Anæmiklassifikation og diagnostik

H ÆMATOLOGI 121 Anæmiklassifikation og diagnostik Mette Borg Clausen & Bjarne Anker Jensen Der er mange differentialdiagnostiske muligheder ved anæmi. Artiklen rummer en struktureret praksisrelevant vejledning for den indledende anæmiudredning. De differentialdiagnostiske muligheder hos den anæmiske patient kan synes overvældende, og en endegyldig algoritme for sikker udredning lader sig ikke opstille. Dertil er undtagelser og mulige faldgruber for talrige. Med udgangspunkt i, at anæmi er en symptomdiagnose, er det dog muligt med relativt simple midler at nå et godt stykke ad vejen i afklaring af årsagen til påvist anæmi: En god anamnese og klinisk undersøgelse suppleret med få biokemiske undersøgelser, der kan karakterisere anæmien. Vi vil nedenfor komme med forslag til en struktureret og praktisk anvendelig vejledning, der vil kunne anvendes i den indledende anæmiudredning i almen praksis. BIOGRAFI: Mette Borg Clausen er reservelæge og Bjarne Anker Jensen er ledende overlæge på Medicinsk Hæmatologisk Afdeling, Herlev Hospital. METTE BORG CLAUSENS ADRESSE: Medicinsk Hæmatologisk Afdeling L, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, DK-2730 Herlev. E-mail: mebocl02@heh.regionh.dk Definition Anæmi betegner den kliniske tilstand, der opstår ved reduktion af den samlede hæmoglobinmasse, for praktiske formål nedsat hæmoglobinkoncentration hos voksne mænd < 8 mmol/l og voksne kvinder < 7 mmol/l. Anæmiårsager Anæmi må opfattes som et symptom, der altid kræver ætiologisk udredning. Grundlæggende skyldes anæmi enten defekt/reduceret produktion eller øget tab/forbrug. I adskillige tilfælde vil anæmi dog være betinget af elementer af både nedsat produktion og øget forbrug, hvilket kan

122 H ÆMATOLOGI vanskeliggøre tolkningen af en række undersøgelsesresultater. Uagtet dette er vurdering af reticulocyttallet, der normalt ligger på 0,5 2,0%, af betydning for den initiale vurdering. Ved anæmi skal reticulocyttallet korrigeres efter følgende formel: korrigeret reticulocyttal (%) = målt reticulocyttal (%) (målt hæmatokrit/0,45). Ved retikulocytose (korrigeret reticulocyttal > 2%) må mistanke rettes mod blødning eller hæmolyse, mens manglende retikulocytose er udtryk for knoglemarvssvigt grundet mangel på»byggesten«, anæmi ved inflammation, marvfortrængning eller aplasi. Ved anæmi og samtidig betydende afvigelser fra det normale i leukocyttal, differentialtælling og/eller trombocyttal må mere alvorlig hæmatologisk sygdom mistænkes, og patienten bør allerede på dette tidspunkt henvises til en hæmatologisk afdeling, såfremt infektion eller inflammatorisk tilstand synes udelukket. Anamnesen bør afdække Dispositioner: graviditet, arvelig anæmi, etnicitet Blødning: gastrointestinal, gynækologisk, urologisk Medicin: nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID), antikoagulansbehandling, antiepileptika, methotrexat Kronisk sygdom: infektion, inflammatorisk sygdom, malign lidelse Nyreinsufficiens og endokrin lidelse Alkohol- og kostanamnese Laboratorieundersøgelser Vi må se i øjnene, at den meget akademiske anæmiudredning ikke egner sig i den indledende strategi i praksis, hvor der bør tages udgangspunkt i de oplysninger, der kan indhentes i anamnese og klinisk undersøgelse samt viden om, at de hyppigste årsager til anæmi her i landet er jernmangel og anæmi ved inflammation. Ved påvist anæmi foreslås følgende undersøgelser foretaget (se også Boks 1): Symptomer og kliniske fund De generelle symptomer og kliniske fund ved anæmi er i vidt omfang uspecifikke, og afspejler kompensationer i hjertelunge-kredsløbs-funktioner og organhypoksi. Patientalder, fysisk aktivitet, komorbiditet og hastigheden, hvormed anæmien udvikles, er af betydning for graden af træthed, palpitationer, dyspnø, angina pectoris, claudicatio og hjerteinsufficiens. Vanligvis vil symptomerne være beskedne ved moderat anæmi (hæmoglobinreduktion på ca. 30%) hos en i øvrigt rask patient. Tilstedeværende specielle symptomer som pica, glossitis, neuropati og ikterus vil kunne være ætiologisk vejledende. Hæmoglobin og hæmatokrit (erytrocytvolumenfraktion) Middelcellevolumen (MCV) og middelcellehæmoglobinkoncentration (MCHC) Hæmoglobin, hæmatokrit Middelcellevolumen, middelcellehæmoglobinkoncentration Reticulocyttal Leukocytter og differentieltælling Trombocytter Ferritin, jern, transferrin Cobalamin, erytrocyt-folat Creatinin, C-reaktivt protein Boks 1. Indledende parakliniske prøver ved udredning af anæmi.

H ÆMATOLOGI 123 Anæmi + retikulocytose retikulocytose Blødning Hæmolyse Middelcellevolumen Mikrocytær Normocytær Makrocytær Jernmangel Anæmi ved kronisk sygdom Thalassæmi Anæmi ved inflammation Tilstande med anæmi og adækvat retikulocytose En sådan tilstand er udtryk for et øget forbrug af erytrocytter, hvor erytropoiesen trods øget produktion ikke kan opret- Blødningsanæmi Nefrogen anæmi Myxødem Megaloblastære anæmier Andre årsager f.eks. alkohol, kronisk obstruktiv lungesygdom, leversygdom etc. Myelodysplastisk syndrom Maligne lidelser, herunder hæmatologiske sygdomme Fig. 1. Anæmiudredning. Reticulocyttal (%) Leukocyttal og differentialtælling Trombocyttal Ferritin, eventuelt S-transferrinreceptor og jerntransferrin eller transferrinmætning P-cobalamin og P-folat C-reaktivt protein og kreatinin. Ved tilstedeværende ikterus og mistanke om hæmolyse bør der suppleres med: P-haptoglobin, laktatdehydrogenase (LDH)- og bilirubinmåling Alanin-aminotransferase- og basisk fosfatase-måling. De to sidstnævnte bestemmes for at kunne skelne mellem hæmolyse og aktiv leverlidelse. Tolkning Med udgangspunkt i et udredningsdiagram (Fig. 1) kan man ud fra relativ få blodprøver klassificere anæmien. I nogle tilfælde vil der være behov for supplerende undersøgelser eller eventuelt henvisning til en specialafdeling, men som regel vil man være kommet langt i udredningen og kan, hvis det er påkrævet, henvise patienten til den relevante afdeling. Når svar på de foreslåede blodprøver foreligger, skal tolkningen begynde, og traditionelt karakteriserer man først anæmien ud fra, om der er retikulocytose og dernæst efter MCV.

124 H ÆMATOLOGI holde en normal hæmoglobinkoncentration. Dette ses oftest ved blødninger, og man bør derfor som udgangspunkt, vejledt af anamnese og øvrige kliniske fund, udrede patienten for en underliggende blødningskilde. Dette kan, afhængig af det øvrige sygdomsbillede, patientens alder og andre forhold, foregå i almen praksis/speciallægepraksis eller i samarbejde med en lokal medicinsk afdeling. Ved mistanke om blødning grundet malign lidelse henvises patienten i forhold til de relevante kræftpakker inden for de enkelte specialer. Såfremt der ikke er mistanke om blødning, og patienten har ikterus og eventuelt splenomegali, bør hæmolyse overvejes. I Danmark er de hyppigste årsager autoimmun hæmolytisk anæmi, hereditær sfærocytose og blandt indvandrere talassæmi, seglcelleanæmi og glukose-6- phophat-dehydrogenase-mangel. Tilstande med manglende retikulocytose Her er tale om tilstande, hvor erytropoiesen ikke opreguleres svarende til anæmien. Det vil sige tilstande med nedsat eller insufficient produktion eventuelt samtidig med muligt øget forbrug. Årsagerne kan være mange, og man må starte med at karakterisere anæmien efter MCV. Tilstande med lav middelcellevolumen og manglende retikulocytose JERNMANGELANÆMI Jernmangel er den hyppigste årsag til anæmi i Danmark. Årsagerne kan inddeles i de fysiologiske som kraftig vækst, graviditet samt kraftige menstruationsblødninger og de Jernmangel Anæmi ved inflammation Middelcellevolumen Middelcellehæmoglobinkoncentration Retikulocytose Transferrinmætning Jern Transferrin Ferritin C-reaktivt protein Transferrinreceptor Tabel 1. Karakteristika ved jernmangelanæmi og anæmi ved inflammation. = forhøjet = nedsat = uændret. patologiske som det ses ved længerevarende blødninger. I Danmark er den hyppigste årsag til patologisk jernmangel gastrointestinal blødning. Her er ulcus duodeni den hyppigste årsag, men også ulcus ventriculi og ikke mindst colon- og rectumcancer kan være årsag til blødningen (2, 3). Anamnesen bør derfor afklare eventuelle symptomer på gastrointestinal blødning og eventuelt forbrug af NSAID eller igangværende antikoagulerende behandling. Jernmangelanæmi bør som udgangspunkt opfattes som et symptom, og medmindre årsagen er åbenbar, bør patienten udredes for den underliggende årsag. Karakteristiske fund fremgår af Tabel 1. Behandlingen er 200 mg ferrojern dagligt. Behandlingsrespons måles ved stigende hæmoglobin og retikulocytose efter 2 3 ugers behandling. Efter normalisering af hæmoglobinniveauet fortsættes behandlingen i minimum tre måneder, således at jerndepoterne er fyldte.

H ÆMATOLOGI 125 ANÆMI VED INFLAMMATION (TIDLIGERE ANÆMI VED KRONISK SYGDOM) Denne anæmi er den hyppigste årsag til anæmi hos ældre grundet stigende komorbiditet i denne befolkningsgruppe. Der findes et bredt spektrum af sygdomme, hvor anæmien er et ledsagesymptom, det være sig kroniske inflammatoriske tilstande, infektioner og cancersygdomme (4). Den fælles genese er et aktiveret inflammatorisk respons med aktivering af en række cytokiner (TNFα, IFNγ, IL-1, IL-4, IL-6, IL-10 og IL- 13), som blandt andet påvirker jernhomøostasens regulatorer. Der sker en øget transport af jern ind i det retikuloendoteliale system, det jernregulerende protein, hepcidin opreguleres og medfører hæmmet jernfrigørelse fra makrofagerne og hæmmer jernabsorption fra duodenum. Resultatet er, at jernindholdet i blodet falder, mens ferritin derimod opreguleres. Ud over jernhomøostasen hæmmer cytokinerne både direkte og indirekte erytropoiesen samt erytropoeitinresponset (5). Det kan være svært at skelne mellem anæmi ved jernmangel og anæmi ved inflammation, men der er dog flere karakteristika, der adskiller de to tilstande. De karakteristiske fund og forskelle fremgår af Tabel 1. Det er vigtigt at slå fast, at et lavt S-jern ikke adskiller de to anæmiformer. Den bedste prøve i dag er formentlig S-transferrinreceptor, som er høj ved jernmangel og normal ved anæmi ved inflammation. Behandling: Det er vigtigt at afdække, hvad den udløsende faktor er hos den enkelte patient. Ved tvivl om diagnosen i forhold til jernmangelanæmi kan jernbehandling forsøges med kontrol af hæmoglobin og reticulocyttal efter fire uger. Såfremt der ikke ses stigning i hæmoglobinkoncentration eller reticulocyttallet, bekræfter dette mistanken om anæmi ved inflammation. Hæmoglobinkoncentrationen falder kun sjældent til under 5,5 mmol/l og er sjældent i sig selv transfusionskrævende, men eksempelvis symptomgivende hjertesygdom kan begrunde en højere transfusionsgrænse (normalt angives transfusionsgrænsen til hæmoglobinkoncentration < 5,5 6,0 mmol/l). Behandlingen bør om muligt rettes mod den tilgrundliggende sygdom (inflammation, infektion eller malign lidelse), hvorved der ofte registreres en samtidig bedring i den ledsagende anæmi. I sjældne tilfælde kan der være indikation for behandling med rekombinant erytropoitin, såfremt forudgående S- erytropoietin (EPO)-bestemmelse har vist relativ beskeden forhøjelse, idet der hos nogle patienter ses stigning i hæmoglobinkoncentration under denne behandling (3). Nyere data, som har vist øget mortalitet som følge af trombosehændelser blandt EPO-behandlede cancerpatienter, har dog skabt en hvis bekymring ved denne behandlingsform. HÆMOGLOBINSYGDOMME Talassæmisygdommene er arvelige, hæmolytiske anæmier, hvor der karakteristisk ses en mikrocytær anæmi uden retikulocytose, men med normal jernstatus og tegn på hæmolyse. MCV er ofte lavere end ved jernmangelanæmi. Sygdommene ses især i Middelhavsområdet, Mellemøsten, Iran, Irak, det indiske kontinent og Sydøstasien samt Afrika, hvorfor man må

126 H ÆMATOLOGI være særlig opmærksom på disse sygdomme ved anæmi hos indvandrere fra disse områder. Seglcelleanæmi findes først og fremmest i Afrika syd for Sahara og i Mellemøsten. Denne sygdom må overvejes hos alle, der har hæmolytisk anæmi og trombosetendens og kommer fra disse områder. Ved mistanke om hæmoglobinsygdom bør der foretages hæmoglobinelektroforese/fraktioneret hæmoglobin. Tilstande med normal middelcellevolumen og manglende retikulocytose ANÆMI VED INFLAMMATION Anæmi ved inflammation kan vise sig som normocytær anæmi med de samme øvrige fund som beskrevet tidligere. BLØDNINGSANÆMI Jernmangelanæmi/blødning kan vise sig som normocytær anæmi med manglende retikulocytose i form af bifænotypisk anæmi på grund af samtidig mangel på folat eller cobalamin (3). NEFROGEN ANÆMI Anæmi på grund af kronisk nyreinsufficiens skyldes nedsat dannelse af erytropoeitin i nyrerne. Der skal være tale om nyreinsufficiens med glomerulær filtrationsrate < 30% før niveauet af erytropoietin falder, og der udvikles anæmi. Der er tale om en normocytær anæmi med manglende retikulocytose, og der findes ligeledes forhøjet kreatinin (2). Såfremt der ikke er en anden oplagt forklaring, bør patienten derfor henvises til en nefrologisk afdeling med henblik på vurdering af behandlingsbehovet. Anæmier sekundære til hæmatologisk sygdom Ved en lang række af de hæmatologiske sygdomme og i særdeleshed af de maligne sygdomme indgår anæmi som et af symptomerne. Anæmi er dog aldrig eneste symptom, og afhængig af sygdommen kan der ses leuko- og trombopeni eller -cytose, blaster i perifert blod, splenomegali, glandelsvulst og trombocytopeniske blødninger. Derudover kan der ses klassiske B-symptomer i form af vægttab, nattesved og feber. Ved flere lymfoproliferative lidelser, såsom kronisk lymfatisk leukæmi, kan der i forløbet udvikles autoimmun hæmolytisk anæmi. Tilstande med forhøjet middelcellevolumen MEGALOBLASTÆRE ANÆMIER De hyppigste årsager til megaloblastære anæmier er cobalamin- og folatmangel, eventuelt i kombination. Cobalaminmangel ses oftest ved mangel på intrinsic factor, som det ses ved klassisk perniciøs anæmi, efter gastrektomi og ved atrofisk gastritis eller manglende optagelse ved kroniske inflammatoriske tarmlidelser som mb. Crohn, der afficerer det terminale ilieum. Patienter med cobalaminmangel kan, før en egentlig anæmi har udviklet sig, have neurologiske symptomer i form af perifer neuropati og kognitive problemer. Cobalaminmangel kan desuden debutere med svær pancytopeni. I omkring 25% af de tilfælde, hvor der findes et lavt cobalaminniveau, er der ikke samtidig forhøjet methylmalonatniveau, og der er derfor ikke tale om funktionel cobalaminmangel. Det er tvivlsomt, om behandling af

H ÆMATOLOGI 127 denne tilstand har klinisk effekt, og man kan formentlig nøjes med at kontrollere cobalamin og methylmalonat hos disse patienter. Folatmangel skyldes som oftest insufficient kostindtag eller et øget forbrug ved eksempelvis graviditet og kronisk hæmolyse og giver sjældent andre symptomer end anæmi (6). Karakteristiske fund: Anæmi i varierende sværhedsgrad Forhøjet MCV > 100. Cobalaminmangel: Lav cobalamin Forhøjet methylmalonat Forhøjet homocystein Forhøjet LDH, som tegn på hæmolyse. Folatmangel: Lavt plasma- og erytrocytfolat Forhøjet homocystein. Perniciøs anæmi: Fund som ved cobalaminmangel Forhøjet P-gastrin Positiv intrinsic factor-antistoffer hos 50% (høj specificitet) Parietalcelleantistof positiv hos 85% (lav specificitet). Behandling af cobalaminmangel/perniciøs anæmi: inj. vibedin 1 mg 1 intramuskulært ugentligt i otte uger, herefter hver tredje måned livslangt eller som peroral behandling 1 mg dagligt. Desuden anbefales jern- og folinsyretilskud i de første måneder af behandlingen på grund af risiko for sekundær jern- og folatmangel (3). Der er på trods af let øget risiko for ventrikelcancer ikke indikation for regelmæssig gastroskopi ved perniciøs anæmi, og man må i stedet lade sig vejlede af patientens symptomer (3). En megaloblastær anæmi bør aldrig behandles med folat alene, før en eventuelt underliggende cobalaminmangel er udelukket. Ved B 12-vitamin-mangel vil anæmien remittere, mens de neurologiske symptomer vil progrediere (6). Behandling af folatmangel: tbl. folinsyre 5 mg i 1 4 uger herefter 0,4 mg dagligt. Der er evidens for, at folinsyretilskud på 0,4 mg dagligt før planlagt graviditet nedsætter risikoen for neuralrørsdefekter (myelomeningocele og spina bifida) hos fosteret. MYELODYSPLASTISK SYNDROM Dette er en klonal stamcelledefekt med mindre end 20% blaster i knoglemarv. Den er oftest idiopatisk, men kan være en følge af kemoterapi eller stråleterapi. Incidensen er ukendt. Den forekommer med stigende incidens med alderen. De karakteristiske symptomer er relateret til den svigtende knoglemarvsfunktion; således kan sygdommen debutere med anæmisymptomer, trombocytopeniske blødninger eller infektioner på grund neutropeni. MAKROCYTÆR ANÆMI VED ANDRE SYGDOMME Myksødem, leversygdomme og større alkoholforbrug kan ligeledes medføre makrocytær anæmi dog uden megaloblastære træk i knoglemarven. Makrocytosen ved alkoholisme er fuldt reversibel efter en periode med alkoholophør og/ eller efter behandling med B-vitamin og folat (2).

128 H ÆMATOLOGI Hvorledes håndteres patienter med en karakteriseret anæmi? ALMEN PRAKSIS Patienter med jernmangelanæmi bør udredes med henblik på påvisning af blødningskilden, der hyppigst er gastrointestinal. Disse patienter skal, når blødningskilden er sandsynliggjort, henvises til relevante specialafdelinger/speciallægepraksis. Perniciøs anæmi samt cobalamin- og folatmangel kan ligeledes udredes i praksis. Da der som regel kun er behov for blodprøver i udredningen, kan disse patienter behandles og følges i almen praksis. ANDRE SPECIALAFDELINGER Ved mistanke om anæmi ved inflammation bør patienten oftest henvises til en lokal medicinsk afdeling med henblik på udredning, såfremt den tilgrundliggende årsag ikke er åbenbar. I tvivlstilfælde bør der tages kontakt til en hæmatologisk afdeling med henblik på råd og vejledning i forhold til relevante prøver, undersøgelser eller henvisning til afdelingen. Patienter, hos hvem man har mistanke om nefrogen anæmi, bør henvises til videre vurdering på en nefrologisk afdeling. HVORNÅR SKAL PATIENTEN HENVISES TIL HÆMATOLOGISK AFDELING? Anæmipatienter, hvor den tilgrundliggende årsag ikke er åbenbar efter den beskrevne undersøgelsesprocedure, bør konfereres med en hæmatologisk afdeling. Patienter med begrundet mistanke om malign hæmatologisk lidelse skal behandles jævnfør pakkeforløb for hæmatologiske kræftsygdomme (www.sundhed.dk). Patienter med hæmolyse, erhvervet eller arvelig, bør altid henvises til videre udredning på en hæmatologisk afdeling. Patienter med påvirkning af mere end en cellelinje, som for eksempel anæmi ledsaget af betydende ændringer i trombocyttal og/eller leukocyttal samt fordeling, hvor anden årsag, f.eks. alkohol, inflammatorisk eller infektiøs lidelse, medikamentelt betinget årsag etc. ikke er åbenbar, bør henvises til udredning af en mulig tilgrundliggende hæmatologisk lidelse. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet LITTERATUR 1. Pedersen A, Skjelbo E. Anæmi- prævalens og ætiologi hos patienter indlagt på en geriatrisk afdeling. Ugeskr Læger 2008;170:1453 7. 2. Schaffalitzky de Muckadell OB, Haunsø S, Vilstrup H, red. Medicinsk kompendium. 17. udgave 2009. København: Nyt Nordisk Forlag Arnold Busk, 2009, kap. 44:1787 808. 3. Birgens HS, Bergmann OJ, Borregaard N et al. Klaringsrapport. Benigne hæmatologiske sygdomme hos voksne. Ugeskr Læger 2003;165(suppl. 4). 4. Weiss G. Pathogenesis and treatment of aneamia of cronic disease. Blood Reviews 2002;16:87 96. 5. Weiss G. Iron metabolism in the anaemia of chronic disease. Biochim Biophys Acta 2008. 22. aug. (epub ahead of print). 6. Wickramasinghe SN. Diagnosis of megaloblastic anaemias. Blood Reviews 2006;20:299 318.