B RYSTCANCER 1339 Mammografiscreening Elsebeth Lynge Denne artikel gennemgår kort og præcist vor nuværende viden om effekten af mammografiscreening, og fordele og ulemper beskrives kort. Det fastslås, at bedste videnskabelige skøn er, at der på befolkningsniveau er gavn af screening af 50 69-årige, mens effekten er mindre hos 40 49-årige og hos kvinder over 70 år. BIOGRAFI: Forfatter er professor ved Institut for Folkesundhedsvidenskab ved Københavns Universitet. Hun er formentlig Danmarks mest anerkendte ekspert i screening og har været central i talrige nationale og internationale forskningsprojekter, udredninger og betænkninger for og imod mammografiscreening. FORFATTERS ADRESSE: Institut for Folkesundhedsvidenskab, Københavns Universitet, Østre Farimagsgade 5, 1014 København K. E-mail: elsebeth@pubhealth.ku.dk Formålet med mammografiscreening er at nedsætte dødeligheden af brystkræft. Brystkræft er den hyppigste kræftform hos danske kvinder. Risikoen for sygdommen afhænger af den livslange eksponering af både endogene og udefrakommende hormoner, og sygdommen er som sådan vanskelig at forebygge. Derfor er mammografiscreening blevet et vigtigt redskab i kontrollen af brystkræft (Fig. 1). Mammografi er en radiologisk undersøgelse af brystet for knuder og/eller forkalkninger. Screening er undersøgelse af raske personer for mulig sygdom, som endnu ikke har givet symptomer. Ved mammografiscreening tages et eller to billeder af hvert bryst, og billederne granskes af to radiologer (Fig. 2). Kvinder med positiv screeningsmammografi henvises til udredning med klinisk undersøgelse af brystet, flere mammografi- og/eller ultralydsundersøgelser og eventuel nålebiopsi. I en lille del af tilfældene er åben biopsi nødvendig for at stille den endelig diagnose. Undersøgelsen kan føre til diagnostik af invasiv brystkræft og/eller duktal carcinoma in situ, DCIS. Effekt af mammografiscreening Med screening fremrykkes diagnosetidspunktet for kvinder med brystkræft, og tiden, indtil sygdommen ellers ville have givet symptomer, kaldes lead time. Tidligere diagnose giver mulighed for bedre behandling og prognose, men effekten af screening kan ikke måles ved at se på, om overlevelsen siden diagnosetidspunktet er
1340 B RYSTCANCER Fig. 1. Mammografiscreening. Fig. 2. Billederne granskes af radiologer. blevet længere; det er nemlig per definition tilfældet, fordi lead time bliver lagt til overlevelsestiden. Derfor kan effekten af mammografiscreening kun måles ved at sammenligne dødeligheden af brystkræft blandt screenede kvinder med dødeligheden af brystkræft blandt uscreenede kvinder. Der er, som vist i Tabel 1, gennemført 12 randomiserede, kontrollerede undersøgelser af mammografiscreeningens effekt på dødeligheden af brystkræft. Ti af disse undersøgelser har vist en lavere dødelighed af brystkræft i interventionsgruppen end i kontrolgruppen, men reduktionen har kun været statistisk signifikant i en af disse undersøgelser. Størrelsen af reduktionen har varieret efter kvindernes alder og længden af studieperioden. To canadiske undersøgelser, der er gennemført lidt anderledes end de andre, fandt ingen effekt af mammografiscreeningen på dødeligheden af brystkræft. Efter en detaljeret analyse af data fra samtlige undersøgelser konkluderede International Agency for Research on Cancer, IARC, i 2002, at»der er tilstrækkelig evidens for, at screening med mammografi som den eneste undersøgelsesmetode af 50 69- årige kvinder reducerer dødeligheden af brystkræft«. Det samlede estimat var 25% nedgang for alle kvinder; relative risiko 0,75 (95% konfidensinterval 0,67 0,85), og 35% nedgang for kvinder, som deltog i screeningen. IARC konkluderede endvidere, at»der er begrænset evidens for, at screening med mammografi som den eneste undersøgelsesmetode af 40 49-årige kvinder reducerer dødeligheden af brystkræft«. Det samlede estimat var 19% reduktion; relativ risiko 0,81 (95% konfidensinterval 0,65 1,01). Der er senere blevet offentliggjort endnu en undersøgelse fra England af kvinder i den yngre aldersklasse, og det samlede estimat for alle kvinder i 40 49-års alderen er nu 16% nedgang; relativ risiko 0,84 (95%
B RYSTCANCER 1341 konfidensinterval 0,74 0,95). I England blev der i denne aldersklasse fundet 24% reduktion i dødeligheden af brystkræft hos kvinder, som deltog i scree ningen. Randomiserede undersøgelser gennemføres i specialiserede centre, og det er ikke altid let at overføre resultater fra sådanne undersøgelser til dagligdagen i sundhedsvæsenet. Derfor anbefales det, at almindelige screeningsprogrammer også evalueres løbende. I England og Holland er effekten af screeningsprogrammerne blevet evalueret på grundlag af ændringen over tid i dødeligheden af brystkræft i hele befolkningen. Disse undersøgelser viser en nedgang i dødeligheden af brystkræft på henholdsvis 6% og 10%. I de nordiske lande kan vi for hver enkelt kvinde sammenkoble screeningsdata med diagnose- og dødsdata. Det giver grundlag for at undersøge effekten af mammografiscreening alene hos de kvinder, der faktisk har fået undersøgelserne tilbudt. Med brug af denne metode er der i Danmark fundet 25% reduktion i dødeligheden af brystkræft hos kvinder, der har fået tilbudt mammografiscreening i København. På tilsvarende vis er der i Sverige fundet 27% reduktion og i Finland 42% reduktion. Deltagelsen har været tæt Sted Startår Alder ved indgang Antal followupår Relativ risiko, dødelighed af brystkræft 95% konfidens interval USA; New York, Health Insurance Plan 1 1963 40 64 18 0,78 0,82 2 0,61 1,00 3 Sverige; Malmö I 1976 45 70 19,2 0,81 0,66 1,00 Sverige; Malmö II 1978 43-49 9,1 0,65 0,39 1,08 Sverige; Kopparberg 1976 40 74 20 0,59 0,47 0,75 Sverige; Östergötland 1978 38 75 17,4 0,89 0,72 1,09 Sverige; Stockholm 1981 39 65 14,9 0,90 0,63 1,28 Sverige; Göteborg 1982 39 59 13,3 0,78 0,57 1,07 Storbritannien; Edinburgh 1978 45 64 14 0,79 0,87 2 0,60 1,02 4 Canada 5 1980 40 49 11 16 0,97 0,74 1,27 Canada 6 1980 50 59 13 1,02 0,78 1,33 Finland 1987 50 64 6 0,76 0,53 1,09 Storbritannien 1991 39 41 10 0,83 0,66 1,04 1) Mammografi og klinisk undersøgelse af brystet i interventionsgruppen 2) Intervallet afspejler resultat af forskellige beregningsmetoder 3) For 0,78 4) For 0,79 5) Klinisk undersøgelse af brystet og instruktion i selvundersøgelse af brystet for randomiseringen. Mammografi, klinisk undersøgelse af brystet og selvundersøgelse af brystet i interventionsgruppen 6) Klinisk undersøgelse af brystet og instruktion i selvundersøgelse af brystet for randomiseringen. Mammografi og klinisk undersøgelse af brystet årligt i interventionsgruppen, og klinisk undersøgelse af brystet årligt i kontrolgruppen Tabel 1. Randomiserede, kontrollerede undersøgelser af effekt af mammografiscreening på dødeligheden af brystkræft.
1342 B RYSTCANCER på 90% i Finland, og de 42% for alle kvinder her svarer godt til de estimerede reduktionerne for deltagende kvinder på henholdsvis 37% i Danmark og 45% i Sverige. I dag stemmer resultaterne fra de randomiserede undersøgelser og fra de mere præcise observationelle undersøgelser godt overens. Mammografiscreening kan altså nedsætte dødeligheden af brystkræft også i det almindelige sundhedsvæsen. Fordele Nedsat dødelighed af brystkræft Skånsom behandling Ulemper Kræftpatient tidligere end ellers Falsk positive/falsk negative Overdiagnosticering Stråling Fordele og ulemper Mammografiscreening er kun relevant, hvis det faktisk fører til en nedgang i dødeligheden af brystkræft. Men, som vist i Fig. 3, kan screeningen også have andre både fordele og ulemper. Den tidligere diagnose skulle give mulighed for en mere konservativ behandling. Der skal gode operationsdata til for at undersøge dette, og den internationale litteratur er ikke konklusiv. I Danmark viser DBCGdata, at henholdsvis 33% og 31% af 50 69-årige brystkræftpatienter i København, hvor der var screening, fik brystbevarende behandling i 1993 1995 og 1995 1997, mens dette kun var tilfældet for henholdsvis 19% og 21% af de 50 69- årige patienter i områder uden screening. Blandt mulige ulemper skal man være opmærksom på, at lead time fører til, at kvinder med brystkræft bliver patienter 2 3 år tidligere, end de ellers ville være blevet det. Ingen screeningstest er perfekt, heller ikke mammografi. Nogle kvinder vil få en positiv screeningsmammografi, men blive erklæret raske ved udredningen. Andelen af disse kvinder med falsk positiv test afhænger af, hvor radiologerne lægger niveauet for henvisning til udredning. Fig. 3. Mammografiscreening, fordele og ulemper. I USA vil omkring 45% af kvinder, der bliver screenet ti gange, opleve at få mindst én falsk positiv screeningsmammografi. I de nordiske lande ligger dette tal på 10 20%. Nogle tilfælde af brystkræft vil også blive overset ved screeningen. Da kvinder med negativ screeningsmammografi ikke bliver udredt, kender vi ikke andelen af disse falsk negative test. Derfor bruger man som proksimål antallet af nye brystkræfttilfælde, som diagnosticeres hos disse kvinder inden næste screening. Dette tal kaldes intervalcancerne. I den første runde af europæiske screeningsprogrammer har dette tal ligget på mellem 34% og 49% af det antal tilfælde af brystkræft, man ville forvente uden screening. Det betyder, at mellem 1 / 3 og 1 / 2 af brystkræfttilfældene enten er oversete eller er opstået inden for de seneste to år. Så en negativ screeningsmammografi er ikke en garanti mod brystkræft inden for de næste to år. Overdiagnosticering er opdagelse ved screeningen af brystkræft og/eller DCIS, som uden screeningen ikke ville være
B RYSTCANCER 1343 blevet til klinisk manifest sygdom i kvindens levetid. Overdiagnosticering er meget vanskelig at måle, fordi screeningen i sig selv påvirker incidensraten. Med fremrykningen af diagnosetidspunktet vil incidensraten per definition stige, når screeningen starter. Det er den såkaldte»prævalens-peak«. Denne»peak«skal kompenseres af en nedgang i incidensraten, når screeningen holder op. Men det kan være vanskeligt at se, fordi incidensraten i forvejen er højere hos ældre kvinder, fordi der siden 1960 erne generelt har været en stigning i incidensraten, og fordi det kan være vanskeligt at fastslå, om kvinderne faktisk er holdt op med at blive screenet. Resultater fra den randomiserede undersøgelse af mammografiscreening i Malmø pegede på 16% overdiagnostik blandt kvinder, der blev screenet længe, nogle op til 78-års-alderen, mens resultaterne ikke pegede på overdiagnostik hos kvinder, der blev screenet op til 70-års-alderen, men begge estimater var ret usikre. Ved mammografiscreeningen i Finland har man ikke fundet nogen ændring i incidensraten for kvinder screenet i alderen 50 59 år, mens der var 8% stigning i incidensraten for kvinder screenet i alderen 50 69 år. Men en del af disse kvinder blev formentlig fortsat screenet uden for det organiserede program. Ved modelberegninger i Holland fandt man, at screeningen af 50 74-årige kvinder ville føre til 3% stigning i incidensraten. Indtil videre tyder de danske data ikke på overdiagnostik fra anden screeningsrunde og fremefter, mens en mindre overdiagnostik i første screeningsrunde ikke kan udelukkes. Baseret på de sparsomme data kan man ikke udelukke, at en begrænset overdiagnostik kan forekomme, specielt når screening tilbydes kvinder i høj alder. I det engelske screeningsprogram er den gennemsnitlige stråledosis til kirtelvævet i brystet ved tobilledemammografi 4,5 mgy. Med udgangspunkt i dette tal er det estimeret, at årlig screening i en tiårs periode af 1.000 kvinder startende ved 40-års-alderen vil resultere i fem tabte leveår som følge af stråleinduceret brystkræft og 25 vundne leveår som resultat af screeningen. Tilsvarende ville screening hvert tredje år gennem en tiårs periode af 1.000 kvinder startende ved 50-års-alderen resultere i et tabt leveår som følge af strålingen og 43 vundne leveår som resultat af screeningen. Balancen mellem fordele og ulemper ser altså her meget forskellig ud, efter om screeningen starter ved 40-års- eller 50-års-alderen. I de danske screeningsprogrammer ligger stråledosen ved tobilledemammografi under 4 mgy. Offentlige anbefalinger om screening Evidensen for mammografiscreeningens fordele og ulemper danner grundlag for beslutninger på to niveauer. For det første skal den enkelte kvinde tage stilling til, om hun ønsker at deltage i screeningen eller ej. For det andet skal sundhedsmyndighederne tage stilling til, om mammografiscreeningen skal anbefales eller ej. Den første type af beslutning kræver god information men er ellers ukontroversiel, da den giver kvinden mulighed for selv at vægte fordele og ulemper. Den anden type beslutning er meget mere kompliceret, fordi den involverer ansvaret for andre menneskers liv og for brugen af of-
1344 B RYSTCANCER fentlige midler eller midler fra forsikringskasser m.m. Sundhedsmyndighedernes vægtning af fordele og ulemper har resulteret i to meget forskellige sæt af screeningsanbefalinger. I USA anbefaler US Preventive Services Task Force»mammografiscreening, med eller uden klinisk undersøgelse af brystet, hvert eller hvert andet år for kvinder fra 40-års-alderen og opefter«. I Europa anbefaler Council of the European Union»mammografiscreening for brystkræft hos 50 69-årige kvinder i overensstemmelse med de europæiske retningslinjer for kvalitetssikring af mammografi«. Danmark følger EU og anbefaler mammografiscreening hvert andet år til kvinder i 50 69-års alderen. Københavns Kommune har siden 1991 haft mammografiscreening i overensstemmelse med den danske anbefaling, og Fyns Amt har haft et tilsvarende program siden 1994. I løbet af de første fire runder af disse programmer deltog 53% af kvinderne i København i alle de tilbudte runder, mens 25% deltog i nogen af dem og 22% slet ikke deltog. I Fyns Amt var tallene henholdsvis 76%, 14% og 10%. Disse tal er på linje med, hvad man ser i andre lande, hvor deltagelsen er lavere i de store byer end i resten af landet. Fra 2007 og fremefter tilbydes mammografiscreening 50 69-årige kvinder hvert andet år i alle fem danske regioner. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. SUPPLERENDELITTERATUR International Agency for Research on Cancer. Breast cancer screening. IARC handbook on cancer prevention. Lyon: IARC Press, 2002. European Commission. European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Luxembourg: European Communities, 2006. United States Preventive Services Task Force. Screening for breast cancer: recommendations and rationale. Ann Internal Med 2002; 137: 344 6.