Lægemidler med virkning på de bloddannende organer (Det hæmopoietiske system) v/ Michael G. Jensen Farmakologisk Institut, AU
Hvad skal vi igennem i dag? Bloddannende organer Jern Jernforgiftning B12 Folinsyre EPO Koloni-stimulerende-faktorer
Det Hæmopoietiske System
Det hæmopoietiske system Hæmopoiesen foregår i den røde knoglemarv Produktion ~ tab/forbrug Stort potentiale i systemet (2 millioner røde blodlegemer/sek potentiale op til *10 ) Afhængig af flere kritiske faktorer.
Kritiske faktorer Vækstfaktorer (G-CSF og GM-CSF, interleukiner, interferoner, erytropoeietin) Byggesten i erytropoiesen (dannelse af røde blodlegemer) (Jern, B12-vitamin, Folinsyre) Hormoner (Thyroidea, Binyrebark, Insulin) Mangel på disse giver typisk ANÆMI (blodmangel eller lav blodprocent)
Hæmolyse: nedbrydning af de røde blodlegemer (som normalt går til grunde ca. 120 døgn efter dannelsen).
Anæmisymptomer = mangel-symptomer Uspecifikke: Træthed Bleg hud og slimhinder Hjertebanken, åndenød Angina pectoris (hjertekramper) og claudicatio gener (vindueskiggersyndrom) Systolisk mislyd Specifikke: Glossitis (Betændelsestilstand i tunden) Gener i mave-tarm kanalen Neuropati (nervesygdom) Ikterus (gulsot)
Jern
Syre i mavesækken Fe3+ Fe2+ Optages i duodenum (jejunum) 0.5-4mg dgl. Regulerbar Jern-stofskiftet Kroppens jernindhold: Hæmoglobin Myoglobin Enzymer (cytochrom oxidaser) Ferritin Hæmosiderin Depot Afgift ved afstødning af celler. Ca. 1mg dgl. Ikke regulerbar funktionelt Jernindhold = 3-4 g hos voksne depot
Hepatocytter: leverceller, erytrocytter: røde blodlegemer, tarmepitel: tarmslimhinde, transferrin: plasmaprotein som binder jern Genbrug Ikke regulerbar Regulerbar
Jernabsorption i enterocyten
Faktorer af betydning for jernoptagelsen Kroppens jernstatus (behov, forbrug, depoter ) Erytropoiesens aktivitet Kost: Hæm-jern (15%) / uorganisk jern (2-5%) Ventriklens (mavesækkens) PH Duodenum / jejunums (tyndtarmens) tilstand (absorption)
Dagligt jernbehov (absorberet mængde) Mænd og ikke menstruerende kvinder Menstruerende Gravide og ammende Småbørn Pubertet Bloddonor hver 3. måned 0.5-1.5 mg 1.0-2.5 mg 2.0-3.5 mg 0.1-1.0 mg 2.0-4.5 mg 3.0-4.0 mg
Dagligt jernbehov optimalt indtag (mg) Mænd og ikke menstruerende kvinder 10 Menstruerende kvinder (30 ml blod = 15 mg jern) 20 Gravide 40-50 Diegivende 20-40 Småbørn indtil 12 år 5-10 Børn i pubertet (12-20 år) 10-20
Årsager til jernmangel Jernmangel Latent (mangel på depotjern) Manifest (mangel på funktionelt jern) Fysiologiske Øget behov (børn, vækstperioder, graviditet, kraftige menstruationer, bloddonorer) Patologiske Ensidig kost (især i U-lande), parasitter Blødning (akut/kronisk, mave-tarm/urogenitalt) Malabsorption (tolvfingertarm, manglende saltsyre i mavesækken, gluten-intolerance)
Jernmangel Jernfarvning af knoglemarv Perifert blod
Jernbehandling Profylaktisk Præmature børn og spædbørn 6-12 mdr. Gravide fra 10. uge Bloddonorer efter tapning Kurativ Ferroduretter = depotjern = ferrosulfat C-vitamin 50 mg dagligt ved manglende saltsyre produktion Intramuskulær behandling ved malabsorbtion = Ferri-dextran (Cosmofer ) og Ferri-sacharose (Venofer ) Intravenøs behandling (Tranfusion) ved svær anæmi
Håndkøbspræparater: Gravijern 27 mg jern/tabl 100 tbl 85 kr x4 Aminojern 25 mg jern/tbl 100 tbl 169 kr x4-8 Hæmojern 9 mg jern/tbl 100 tbl 70 kr x10 Kräuterblut 1 mg jern/ml 500 ml 185 kr x37 Ferroduretter 100 mg/tbl 100 tbl 80 kr x1
Peroral jernbehandling farmakokinetik Absorptionen er variabel (1-20%) og er afhængig af: Dosis Jerndepoternes størrelse Størst i starten af behandlingen Størst imellem måltiderne (profylaktiske doser) Størst ved konstant tilførsel (x4 daglig eller depot præparat) Kosten (gælder ikke hæmojern): Fremmer: Vitamin C Hæmmer: Fytat i brød og garvesyre i te og kaffe, polyfenoler i rødvin etc
Bivirkninger til jernbehandling Obstipation Kvalme Sure opstød Sortfarvet afføring Tandmisfarvning (dråber) Misfarvning af injektionssted Akut overdosering akut jernforgiftning Kronisk overdosering hæmokromatose (jernaflejring i organer)
Interaktioner: Jernbehandling nedsætter absorption af: Fluoquinoloner (ciprofloxacin 50%) Mycophenolsyre Levodopa Methyldopa Levothyroxin Penicillinamin Jernabsorption nedsættes af: Antacida Alendronat Captopril Tetracyclin Mindst to timer mellem jernindtagelse og foroven anførte stoffer
Manglende effekt af jern-behandling? Compliance tager patienten medicinen? Bivirkninger Samtidig anden anæmi? B12, folinsyre, kronisk sygdom, blodsygdom Malabsorption? Tiltagende uopdaget blødning? Anden samtidig blødningskilde? Mave
VIGTIGT!! Jernmangelanæmi er et symptom, og den underliggende årsag skal findes og behandles!!
Jernforgiftning
Toksisk Dosis (indtaget mængde) <30mg jern/kg: Let forgiftning (~ irritative symptomer fra mave-tarmkanalen, markante symptomer fra G-I ofte ved doser over 10-20 mg jern/kg) 30-60mg jern/kg: Moderat forgiftning >60mg jern/kg: Alvorlig forgiftning Dødelig dosis: >100mg jern/kg (25 % af letale tilfælde sker indenfor de første 4 timer!!)
Symptomer på jernforgiftning Kvalme, blodige opkastninger Blodig diarré, mavesmerter Metabolisk acidose (syreophobning), elektrolytforstyrrelser Lever-nyrepåvirkning Bevidsthedssvækkelse, evt. kramper Mave og tarm Evt. Multiorgansvigt med hæmolyse, defribrinering og blødningstendens
Forgiftningsgrad S-Jern målt 4 timer efter indtagelse: 55-90umol/l = moderat forgiftning >90umol/l = alvorlig forgiftning >180umol/l = livstruende forgiftning Indtaget dosis + + Symptomer S-jern + symptomer + S-jern
Behandling af jernforgiftning Førstehjælp = Ventrikeltømning Ingen effekt af aktivt kul!! Røntgenoversigt Evt. tarmgennemskylning DEFEROXAMIN i.v Symptomatisk behandling
Deferoxamin = specifik antidot som binder frit jern Ved svære forgiftningstegn og/eller S-jern>90umol/l Intravenøs infusion (2 timer 1 døgn) Behandlingen ophører ved symptomfrihed, ingen syreophobning i blodet og s- jern<60umol/l
Bivirkninger til Deferoxamin Urin farves RØD BT-fald Svimmelhed Kramper Forstyrrelser af mave tarm funktionen Risiko for udvikling af akut lungesvigt ved infusion ud over 24 timer
B12-vitamin og Folinsyre
B 12: kød,mælkeprodukter. Dagl. Behov: 5 μg Mavesækken: Bindes til haptocorrin. Dannelse af IF i parietalcellerne Udmundingen af galdegang: B 12 fraspaltes haptocorrin, Bindes til IF (IF-B12 kompleks) Terminale ileum: IF-B12-optagelse via IF-receptorer Enterohepatisk kredsløb Lever: depot 4-5 mg Renal R udskillelse
Folinsyre: dgl. behov 100μg Forekomst: frugt og grønsager Optagelse: duodenum/jejunum Depot: erythrocytter og lever (ca. 10mg) Enterohepatiskkredsløb Renal udskillelse R
B12 vitamin og Folinsyre DNA syntese B12 indgår i myelindannelsen i nervesystemet (materiale som omgiver nerverne) B12 og folinsyre indgår i flere væsentlige enzymersystemer Mest udsat ved mangel: (Stor celledelingsaktivitet!) Knoglemarv Nervesystem Mave-tarm kanal
B-vitaminer i DNA syntesen
Årsager til B12-mangel Ensidig kost Vegetarer (dog depot i lever til ca. 5 år) Ventrikel Perniciøs anæmi = IF mangel Atrofisk gastrit (skade på mavesækken slimhinde fører til højere ph) Kirurgi/resektion Ileum Mb Crohn (inflammatorisk sygdom i tarmslimhinden) Kirurgi/resektion
Udredning af B12 mangel Biokemisk: Hb nedsat MCV forhøjet p-cobalamin nedsat p-homocystein forhøjet p-methylmalonat forhøjet Antistoffer us: Parietalcelleantistoffer Intrinsic faktor antistoffer Absorptionstest: Schillingtest
Symptomer på B12-mangel Uspecifikke anæmisymptomer.. Specifikke: Perifer neuropati (bagstrengsbaner i medulla) Ataxi (mangel på koordinering af muskelbevægelser), balanceproblemer Hukommelsesproblemer Demens reversible hvis de opdages og behandles i tide!!
Megaloblastære forandringer i udstrygning af perifert blod og knoglemarv
Behandling af B12-mangel Depot - Cyanokobalamin i.m. (95% absorption) Opstart med 1 mg pr uge i de første 4 uger Vedligeholdelse med 1 mg hver 3. mdr. Ved IF-mangel = livslang behandling (Tablet behandling i vedligeholdelse men dårlig absorption 1 %) (Hydroxycobalamin kræver hyppigere injektioner) Manglende behandlingseffekt? Samtidig jern og/eller folinsyremangel? Bivirkninger og forgiftning ses ikke
Folatmangel, årsager Kost: Høj alder, barndom, psykisk sygdom, alkoholisme Malabsorption: Glutenintolerance, Mb Crohn Øget tab eller forbrug: Fysiologisk: Graviditet, laktation Hæmatologisk sygdom: Kronisk hæmolyse Malign sygdom: Karcinom, lymfom, leukæmi Inflammatorisk sygdom: Mb. Crohn, psoriasis, kronisk infektion Kraftigt tab: Incomp cordis, aktiv leversygdom Medikamentelt: Antiepileptica (ukendt mekanisme) Metotrexat (hæmmer dihydrofolat reduktase) Trimetoprim (sammen med sulfamethoxazol)
Behandling af folinsyremangel Graviditet primær profylakse: 0.4 mg dgl sekundær profylakse: 5 mg dgl. Anæmi 5 mg 1-3 x dagligt i ca 4 mdr peroralt Vedligeholdelse 0.1-0.4 mg dagligt Ved metotrexatbehandling (hæmmer omdannelse af folsyre og derved opbygningen af DNA). Folinsyre Ved malabsorption Injektionsvæske til parenteral behandling
OBS Anæmien ved B12-mangel kan korrigeres af folinsyretilskud - men de neurologiske symptomer vil progrediere!!
Erytropoietin
Erythropoietin Stimulerer knoglemarvens erytrocytforstadier til proliferation, indbyggelse af hæmoglobin og udvandring til blodbanen = vigtigste faktor for opretholdelse af organismens erytrocytmasse Produceres i nyrerne Stimuleres af lavt po2 og lav hæmoglobinkoncentration
Klinisk anvendelse af EPO Præparater: Epoetin α (Eprex ) t 1/2 = 6-8 timer Epoietin β (NeoRecormon ) t 1/2 = 6-8 timer Darbepoietin α (Aranesp ) t 1/2 = 25 timer Indikationer: Anæmi ved kronisk nyreinsufficiens Myelodysplastiske syndromer (umodne blodceller) Anæmi ved kronisk sygdom/ Anæmi ved cancersygdom Dosering: Bivirkninger: Afhængig af indikationen, gives s.c. eller i.v. Meget sjældne: influenza symptomer, højt blodtryk, blodprop (pga hyperviskositet), trombocytose (øget antal blodplader), forhøjtet kalium
Forsigtighedsregler Moderate behandlingsmål (Hb = 6,5-7,5 mm i løbet af 2-3 mdr.) Langsom stigning i Hb Pga. risiko for tromboser og højt BT. Kontrol af uræmiparametre, trombocytter og BT Nyrepatienter: 50 IE/kg x 2 ugentligt s.c. Behov for samtidig tilførsel af jern, folinsyre og B12
Medikamentel knoglemarvspåvirkning Aplasi alle cellerækker nedsat NSAID sulfonamider antiepileptika antithyroide stoffer mm. Agranulocytose Antithyroide stoffer Sulfonamider Psykofarmaka NSAID antiepileptika mm. Trombocytopeni - NSAID Sulfonamider Antiepileptika diuretika mm. blodplader Straks seponering!
G-CSF og GM-CSF (koloni-stimulerende-faktorer) Genteknologisk rekombinante lægemidler Administreres s.c eller i.v Anvendes til stimulation af myelopoiesen (bloddannelsen) Afhjælpe toksisk knoglemarvssuppression Intensiv kemoterapi Aplasi Agranulocytose trombocytopeni
Klinisk anvendelse af G-CSF (stimulation af granulopoiese) Indikationer: Behandling af compliceret neutropen feber Afkorting af neutropenifase efter kemoterapi Mobilisering af perifere blodstamceller Bivirkninger: Feber, knogle-muskelsmerter (paracetamol-følsom)
Virkningen af vækstfaktorer på hæmatopoiesen
SLUT Supplerende læsning: www.medicin.dk