Vejledning Opgavesættet udgøres af 4 opgaver, nummereret I-IV. Opgaverne er udformet indenfor alle områder af pensum, og de enkelte delopgaver i disse forventes besvaret kortfattet. NB! Hver enkelt opgave påbegyndes på et nyt ark. Kun besvarelse på formsæt bedømmes. Eksamensnummer og opgavenummer skal anføres på alle svar ark. Hvis en eksaminand måtte mene, at en eller flere af opgaverne er behæftet med fejl eller formuleret på en uheldig måde, kan dette anføres på det dertil beregnede ark. Hvis eventuelt fremførte indvendinger godtages af instituttets undervisere og censorerne, vil de blive taget i betragtning ved bedømmelsen af opgaverne. Pointgivning: Alle opgaver vægtes ens ved bedømmelsen. Den endelige karakterfastsættelse finder sted på baggrund af en helhedsvurdering af besvarelserne jævnfør karakterbekendtgørelsen (nr. 250) for universitetsuddannelser, 15. marts 2007. Skriveredskaber, lineal, viskelæder og regnemaskine med logaritmefunktion samt lærebøger må medbringes. Computere og mobiltelefon er ikke tilladt Udvalgte termer, som benyttes i opgaver ved eksamen i farmakologi definere - beskrive - redegøre for - angive - skitsere - tegne - indebærer, at besvarelsen skal indeholde en kortfattet og fagligt relevant karakteristik af et farmakologisk udtryk eller begreb. indebærer, at besvarelsen skal omfatte en bredere omtale af eksempelvis et farmakons skæbne i organismen og/eller virkninger på dennes organer og væv. indebærer, at der ønskes en mere detaljeret besvarelse, der medtager en beskrivelse af sammenhænge mellem årsager og virkninger i relation til et farmakons generelle virkningsmåde eller kendte virkningsmekanisme. indebærer, at svaret kun skal indeholde en kort opsummering af eksempelvis et farmakons ønskede og/eller uønskede virkninger i organismen. anvendes, når der ønskes dokumentation for kendskab til fx forløbet af en kurve eller en metabolisk omsætning og de hertil relaterede parametre, men uden angivelse af kvantitative data. indebærer eksempelvis grafisk fremstilling af et nøjagtigt kurve forløb med angivne størrelser af abscisse- og ordinatenheder.
Opgave I Ved hjerteinsufficiens kan hjertet ikke sikre en tilstrækkelig iltforsyning til kroppens væv. De neurohumorale kompensationsmekanismer (fig. 1) er et udtryk for organismens forsøg på at rette op på dette. preload Cardiac output ß 1 afterload hypokalæmi Blodtryk ADH Sympaticus Aldosteron Renal blodflow Na + + H 2 0 retention Ang. Renin Ang. I Vasokonstriktion ADH ACE Ang. II Figur 1. Skema som viser neurohumorale kompensationsmekanismer ved hjerteinsufficiens. 1. Redegør på basis af figur 1 for lægemidler med virkning på kompensationsmekanismer ved kronisk hjerteinsufficiens. Beskriv herunder den farmakodynamiske virkning af disse lægemidler. 2. Redegør for distributionen af β-adrenoceptorer i kroppen. Giv på basis heraf forslag til hvilken β-adrenoceptor antagonist, der vil være mest hensigtsmæssig til behandling af kronisk hjerteinsufficiens hos en patient, som også har astma. 3. Beskriv bivirkninger for lægemidler til behandling af atrieflimmer. Giv på baggrund heraf forslag til lægemidler, som kan anvendes til behandling af atrieflimmer hos en patient med kronisk hjerteinsufficiens. 4. Forhøjet tryk i lungekredsløbet (pulmonal hypertension) kan give højresidigt hjerteinsufficiens. Giv en oversigt over hvilke lægemidler, der kan forsinke udviklingen af sygdommen, og angiv herunder den farmakodynamiske mekanisme. 2
Opgave II 1. Beskriv fem forskellige lægemidler til behandling af smerter og redegør for de enkelte lægemidlers virkningsmekanisme herunder, hvilke receptorer/signalveje der påvirkes. 2. På baggrund af din viden om smertestillende farmakas virkningsmekanismer og bivirkninger ønskes et forslag til behandling af svære kroniske smerter. Begrund dit valg. 3. Beskriv hvilke faktorer, der kan have betydning for udvikling af et nyt lægemiddel til behandling af smerter. 4. Et smertestillende lægemiddel gives som tablet. Dosis er 2x500 mg, biotilgængeligheden er 85%. Halveringstiden er 1,5 timer. Hvor lang tid vil der gå før der er 3% af lægemidlet tilbage i kroppen. Opgave III 1. Giv en oversigt over mekanismer bag farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner, og angiv for hver mekanisme eksempel på en lægemiddel kombination, der kan medføre interaktion. 2. Redegør for bivirkninger ved NSAID, og beskriv sammenhængen mellem bivirkninger og virkningsmekanisme for stofgruppen. 3. Redegør for forgiftning med paracetamol, og beskriv hvorledes stoffets farmakokinetik og metabolisering kan influere på forløbet. 4. Giv en inddeling af antihistaminer, og redegør på baggrund heraf for bivirkninger for de forskellige typer antihistaminer, samt for hvorledes samtidig behandling med andre lægemidler kan influere på antihistaminers virkning. 3
Opgave IV Urokinase-type plasminogen-aktivator receptor (upar) er en celleoverfladereceptor, der binder det protein-nedbrydende enzym urokinase-type plasminogen-aktivator (upa). upar er af betydning for kræftcellers evne til at spredes i organismer, fordi binding af upa til upar både giver kræftceller mulighed at krydse vævsbarrierer, regulerer binding til extracellulær matrix, og initierer intracellulære signalkaskader. En del forskere arbejder derfor på at afprøve den idé, at hæmning af bindingen af upa til upar kan bruges til hæmning af kræft-metastasering. Nogle af disse forskere har afprøvet et kort peptid med dette formål for øje. Nedenfor er gengivet nogle af deres resultater. Figur 1. Strukturen af de peptider, som forskerne har arbejdet med. AE105 og AE219 adskiller sig kun ved, at AE219 på N-terminalen bærer en DOTA-gruppe (1,4,7,10-tetraazacyclododecane- N,N',N'',N'''-tetraacetic acid) på N-terminalen. DOTA strukturen på N-terminalen af peptiderne AE219 og AE254 muliggør opmærkning med 64 Cu. Indsprøjtet i mus vil det således mærkede peptid kunne ses i positron emission tomografi (PET). AE219 og AE254 adskilles i to positioner, som i AE254 er angivet med rødt. Aminosyrer er angivet med én-bogstavkoder. Store bogstaver angiver L-aminosyrer, små bogstaver D-aminosyrer. Cha = -cyclohexylalanine. 4
Resultater Figur 2. Nogle celler med upar ekspression blev inkuberet med radioaktivt upa i tilstedeværelse af de angivne koncentrationer af AE219 (grøn kurve), AE105 (lyserød kurve) eller AE254 (blå kurve). Kurven viser upar binding ved de forskellige peptid-koncentrationer i forhold til binding uden peptid. Figur 3. Billedet viser en PET analyse af en mus med en tumor af type H727 på venstre side og en tumor af type U87MG på højre side (pilene), 24 timer efter indsprøjtning af 64 Cu-AE219 i en mængde svarende til en plasmakoncentration på 100 nm. Det er et tværsnit af musen. Signalet midt i musen er fra blæren. Jo gulere farve, jo mere peptid. 5
Tabel 1. Præliminære data fra museforsøg har vist, at AE219 har følgende kinetiske parametre og egenskaber. Clearance (Cl) Tilsyneladende fordelingsvolumen (Vd) Dosis for terapeutisk virkning (D) Doseringsinterval for terapeutisk virkning ( ) 1,11 ml/min 0,75 l 10 ng 1,5 time Spørgsmål 1. Beskriv hvordan PET scanningen ville se ud, hvis der var blevet anvendt 64 Cu-AE254? 2. Er det sandsynligt, at en type H727 eller type U87MG tumors spredning vil kunne hæmmes med upar antagonister? Begrund dit svar 3. Med baggrund i Fig 3, angiv da en mulig eliminationsvej for de anvendte peptiders clearing fra blodet? 4. Beregn den maksimale og minimale plasmakoncentration (Cmax og Cmin), som opnås med AE219, hvis det gives efter forskrifterne for en terapeutisk virkning. 5. Hvad er forskellen mellem Cmax og Cmin et udtryk for? 6
Kommentarer og klager vedrørende opgaver anføres nedenfor. Denne side forsynes IKKE med eksamensnummer. Den afrives og afleveres for sig. Skriv tydeligt med kuglepen. Klager vedrørende opgaveformulering m.v., der ønskes fremsat efter opgavesættets aflevering, stiles direkte til Farmakologisk Institut, hvor de skal foreligge skriftligt dagen efter, at eksamen har fundet sted. Klager vedrørende censur skal være Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet i hænde senest 14 dage efter karakterens offentliggørelse. 7