelle og funktionelle aspekter ved hjernen at være særligt vigtig da sygdommen ofte forklares ved skader i et fronto-striatalt netværk. Desuden belyses om disse forandringer normaliseres hos patienter, der har udbytte af psykoterapeutisk behandling. Samarbejde med andre danske forskere (anfør navn og/eller institution) Professor, ledende overlæge, dr.med. Poul Videbech, Center for Psykiatrisk Forskning, AUH Risskov. Professor, ledende overlæge, dr.med. Raben Rosenberg, Center for Psykiatrisk Forskning, AUH Risskov. Sanne Kjær, Psykolog, Klinik for OCD, AUH Risskov. Professor, dr. med., specialeansvarlig overlæge, Per Hove Thomsen, Børne og ungdomspsykiatrisk Regionscenter, Risskov, AUH Professor, ledende overlæge, dr.med., ph.d., cand.scient. Leif Østergaard, Center for Funktionelt Integrativ Neurovidenskab, Århus Universitet. Ledende overlæge, dr.med., ph.d. Birgit Bennedsen, Klinik for OCD, AUH Risskov. Adjunkt, Ph.D. M.Sc. Torben Ellegaard Lund, Center for Funktionelt Integrativ Neurovidenskab, Århus universitet Lektor, Ph.D. Cand. Psych. Christian Gerlach, Learning Lab Denmark, DPU 25

Forskningsmedarbejder: Simon Hjerrild For PhD-studerende: Cerebral involvement in chronic hepatitis C virus infektion assessed by MRI For specialestuderende/forskningsårstuderende: projekttitel Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til publikation (eller speciale/ forskningsårsrapport) 1. Virale CNS infektioner kliniske manifestationer og neuroradiologiske fund. At belyse kognitive sequelae efter viral meningitits og viral encephalitis. Patienter undersøges under indlæaggelsen, ved udskrivelsen og 3 mdr efter udskrivelsen med kognitivt testbatteri. Graden af kognitiv påvirkning sammenstilles med kliniske og MR-skanningsfund ved indlæggelsen. 2. Interferon-induceret affektiv blandingstilstand: en kasuistik. 3. Dimensionalitet i depressive symptomer ved interferon-induceret depression vs. endogen depression. 4. Depressive symptomer hos stofmisbrugere med og uden kronisk hepatitis C. Samarbejde med andre danske forskere (anfør navn og/eller institution) Center for funktionel integrativ neurovidenskab, Aarhus Universitetshospital (Leif Østergaard, Ryan Sangill, Jesper Fransen, Anders Rodell) Neuroradiologisk afdeling, Aarhus Universitetshospital Aarhus Sygehus (Leif Sørensen) Infektionsmedicinsk afdeling Q, Aarhus Universitetshospital (Peter Leutscher, Alex Laursen, Mads Buhl) Per Bech, Psykiatrisk Center Hillerød Infektionsmedicinsk afdeling, Odense Universitetshospital (Peer Brehm Christensen) Samarbejde med andre udenlandske forskere (anfør navn og/eller institution) Anfør kort prioriterede forskningsområder de næste 5 år 1. Fortsættelse og færdiggørelse af Ph.d.-projekt 2. Videre analyse på data fra studie om interferon-induceret depression (Peter Leutscher, Per Bech) 3. Dataanalyse og manuskriptforberedelse på projekt om depression symptomatologi hos stofmisbrugere med og uden HCV (Peer Brehm Christensen) 4. Kasuistik om interferon-induceret affektiv blandingstilstand (Peer Brehm Christensen, Peter Leutscher) 5. Forberedelse af publikation fra Jesper Damsgaards projekt om kognitive sequelae efter viral meningitis (partnere i dette projekt: Peter Leutscher, Henning Andersen) 26

Forskningsmedarbejder: Signe Groth Renvillard For PhD-studerende: Kognitive vanskeligheder og psykisk sygdom hos patienter inficeret med hepatitis C virus For specialestuderende/forskningsårstuderende: projekttitel Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til publikation (eller speciale/ forskningsårsrapport) 1. Kognitive vanskeligheder og psykisk sygdom hos patienter inficeret med hepatitis C virus WHO estimates that globally 170 million people are infected with chronic hepatitis C virus (HCV). Approximately 75% of these people have contracted the disease by intravenous substance abuse. Impaired cognitive function is commonly found in patients infected with HCV. This may be due to a toxic effect of the virus or by neuro inflammatory processes having a damaging cerebral effect. The cognitive deficits appear in the pre-cirrhotic stage of the disease and impair in combination with a high prevalence of depression, chronic fatigue and reduced quality of life the patient s level of functioning. Furthermore, the antiviral treatment with interferon induces depression in approximately 30% of the patients. Still very little is known about the causal relationship of HCV infection, psychiatric disorders and neuropsychological deficits, but evidence has shown that these symptoms cannot solely be accounted for by a history of substance abuse. In the present study we wish to thoroughly examine cognitive impairment and psychiatric symptomatology in HCV patients in order to understand the causal relationship. Samarbejde med andre danske forskere (anfør navn og/eller institution) Ledende overlæge Poul Videbech, Center for Psykiatrisk Forskning, AUH Risskov Læge Simon Hjerrild, Neuropsykiatrisk Forskningsenhed, AUH Risskov Reservelæge, Ph.D. Peter Derek Christian Leutscher, Infektionsmedicinsk Afd., Skejby Sygehus Overlæge Lars Vinter-Jensen, medicinsk gastroenterologisk afd., Regionshospitalet Viborg Overlæge Jens Lindberg, intern medicinsk afd., Regionshospitalet Herning Overlæge Britta Tarp, intern medicinsk Afd., Silkeborg Centralsygehus Professor, ledende overlæge, dr.med. Poul Videbech, Center for Psykiatrisk Forskning, AUH Risskov Neuropsykolog, senior lektor, mag.art. Anders Gade, Institut for psykologi, Københavns Universitet Professor, ledende overlæge, dr.med., cand.scient. Leif Østergaard, Center for Funktionelt Integrativ Neurovidenskab, AUH Cand.pharm., post.doc. Betina Elfving, Center for Psykiatrisk Forskning, AUH Risskov Overlæge, Ph.D. Henrik Krarup, klinisk biokemisk institut, Ålborg Sygehus Professor, dr.med. Jens Bukh, Klinisk Forskningsenhed, Hvidovre Hospital Martin Tolstrup, Infektionsmedicinsk Afd.s Forskningslaboratorium, Skejby Sygehus 27

28

Billeddannende metoder Donald Frederick Smith Donald Frederick Smith, BSc, MA, cand. psych., PhD, DMSc, Research Psychologist For Postdoc (Post-PhD) Fellow: Michael Winterdahl, PhD, Medical Physicist Titel på phd-projekt: Neuropeptide Y2-Receptors in Mood Disorders studied by PET Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til publikation (eller speciale/ forskningsårsrapport) Titel på projektet: Neuropeptide Y2-Receptors in Mood Disorders studied by PET. Formål: Depression is a severe, disabling, and sometime fatal illness. Depressive disorders require prompt attention and appropriate care, but current treatments fail to relieve disabling symptoms in 25 30% of those suffering from major depressive disorder. Most antidepressant drugs currently in use clinically have been designed to affect mainly monoaminergic neurotransmission, but they have also failed to provide an effective therapy for treatment-resistant depression. We believe that success in developing effective treatments for depression requires the invention of new molecules for brain imaging of neuropathways other than monoamines. Neuropeptide Y (NPY) is an endogenous molecule abundantly distributed in nervous system. Studies carried out in laboratory animals show that brain receptors for neuropeptide Y are involved in food intake, anxiety, mood and cognition. This project is designed to invent and test a new radioligand for brain imaging of neuropeptide type 2 receptors in the intact, living brain. The invention of a suitable positron-emitting radioligand for assessing neuropeptide Y2 receptors in the living brain will enable us to evaluate the status of that aspect of neurotransmission in the brain of people suffering from major depressive disorder. Titel på projektet: Meta-analysis on anxiety and depression in celiac disease. Formål: Psychic disturbances often occur in conjunction with somatic illnesses. Celiac disease is a genetic condition that involves damage to the digestive tract in response to ingestion of gluten, a protein present is three most common grains, namely wheat, rye and barley. It is, therefore, important to be aware of the possible disruptive features of anxiety and depression in adult celiac patients. Titel på projektet: Kinetic analysis of radiolabelled mirtazapine in the living human brain. Formål: Mirtazapine is a popular antidepressant drug. In addition, it can be used for brain imaging in humans. We have carried out several studies that indicate receptor dysfunctions in the brain of those who suffer from treatment-resistant depression. We need, therefore, to have a clearer understanding of the uptake, distribution, and receptor binding of mirtazapine in the human brain, and that information can be obtained by positron emission tomography (PET neuroimaging). Titel på projektet: Anesthetics for PET neuroimaging in laboratory animals. 29

Formål: Laboratory animals are typically used in early phases of PET research in order to test whether radiolabelled molecules enter the brain and bind to receptors. We have used laboratory animals in our research projects at the Aarhus PET Center, and we have prepared a written account, based on the published literature, concerning the pros and cons of anesthetics for such projects. We assume that our report will guide other scientists in their selection of experimental procedures for PET neuroimaging. Titel på projektet: Fuzzy logic and fmri for assessing depression severity Formål: Functional magnetic resonance imaging (fmri) is a popular, non-invasive method for brain scanning. Recently, a group working in Nanjing, China, reported that fmri can be used to quantify the severity of depression. In their study, subjects were shown brief films of human faces expressing various emotions. Data analysis was carried out using a novel procedure known as fuzzy logic. We have repeated their fmri methods in healthy and depressed subjects in Aarhus, and are currently in the processes of data analysis to see whether the findings reported by the group in Nanjing can be replicated in Aarhus. If so, then fmri with fuzzy logic would provide a revolutionary new procedure to assess depression severity, without the need for structured interviews with professionally-trained staff. Samarbejde med andre danske forskere (anfør navn og/eller institution) Dirk Bender, PhD, Chief radiochemist, Aarhus PET Center Steen Jakobsen, PhD, Radiochemist, Aarhus PET Center Arne Møller, PhD, Physician, Aarhus PET Center Søren B. Hansen, PhD, Chief physicist, Aarhus PET Center Samarbejde med andre udenlandske forskere (anfør navn og/eller institution) Timothy Lovenberg, PhD, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, LLC., 3210 Merryfield Row, San Diego CA 92121. E-mail: tlovenbe@prdus.jnj.com Pascal Bonaventure, PhD, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, LLC., 3210 Merryfield Row, San Diego CA 92121. E-mail: pbonave1@its.jnj.com Zhijian Yao, Professor, PhD, Nanjing Brain Hospital, Nanjing, China, E-mail: yaozhijian@yahoo.cn YingLin Han, PhD, Psychologist, Nanjing Brain Hospital, Nanjing, China Jing Zhao, PhD student, Computer scientist, Key Laboratory of Child Development and Learning Science, Ministry of Education, Southeast University, Nanjing, China. Anfør kort prioriterede forskningsområder de næste 5 år Fortsættelse af igangværende Highest priority: Neuropeptide Y2-Receptors in Mood Disorders studied by PET. Intermediate priority: Further evaluation of depression in adult celiac disease fmri studies on treatment-resistant depression 30

Low priority: Nye områder: Further studies on anesthetics and PET neuroimaging Invention of novel radiotracers for PET brain imaging in depression 31

32

Psykiatrisk genetik og epidemiologi (registerforskning) Ole Mors gruppe Henriette Nørmølle Buttenschøn Leslie Foldager Noomi Gregersen Stephen Austin 33

Forskningsmedarbejder: Cand scient, ph.d. Henriette Nørmølle Buttenschøn Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til 1. Titel på projektet Projekt a-f tager blandt andet udgangspunkt i PRISME projektet, som er en follow-up undersøgelse, hvis formål er at undersøge om psykiske belastninger i arbejdslivet er risikofaktorer for depression og stress-relaterede psykiske lidelser samt identificere mulige biologiske mekanismer a. Genetiske variationer i Vascular endothelial growth factor (VEGF) genet, serummålinger og spørgeskema-informationer b. Genetiske variationer, kortisolmålinger og spørgeskema-informationer c. Genetiske variationer og søvnkvalitet d. Angiotensin I converting enzyme som kandidatgen for depression e. Noradrenalin transporteren som et fælles kandidatgen for depression og panikangst f. Betydningen af genekspression af 29 udvalgte gener i stress-relaterede lidelser g. SUICIDE projekt h. OCD projektet Association mellem det glutaminerge system og obsessiv-kompulsiv tilstand (OCD) i. Cubansk-dansk genetisk projekt j. FÆRØ-I Sequencing Schizophrenia k. Chromosome 4 sequencing project l. STØJbelastning i arbejdsmiljøet og RISiKo for tinnitus og nedsat høreevne (STØJRISK) m. Akut SSRI behandling ved apopleksi og SERT genets betydning for udvikling af apopleksi 2. Formål (underpunkterne (a-m), stemmer overens med underpunkterne (a-m) angivet i punktet ovenfor) For projekt a-d, som alle er en del af PRISME-projektet har vi allerede oprenset DNA, genotypet alle individerne for flere hundrede genetiske variationer, målt serum nivauet af VEGF og målt kortisolniveauet til flere tidspunkter. Derudover har vi omfattende informationer på alle deltagere fra spørgeskemaer. a. Vi vil undersøge om serum VEGF nivauet kan forklares ud fra forskellige sociodemografiske informationer, livsstilsfaktorer eller genotyper b. Vi vil undersøge om der er en sammenhæng mellem ændringer i kortisolniveauet og genetisk variation i gener som er involveret i hypothalamus-hypofyse-binyrebark (HPA)- aksen 34

c. Vi vil undersøge om der er en sammenhæng mellem selvrapporteret oplevelse af søvnkvalitet og genetiske variationer i gener involveret i søvnkvalitet. d. Vi vil publicere resultater vedr. et genetisk case-kontrol studie med Angiotensin I converting enzyme (ACE) som kandidatgen for depression e. Vi har tidligere vist en association mellem både noradrenalin transporteren og panikangst og depression. Vi vil derfor gerne lave en opfølgningsstudie og undersøge de samme genetiske varianter i et større case-kontrol materiale for at kunne af- eller bekræfte de signifikante fund f. Geneekspression af 29 udvalgte gener på PRISME deltagere er målt af Lundbeck, USA. Vi vil sammen med Lundbeck analysere data ved at sammenholde genekspressionen mellem kontrolpersoner og patienter for at identificere gener, som udviser forskellig ekspressionsprofil. Vi håber derved at kunne identificere gener, som er aktivt involveret under depression g. I Suicide projektet har vi oprenset og analyseret DNA fra 572 individer, der har begået selvmord samt DNA fra 1049 kontrolindivider. Vi har undersøgt genetiske varianter involveret i det serotonerge system for association til selvmord. Resultaterne forventes submittet januar 2012 h. OCD projektet tager udgangspunkt i en population af børn og unge med OCD og har til formål at undersøge associationen mellem OCD og specifikke genetiske variationer i gener involveret i det glutaminerge system. Vi har gennem en årrække været ansvarlige for oprensning af DNA fra spytprøver fra børn med OCD og deres forældre fra hhv. Danmark, Norge og Sverige. Vi vil desuden være ansvarlige for snarlige genetiske analyser i. Formålet med det cubansk-dansk genetisk projekt er at identificere genetiske og miljømæssige risikofaktorer for bipolar affektiv lidelse og skizofreni samt at undersøge den genetiske baggrund for den Cubanske population. Aktuelt arbejdes med et GWAS studie af 1000 skizofrene og 1000 kontroller og de 1000 kontroller, som også anvendes i en analyse af etnisk baggrund genotypes netop nu j. Formålet med FÆRØ-I Sequencing Schizophrenia er at identificere sjældne genvarianter ved en fuld genom sekventering af 100 personer med skizofreni fra Færøerne, udvælge genvarianterne ud fra biostatistiske og funktionelle kriterier og validere dem i 3.000 patienter og 3.000 kontroller fra Danmark. Sekventeringen er færdiggjort og bioinformatiske analyser er i gang k. Sekvensprojektet har til formål at følge op på koblings-resultateter fra kromosom 4 i familier med bipolar affektiv sindslidelse. Studiet er en del af et internationalt samarbejde, og sekventeringen er i gang i USA i øjeblikket. Eferfølgende skal der foretages bioinfomatiske analyser l. STØJRISK er en forløbsundersøgelse af støjkarakteristika, tærskelværdier, forvarsler, individuel sårbarhed og forebyggelse. Vi har været ansvarlige for oprensning af DNA fra 630 blodprøver og bliver ligeledes på flere måder involveret i fremtidige genetiske undersøgelser m. Formålet med Apopleksi-SSRI projektet er at undersøge om selektiv serotonin reoptake inhibitor (SSRI) behandling i den akutte fase efter en iskæmisk apopleksi kan reducere forekomsten af nye iskæmiske tilfælde samt bedre funktionsniveauet. Endvidere at 35

undersøge om SERT genets polymorfier er risikofaktorer for apopleksi, determinanter for udviklingen af post-stroke depression (PSD) samt afgørende for behandlingsrespons ved PSD Samarbejde med andre danske forskere (anfør navn og/eller institution) Ole Mors, Noomi Gregersen, Leslie Foldager, Betina Elfving og Gregers Wegener, Center for Psykiatrisk Forskning, Aarhus Universitetshospital, Risskov Anders Børlum, Ditte Demontis, Mette Nyegaard og Anne Hedemand, Institut for Biomedicin, Aarhus universitet Judith Becker Nissen og Per Hove Thomsen, Børne- og Ungdomspsykiatrisk Hospital, Aarhus Universitetshospital, Risskov Janne Kærgård Mortensen og Grethe Andersen, Neurologisk afdeling F, Aarhus Sygehus Henrik Kolstad, Linda Kærlev, Zara Ann Stokholm, Thomas W. Frederiksen og Matias Grynderup Arbejdsmedicinsk Klinik, Aarhus Sygehus Preben Bo Mortensen, Center for Registerforskning, Aarhus Universitet Åse Marie Hansen, Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø, København Jens Peter Bonde, Jane F Thomsen og Sigurd Mikkelsen, Bispebjerg Universitetshospital Johan Hviid Andersen og Anette Kærgaard, Arbejdsmedicinsk Klinik, Herning Niels Tommerup og Asli Silahtaroglu, Institut for Cellulær and Moleculær Medicin, Københavns Universitet Zeynep Tümer, Kennedy Centret, Glostrup Søren Christoffersen, Retsmedicinsk Institut, Syddansk universitet Nikolaj Friis Hansen, Retsmedicinsk Institut, Københavns universitet Ingrid Bayer Kristensen, Retsmedicinsk Institut, Aarhus Universitet Merete Nordentoft og Jesper Krogh, Psykiatrisk Center, Bispebjerg Hospital David Woldbye og Pernille Koefoed, Købenshavns Universitet August Wang, Psykiatrisk Center Amager Torsten Meldgaard Madsen, Karina Krøyer Søby og Lars Arvastson, Lundbeck Samarbejde med andre udenlandske forskere (anfør navn og/eller institution) Beatriz Marcheco Teruel, Institut for Human Genetik, Havana,Cuba 36

Angelika Erhardt, Max Planck Institute of Psychiatry, München, Tyskland Andreas Reif, Department of Psychiatry, University of Würzburg, Germany Douglas Blackwood and Kathy Evans, University of Edinburgh, Scotland Maureen Bell and Jennifer Parla, Genome Research Center, NY, USA Anfør kort prioriterede forskningsområder de næste 5 år 1. Fortsættelse af igangværende Vi vil fortsætte igangværende projekter i det omfang resultaterne viser sig at være relevante at fortsætte. Fortsættelsen kan bestå i at lave større studier af samme type for at bekræfte fundene eller lave studier, som kan understøtte hypotesen. Projekter vedrørende fuld genom sekventering forventes at fortsætte i mange år, da det ved denne metode er muligt at få en helt anden viden om sjældne varianters betydning for psykiske lidelser. Genetiske undersøgelser af personer med selvmordsforsøg og selvmord vil fortsætte i forbindelse med Lundbeckprojektet, ipsych. 2. Nye områder a. Epigenetik: vi vil gerne implementere epigenetiske undersøgelser og forventer derved at opnå et bedre indblik i de psykiatriske lidelsers sygdomårsager. b. Biomarkører: Vi vil gerne lave biomarkør studier for stress-relaterede mentale sygdomme for potentielt at blive i stand til at i) differentiere tidlige stadier af depression fra øvrige mulige konfoundere ii) undersøge om biomarkørerne predikterer antidepressiv respons iii) undersøge om arbejdsrelateret psykosocial stress predikterer ændringer i biomarkørudtrykket samt iv) udføre gen-netvæk og kandidatgen analyser til identifikation af genetiske varianter, der påvirker forskelle i biomarkørudtrykket. 37

Forskningsmedarbejder: Leslie Foldager, ph.d.-studerende (halvtids) og statistiker For PhD-studerende: A statistical perspective on gene-environment and gene-gene interactions in association studies of schizophrenia For specialestuderende/forskningsårstuderende: projekttitel Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til publikation (eller speciale/ forskningsårsrapport) 1. Titel på projektet 2. Formål (kort: 2-10 linier) Udover ph.d.-projektet er jeg primært involveret i projekter, som udgår fra genetikgruppen ved Ole Mors. Jeg går ud fra at disse projekter beskrives af Ole. Jeg fungerer også som vejleder/konsulent for mange andre forskere og studerende ved Center for Psykiatrisk Forskning og er af og til medforfatter, når det bliver lidt mere omfattende end blot lidt hjælp til selvhjælp eller decideret projektdeltagelse. Igen går jeg ud fra, at de personer, som har ansvaret for projekterne, beskriver dem. Det samme gælder samarbejdet med nogle af de eksterne forskere, men der er ikke noget konkret at skrive p.t.. Samarbejde med andre danske forskere (anfør navn og/eller institution) Institut for Biomedicin, Afdeling for Human Genetik, Aarhus Universitet Center for Bioinformatik, Aarhus Universitet Center for Registerforskning, Aarhus Universitet Enheden for Psykiatrisk Forskning, Psykiatrien i Region Nordjylland Jens Knud Larsen, Psykiatrisk Center Ballerup, Afdeling Gentofte Anfør kort prioriterede forskningsområder de næste 5 år 1. Fortsættelse af igangværende 2. Nye områder Der er godt 2 år tilbage af ph.d.-projeket, som naturligvis har primær fokus i den periode. Forskellige større projekter er i gang eller i støbeskeen ved genetikgruppen går ud fra at disse beskrives af Ole Mors. I den forbindelse vil det være naturligt at fortsætte arbejdet med gen-gen interaktioner. Generelt vil analyser af hel-genoms sekvenser helt sikkert blive et væsentligt område i de kommende år. 38

Forskningsmedarbejder: Noomi Gregersen, Cand. Scient., ph.d.-studerende med projektet: Identifikation og undersøgelse af genetiske risikofaktorer for udvikling af panikangst Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til publikation: 1. Titel på projektet: Identifikation og undersøgelse af genetiske risikofaktorer for udvikling af panikangst 2. Formål: Projektets formål er at identificere genetiske risikofaktorer for udviklingen af panikangst. De genetiske undersøgelser kan give et større indblik i de molekylærbiologiske mekanismer bag denne svære psykiske lidelse og derved skabe et grundlag for udvikling af nye lægemidler til en mere effektiv behandling Samarbejde med andre danske forskere: - Ole Mors, Henriette Nørmølle Buttenschøn og Leslie Foldager fra Center for Psykiatrisk Forskning, Aarhus Universitetshospital, Risskov - Anders Børglum, Ditte Demontis og Jakob Grove fra Institut For Human Genetik, Aarhus Universitet - August G. Wang, Psykiatrisk afdeling, HS Amager Hospital, Københavns Universitetshospital - David P.D. Woldbye og Pernille Koefoed fra Laboratory of Neuropsychiatry, Psychiatric Centre Copenhagen, Rigshospitalet & Dept. of Neuroscience and Pharmacology, University of Copenhagen Samarbejde med andre udenlandske forskere: Med hensyn til patienter/dna samples er der et samarbejde med Psykiatrien på Færøerne og den Færøske Biobank. Et samarbejde er også med Angelika Erhardt, Max Planck Institute of Psychiatry, München, Tyskland. Forskningsområder de næste 5 år: I løbet af de næste 1-2 år vil der blive lavet et genome-wide association study (GWAS) af panikangst patienter og kontrol individer fra Færøerne. Efterfølgende vil der sammen med GWAS resultater fra andre internationale panikangst grupper udarbejdes en prioriteringsliste over de mest associerede SNPs/gener, der vil blive fulgt op i både et dansk og i et internationalt case-kontrol materiale. Øvrige studier og analyser vil afhænge af resultaterne fra GWAS. 39

Forskningsmedarbejder Stephen Austin, cand.psych., ph.d.-studernde Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til publikation: 1. Titel på projekt Metakognitive antagelser og psykopatologi: en undersøgelse i forbindelse med 10 års opfølgningen af OPUS-kohorten 2. Formål Introduktion: OPUS undersøgelsen er verdens største klinisk kontrollerede undersøgelse af tidlig intensiv behandling overfor standardbehandling af personer med første sygdomsepisode indenfor det skizofrene spektrum (1). Formålet med 10 års efterundersøgelsen er at vurdere behandlingsresultaterne 10 år efter behandlingsstart. Tidligere forskning har vist, at ekstreme metakognitive antagelser kunne spille en rolle i opståen og vedligeholdelsen af skizofren psykopatologi (2). En del af den aktuelle undersøgelse skal derfor karakterisere metakognitive mønstre samt vurdere den rolle, de metakognitive antagelser kan spille i vedligeholdelsen af psykotiske symptomer, især vrangforestillinger og hallucinationer. Hypotese: Patienterne i OPUS kohorten som har en diagnose indenfor skizofrene spektrum vil vise mere ekstreme metakognitive antagelser end den generelle befolkning samt at mønstre i metakognitive antagelser er afhængige af typen og graden af psykotiske symptomer. Design: OPUS er en klinisk randomiseret undersøgelse, som er evalueret 1,2 og 5 år efter start. Ved 10 års opfølgningen er nye tværsnitsdata indhentet. Prediktor analyser baseres også på tidligere indhentede data. I alt 547 patienter (18-45 år) med en diagnose inden for det skizofrene spektrum (F20-F28) blev inkluderet i perioden 1998-2000. Diagnoserne er stillet efter SCAN interview og psykopatologien vurderes desuden med SAPS og SANS. Metakognitive antagelser undersøges med Metacognitions Questionnaire (MCQ-30) og kognitive funktioner med Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia. (BACS). Normative data for metakognitive antagelser for generelle befolkning kommer fra en engelsk studie (3) Resultaterne: Der er en signifikant sammenhæng imellem graden af metakognitive antagelser og sygdomsforløbet. Mere ekstreme antagelser korrelerer med et sværere sygdomsforløb. Relationen mellem specifikke antagelser og psykotiske symptomer samt kliniske implikationer vil blive drøftet i diskussionen. 40

Dyreeksperimentel og molekylær psyko/neurofarmakologi Gregers Wegeners gruppe Anders Abildgaard Fenghua Chen Betina Elfving Christina Weide Fischer Nico Liebenberg Heidi Kaastrup Müller Adjmal Nahimi Anto Praveen Rajkumar Rajamani Gregers Wegener 41

Forskningsmedarbejder: Anders Abildgaard For specialestuderende/forskningsårstuderende: Tidligere forskningsår i 2009 ( Fedtrig diæt i en dyremodel for depression ) Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til publikation Projekt 1: Gen-/miljøinteraktion mellem genetisk disposition til depression og fedtrig kost i en dyremodel En forlængelse af forskningsårsprojekt fra 2009, hvor det fandtes, at en kost med højt indhold af sukker og fedt kun forværrede den depressive fænotype i en genetisk disponeret rotte, men ikke påvirkede en rask kontrolrotte. Der arbejdes videre i denne model med samspillet mellem kronisk, mild inflammation, ændringer i hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen og ændringer i ekspression af relevante gener i hjernen, herunder gener med betydning for den neuronale plasticitet. Projekt 2: Fedtrig kost i en dyremodel for prænatalt stress Der arbejdes i dette projekt med en dyremodel for prænatal stress ( Low Birth Weight induceret ved prænatal, maternel dexamethason-behandling). Det ønskes belyst, hvordan adfærd, glukose-metabolisme og stress-feedback i hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen påvirkes af en kost med et højt indhold af fedt og sukker i de prænatalt stressede rotter sammenlignet med raske kontroller. Samarbejde med andre danske forskere (anfør navn og/eller institution) Overlæge Sten Lund, Medicinsk Endokrinologisk Afdeling, Århus Sygehus NBG Overlæge Gregers Wegener, Center for Psykiatrisk Forskning, Risskov Farmaceut Betina Elfving, Center for Psykiatrisk Forskning, Risskov Ph.d.-stud. Christina Weide Fischer, Center for Psykiatrisk Forskning, Risskov Anfør kort prioriterede forskningsområder de næste 5 år Der stiles mod ph.d.-projekt med start i foråret 2013. Projektet vil bygge videre på de igangværende og således behandle et muligt samspil mellem disposition til depressiv sygdom og metabolisk stress. 42

Research person: Fenghua Chen For PhD-students: Titel on the PhD-project For MSc/MD students Title of project Overview of ongoing reserachprojects, which will lead to publication (or MSc thesis/research-year report) 1. Projec Title a. Neuroplasticity in a genetic animal model of depression after electroconvulsive seizure b. Hippocampus in severe unipolar depression: a post-mortem stereological study of volume and cell number 2. Purpose (short: 2-10 lines) To investigate whether acute and chronic ECS increases the rate of neurogenesis and makes changes in the number and types of synapses in the CA1 and CA3 regions of hippocampus in a genetic animal model of depression and whether these changes in markers of neuronal plasticity correlate with behavioural response. To elucidate whether there are structural changes in the hippocampus of brains from the corpses of prolonged and severe depression and clarify whether the volume and the neurons and glial cells number of the hippocampus is reduced in depression. Cooperation with other danish reserachers (mention name and/or institution) Jens R. Nyengaard, stereologisk Forskningslaboratorium Gregers Wegener, Center for psychiatric research Cooperation with other international researchers (mention name and/or institution) Mention short the prioritized researchareas the next 5 years 1. Continuation of ongoing projects An ultrastructural study of electroconvulsive seizures in a genetic animal model of depression 2. New areas To investigate whether acute and chronic ECS induce the changes of mitochondria (including the number and size) in the CA1 and CA3 regions of hippocampus in the a genetic animal model of depression 43

Forskningsoversigt november 2011 for Betina Elfving, Farmaceut, Ph.d. Efter at have afsluttet mit ph.d.- studie i 2003 ved Neurobiologisk Forskningsenhed (NRU), Rigshospitalet kom jeg til Center for Psykiatrisk Forskning (CPF), Århus Universitetshospital Risskov. Mit PhD studie havde fokus på serotonin transporteren (SERT) og emissions tomografi. Da jeg kom til CPF som postdoc omhandlede mit primære forskningsområde frem til 2005 SERT. I 2005 modtog jeg en 3-årig postdoc bevilling fra FSS med fokus på synaptisk plasticitet. Jeg har siden 2005 etableret en række metoder, der muliggør undersøgelse af en række faktorer og pathways relateret til synaptisk plasticitet på RNA og proteinniveau i henholdsvis blod- og hjernevævspræparationer. Således er min forskningsekspertise idag primært relateret til SERT og synaptisk plasticitet. Jeg indgår dog også i en række projekter hvor mit brede erfaringsgrundlag indenfor diverse laboratorieteknikker, samt kendskab til dyremodeller og behandling anvendes. Projekterne er beskrevet under andre projekter i nedenstående. Som det fremgår af nedenstående har vi i vores gruppe et tæt samarbejde, da vi er eksperter indenfor hver vores felt. Overlæge, PhD Gregers Wegener (GW) og molekylærbiolog, PhD Heidi Kaastrup Müller (HKM) indgår derfor i mange af mine projekter. Projekter relateret til SERT (forventet outcome: minimum 4 artikler) 1. Farmakologisk evaluering af affiniteten af 3-aminoalkyl-5-fluoroindoler til SERT. Jeg er ansvarlig for optagsstudierne. Et samarbejde med Professor FRANCOIS DUFRASNE, Laboratoire de Chimie Pharmaceutique Organique, Institut de Pharmacie - Université Libre de Bruxelles, Campus plaine - CP 205/5-1050 - Brussels Belgium. Publikationer: En artikel er udarbejdet og klar til at blive sendt Pharmacological evaluation and molecular docking of 3-aminoalkyl-5-fluoroindoles as serotonin reuptake inhibitors (3. forfatter). Yderligere studier gennemføres på nuværende tidspunkt til endnu én publikation. 2. Karakterisering af bindingen af udvalgte selektive serotonin reuptake inhibitorer til henholdsvis neuroner og gliaceller. Et samarbejde med Professor Gitte Moos Knudsen, NRU, RH. Publikation: Binding characteristics of selective serotonin reuptake inhibitors to neurons and glia cells under udarbejdelse. Jeg er 1. Forfatter. 3. Interaktion af SERT og ketamin. I Samarbejde med HKM, CPF, undersøges det hvorvidt serotonin optaget og bindingen til SERT påvirkes i rotter efter subanæstestisk indgift af ketamin. Publikation: 1 artikel forventes. Jeg er sidste forfatter. Projekter relateret til synaptisk plasticitet (forventet outcome: minimum 23 artikler) 1. Effekten af elektrochokbehandling på VEGF systemet i Sprague-Dawley rotter. Et samarbejde med GW Publikation: Electroconvulsive seizures stimulate the VEGF pathway via mtorc1 af Betina Elfving and Gregers Wegener indsendt til Synapse Okt 2011 2. Effekten af ketamin behandling i en genetisk rotte depressionsmodel, Flinders rotterne - Adfærdsstudier. 1-2 artikler under udarbejdelse 44

- På VEGF systemet. Én artikel under udarbejdelse. Jeg er 1 forfatter. - På spine density. Én artikel under udarbejdelse. - På en række udvalgte gener. Én artikel under udarbejdelse. Et samarbejde med GW, HKM og Nico Liebenberg, CPF samt Connie Sanchez H. Lundbeck A/S. 3. Effekten af kronisk restraint stress på VEGF systemet. Karakterisering af udvalgte gener på RNA og protein niveau i blod og hjernevæv fra rotter udsat for restraint stress. Et samarbejde med GW og HKM. Publikation: Én artikel under udarbejdelse. Jeg er 1 forfatter. 4. Effekten af tvungen motion på neurotrofiske faktorer i rotter. Karakterisering af udvalgte gener på RNA og protein niveau i hjernen. Et samarbejde med Postdoc Anders Bue Klein, NRU, RH. Publikation: To artikler vedr VEGF og tilhørende pathways er under udarbejdelse. Jeg er enten 1 eller sidste forfatter. 5. Spine density: Cellular and molecular studies. Et samarbejde med GW, HKM samt Dariusz Orlowski og Carsten Bjarkam, Anatomisk institut, Århus Universitetshospital hvor effekten af kronisk stress undersøg på en række udvalgte postsynaptiske proteiner med og uden elektrochokbehandling. Publikationer: Wistar rats submitted to chronic restraint stress display increased hippocampal spine density paralleled by increased expression levels of synaptic scaffolding proteins af D. ORLOWSKI, B. ELFVING, H. K. MÜLLER, G. WEGENER, C. R. BJARKAM accepteret nov 2011 af Stress. Yderligere én artikel forventes hvor effekten af elektrochokbehandling undersøges. Jeg er sidste forfatter. 6. Effekten af co-administration af Lithium og elektrochokbehandling på udvalgte pathways. Et samarbejde med PhD-stud Karin Orre og Professor Anders Tingström. Publikation: 1 artikel udarbejdet 7. Betydningen af NPY i depression og angst. Samarbejde med Lektor David Woldbye, Københavns universitet. Publikation: 1 artikel under udarbejdelse. 8. NPY fungerer som substrat ved både angst og depression, synes NPS kun at være involveret i angst. Et samarbejde med Aleksander A. Mathé, Inga D. Neumann, David Slattery & Ncolas Singewald. Publikation: 1-2 artikler forventes. 9. Regulering af nnos og cytoglobin efter kronisk restraint stress i Flinders rotter. Lektor Anders Hay-Schmidt og postdoc Christian Ansgar Hundahl, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi, Panum Instituttet. Publikation under udarbejdelse. 45

10. Bestemmelse af serum BDNF og VEGF i PRISME studiet. Kombinationen af neurotrofiske faktorer i serum, genetiske variationer, og socio-demografiske og livstils faktorer. Samarbejde med Professor Ole Mors og Postdoc Henriette Buttenschøn, CPF. Publikation:1 artikel klar til indsendelse vedr. BDNF. Yderligere 1 artikel skal udarbejdes. 11. Plasma BDNF og VEGF undersøgt i patienter med late-onset depression. Et samarbejde med Rikke Dalby. Publikation: 1 artikel indsendt Plasma BDNF levels correlate with impaired prefrontal function in late-onset major depression. 12. Effekten af motion på depressive patienter. Et samarbejde med Læge Jesper Krogh, Bispebjerg Hospital hvor vi undersøger reguleringen af udvalgte proteiner i blodprøver. Publikationer: Jeg er medforfatter på 3 arbejder og 1 forfatter på minimum 1 artikel Andre projekter eksternt (outcome: minimum 2 artikler) 1. Brd1 og psykiatrisk sygdom. Et samarbejde med GW, HKM samt Human genetik, Århus Universitetshospital. Formålet med projektet er at undersøge reguleringen af Brd1 i vores dyremodeller for depression. Studier med og uden farmakologisk behandling er inddraget. Publikationer: THE SCHIZOPHRENIA AND BIPOLAR DISORDER ASSOCIATED BRD1 GENE IS REGULATED UPON CHRONIC RESTRAINT STRESS" af Jane H. Christensen, Betina Elfving, Heidi K. Müller, Tue Fryland, Mette Nyegaard, Thomas J. Corydon, Anders Lade Nielsen, Ole Mors, Gregers Wegener, and Anders D. Børglum indsendt til European Neuropsychopharmacology oktober 2011. Electroconvulsive Seizures Cause Regulation of the Brd1 gene in the Frontal Cortex and Hippocampus of Adult Rat af Tue Fryland, Betina Elfving, Jane H. Christensen, Ole Mors, Gregers Wegener, and Anders D. Børglum klar til at blive indsendt Andre projekter internt Jeg er endvidere lokalt involveret i Heidi Müller, Nico Liebenberg, Gudrun Winter, Christina W. Fischer og Anders Abildgårds projekter, hvor jeg fungerer som sparringspartner og i laboratoriet primært er ansvarlig for gennemførelsen af real-time qpcr delen. For yderligere informationer, se deres projektbeskrivelser. Samarbejdspartnere i Danmark - Professor Gitte Moos Knudsen, Neurobiologisk Forskningsenhed og Cimbi, Rigshospitalet, København 46

- PhD, Chef for radiokemi Jacob Madsen, Klinisk fysiologi og nuklear medicinsk afdeling, Rigshospitalet, København - PostDoc Anders Bue Klein, Neurobiologisk Forskningsenhed og Cimbi, Rigshospitalet, København - Professor Anders Børglum og PhD stud Tue Frydland, Institut for Human Genetik, Århus Universitetshospital - Lektor Jane H. Christensen, Institut for Human Genetik, Århus Universitetshospital - Læge, PhD Carsten Bjarkam og Dariusz Orlowski PhD stud, Anatomisk Institut, Århus Universitetshospital - Lektor Anders Skov Kristensen, Pharma. - Connie Sanchez H. Lundbeck A/S - Læge Jesper Krogh, Bispebjerg Hospital - David Woldbye, Københavns universitet - PostdocChristian Hundahl, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi, Panum Instituttet. - Lektor Anders Hay, Smidt Institut for Neurovidenskab og Farmakologi, Panum Instituttet. - Læge, PhD Rikke Dalby, CPF Samarbejdspartnere i udlandet - Professor FRANCOIS DUFRASNE, Laboratoire de Chimie Pharmaceutique Organique, Institut de Pharmacie - Université Libre de Bruxelles, Campus plaine - CP 205/5-1050 - Brussels Belgium. - Aleksander A. Mathé - Inga D. Neumann - David Slattery - Nicolas Singewald. - Anders Tingstrøm - Maurozio Popoli (University of Milan, Milano, Italy) Prioriterede forskningsområder de næste 5 år Som det fremgår af ovenstående har mine primære forskningsområder i en årrække været SERT og neuroplasticitet. Internt er vi i dag en velfungerende gruppe med et solidt erfaringsgrundlag, med en række interne/eksterne samarbejdspartnere, der også fremadrettet danner grobund for en række spændende projekter og yderligere udbygning af samarbejde både internt og eksternt. Personligt ønsker jeg fortsat at fokusere på SERT samt neurotrofiske faktorer/vækstfaktorer til dels i dyremodeller men også translationelt i humane studier. Af nye områder vi vil fokusere på er således karakterisering af nye dyremodeller samt fokus på nye behandlingsstrategier, eksempelvis tvungen versus frivillig motion og det glutamaterge system. Fakta er at meget af vores forskning de sidste 1-2 år primært har omhandlet det glutamaterge system. Vi vil gå yderligere i dybden med nogle af de specifikke gener, proteiner og pathways som vi allerede nu har fundet er af betydning. Endvidere ønsker jeg fremadrettet at inddrage patient prøver, hvor det er muligt. I 47

forbindelse med anvendelse af humane prøver er der stadig en del store udfordringer, bla i hvilke compartments neurotrofiske faktorer/vækstfaktorer skal måles. Dette vil kræve etablering af nye metoder i laboratoriet, hvilket netop er initieret. Om 5 år forventer jeg således at vi er anerkendt gruppe i ind- og udland med særlig fokus på det glutamerge system, med publikationer i high impact journals. 48

Forskningsmedarbejder: Christina Weide Fischer For PhD-studerende: Chronic low-grade inflammation as a primer for affective disorders and metabolic syndrome in normal and genetically susceptible rats For specialestuderende/forskningsårstuderende: projekttitel Oversigt over igangværende forskningsprojekter, der vil føre til publikation (eller speciale/ forskningsårsrapport) 1. Titel på projektet 2. Formål (kort: 2-10 linier) 1. Validating the LPS-model 2. Formålet med dette prækliniske-studie er, at etablere dosis-respons forholdet, idet LPS administreres med osmotiske minipumper for at skabe en kronisk lav-inflammation, der kan disponere for både depression og diabetes. Efter fire uger vil vi evaluere depressions-lignende adfærd i Forced Swim Test, samt måle cytokin-responset og forandringer metabolitter fra tryptofan-kynurenin-signalleringsvejen. Ydermere vil vi undersøge metaboliske parametre såsom, vægt, foderindtag, faste glukose og insulin fra blodprøver, samt triglycerid- og glykogen-indholdet fra leveren. Samarbejde med andre danske forskere (anfør navn og/eller institution) Gregers Wegener, Betina Elfving, Heidi Muller, Nico Liebenberg (Center for Psykiatrisk forskning, Aarhus Universitetshospital Risskov), Sten Lund (Medicinsk Endokrinologisk Afd., MEA, NBG Aarhus.) Samarbejde med andre udenlandske forskere (anfør navn og/eller institution) Jocelien Olivier (Division of Psychiatry, Dept Clinical Neuroscience, Karolinska Instituttet, Sweden) Anders Tingström (Psychiatric Neuromodulation Unit, Lund University, Sweden) Anfør kort prioriterede forskningsområder de næste 5 år 1. Fortsættelse af igangværende 2. Nye områder 1. Når LPS-modellen er etableret, vil vi afprøve forskellige behandlingsformer; antidepressiva (én etablerede escitalopram 10 mg/kg/dag og én eksperimentel, ketamin 15 mg/kg/dag), antiinflammatoriske (aspirin 25 mg/kg/dag, samt en hæmmer af indoleamine-2,3-deoxygenase, 1MT 5 mg/kg/dag) samt fysisk aktivitet (i form af løbehjul m. sensor tilkoblet burene). Under disse forsøg vil forandringer i depressions-og angst-lignende adfærd, samt cytokin-respons og metabolitter fra 49

tryptofan-kynurenin-signalleringsvejen også blive undersøgt. Vi vil yderligere undersøge de metaboliske parametre, vægt, foderindtag, blodglukose og insulin. 2. I anden halvdel af mit phd-forløb, vil vi undersøge kronisk lav-inflammation i Flinders Sensitive/Resistant Line rotte-linjen, også gennem administration af LPS i osmotiske minipumper, med samme protokol som i forgående studie. Her vil vi undersøge hvordan en genetisk sårbar model vil reagere på kronisk lav-inflammation, og benytte de samme behandlingsformer som beskrevet ovenover. Til at vurdere effekten, vil samme parametre som beskrevet ovenover blive evalueret. 50

Research person: Nico Liebenberg For PhD-students: Not applicable For MSc/MD students Not applicable Overview of ongoing research projects, which will lead to publication (or MSc thesis/research-year report) 1. Project Title Investigating the involvement of nitric oxide mechanisms in the rapid and sustained antidepressant action of ketamine in a genetic rat model of depression. 2. Purpose (short: 2-10 lines) In this research we aim to show that ketamine induces a rapid and sustained antidepressant action in Flinders Sensitive Line (FSL) rats, a genetic model of depression, and that nitric oxide (NO) signalling is critically involved in this action. In support of these hypotheses, we have shown for the first time that ketamine induces a rapid (within 1 hour) and sustained (7 days) antidepressant action in FSL rats, and that pre-treatment of these rats with arginine, a precursor of NO, prevents the rapid antidepressant action of ketamine, and hereby strongly implicates NO signalling in the antidepressant mechanism of ketamine. Cooperation with other danish reserachers (mention name and/or institution) Gregers Wegener, Heidi Müller, Betina Elfving (Center for Psychiatric Research, Aarhus University Hospital, Risskov, Aarhus, Denmark). Cooperation with other international researchers (mention name and/or institution) Anders Tingström, Martin Lundblad (Lund University, Sweden) Andrew Tasker (Centre for Comparative Biomedical Research, University of Prince Edward Island, Canada) Mention shortly the prioritized research areas the next 5 years 1. Continuation of ongoing projects We are currently pursuing biological correlates for our behavioural results regarding (1) the rapid and sustained antidepressant action of ketamine, and (2) the prevention of the ketamine effect by pretreatment with the NO precursor, arginine, in FSL rats. With regard to (1), we are investigating specific molecular mechanisms that have been associated with the action of antidepressants in general, but not with ketamine as yet (e.g. MAPK activation, CREB phosphorylation), as well as mechanisms that are speculated to be involved in the antidepressant action of ketamine, but has not been previously investigated (e.g. Akt1 stimulation). Both the rapid and sustained action on these markers will be evaluated by collecting measurements at several time points following ketamine administration (1 hour - 10 days). Regarding (2), we are currently measuring the activation of the NO signalling pathway at several levels (e.g. 51

NO and cgmp concentration, NO synthase activation) following ketamine +/- arginine administration in FSL rats. These measurements will enable us to directly investigate whether ketamine alters NO signalling and whether this effect is critically involved in its rapid antidepressant action. 2. New areas We will soon be expanding our research capabilities by establishing two new models of depression in our laboratory: (1) a rat model of chronic stress (chronic unpredictable stress, CUS) and (2) an in vivo model of chronic low-grade excitotoxicity in organotypic slice cultures of rat brain. These models will be used to investigate whether depression-like behaviour induced in rats by chronic stress and markers of neuronal inefficacy in brain slice cultures after slow excitotoxicity, is dependent on the activation of NO signalling. Furthermore, we will soon develop and establish the capability to directly measure the concentration of glutamate in the brains of live rats as well as in brain slice cultures in our laboratory by using an amperometric glutamate-sensitive electrode. This technique will enable us to observe in real-time (many measurements per second), any fluctuations in glutamate concentration that are induced by chronic stress or chronic low-grade excitotoxicity, treatment with ketamine or by the pharmacological manipulation of the NO signalling system. We expect these techniques to give important results that will provide novel insight into the involvement and relationship of NO signalling and glutamate in the pathophysiology of depression, as well as in the rapid antidepressant action of ketamine. 52

Forskningsoversigt for post doc Heidi Kaastrup Müller (Cand. scient, ph.d.) OVERVIEW OF ONGOING RESEARCH PROJECTS THAT WILL LEAD TO PUBLICATION: PROJECTS RELATED TO KETAMINE: 1. The effects of ketamine on SNARE complex regulation, glutamate release, and docking of presynaptic vesicles in the rat hippocampus In the search for new drug targets, that may help point the way to develop fast acting treatments for mood disorders, we are currently exploring mechanisms underlying the actions of ketamine, an NMDA receptor antagonist, which has consistently shown an antidepressant response within a few hours of administration. We have observed that ketamine rapidly reduces SNARE complex formation and inhibits Ca2+/calmodulin dependent protein kinase II (CaMKII) in the rat hippocampus. The aim of this project is to explore the mechanisms whereby ketamine modifies SNARE complex assembly and to determine whether the ketamine induced changes in SNARE complex formation are associated with changes in the docking of presynaptic vesicles and glutamate release. (1st author project) (International collaborator: Prof. Maurizio Popoli, University of Milan, Italy). 2. Stargazin: a critical mediator of a rapid antidepressant effect We have shown that ketamine rapidly increases levels of stargazin and its interaction with AMPA receptor subtypes in the frontal cortex. The aim of this project is: 1) to characterize receptors and signaling pathways involved in this effect, 2) examine possible functional changes in AMPA receptor signaling, and 3) determine the significance of stargazin for the antidepressant action of ketamine. (1st author project) 53