Ideel undersøgelse af kausal effekt

EPIDEMIOLOGI KOHORTE STUDIER I Marts 2007 Søren Friis Institut for Epidemiologisk Kræftforskning Kræftens Bekæmpelse While the individual man is an insuluble puzzle, in the aggregate he becomes a mathematical certainty. You can, for example, never foretell what any one man will do, but you can say with precision what an average number will be up to Arthur Conan Doyle Sherlock Holmes: The Sign of four Ideel undersøgelse af kausal effekt The experience of exposed people is compared with their experience when not exposed, while everything else is held constant Kenneth Rothman, Modern Epidemiology, 1998 1

Undersøgelsestyper Manipulation med eksponering ja Eksperimentelle studier nej Ikke-eksperimentelle studier Tilfældig allokering nej ja Sampling efter eksponeringskarakteristika Sampling efter effektkarakteristika (udfald) Community intervention trials Randomiserede studier Kohorte studier Case-kontrol studier Kohorte studier klassisk definition The delineation of a group of persons who are distinguished in some specific way from the majority of the population and observation of them for long enough to allow any unusual morbidity or mortality to be recognised Richard Doll 1964 Eksperimentelle Kohorte studier Nylig definition Eksponering/intervention allokeres til forsøgspersoner, oftest ved randomisering. Herefter undersøges udfald. Randomiserede kliniske undersøgelser Interventionsundersøgelser Ikke-eksperimentelle kohorte studier Undersøgeren skaffer sig oplysning om personers eksponeringsforhold, hvorefter personerne følges uden at interferere med deres adfærd 2

Fortid Nutid Fremtid Eksponering fastlægges hos cases og kontroller Case-kontrol studier Udvælg cases og kontrolpersoner Udvælg kohorte Inddel kohorte mht eksponering Kohorte studier Følg kohorten og registrer nye sygdomstilfælde På basis af eksisterende data fastlægges eksponering i kohorten Historiske kohorte studier Identificer en kohorte fra fortiden Registrer sygdomstilfælde opstået i kohorten Risikopopulation Eksponerede Ikke-eksponerede Udfald + C - + C - Fortid Nutid Fremtid Identificere personer og eksponeringsforhold Follow-up Risikopopulationen De personer der i princippet kan blive ramt af de(t) relevant(e) udfald Basis for beregning af hyppighedsmål og effektmål Opdeling i forhold til eksponeringsforhold ved indgang fortløbende Censurering ved 1. udfald (evt. multiple udfald) Død Migration Evt. aldersrestriktion 3

Kohorte En population der følges i en periode for fremkomst af udfald Opdeles i lukkede kohorter og åbne/dynamiske populationer Studiebasen Start Tid Åben/dynamisk population En population der ændrer sig over tid Personerne kan frit indgå eller udgå i løbet af observationsperioden Ex: Lægemiddelbrugere i en given observationsperiode 4

Åben population Start Tid Lukket kohorte En gruppe personer defineret på et givent tidspunkt Personer følges (prospektivt eller retrospektivt) indtil hændelse indtræffer eller undersøgelsen slutter Ingen tilgang af nye individer Ex: Thulearbejdere som deltog i oprydningsarbejde i 1962 Lukket kohorte Start Tid 5

Lukket kohorte problemer Bortfald (censurering) Faldende populationsstørrelse Aldring af kohorte Ændring i eksponeringsforhold over tid Depletion of susceptibles Udgangspunkt Generelle befolkning Kost, kræft & helbred, København 50-64-årige personer, fulgt fra 1994- (n 57,000) Erhvervsgrupper Nurses Health Study, USA 30-55-årige sygeplejersker, fulgt fra 1976- (n 120,000) Eksponering Special exposure groups Thulearbejdere, Epileptikere/Dianalund (fenemal), thorotrastudsatte Lægemiddelbrugere Registre General Practice Research Database, UK Danske behandlings-, sygdoms- og befolkningsregistre Kontrolgrupper Ideelt identisk med den eksponerede gruppe bortset fra den studerede eksponering Kan være intern større kohorte hyppig eksponering Kan være ekstern Almenbefolkning Standardiseret incidensrate ratio (SIR) Standardiseret mortalitetsrate ratio (SMR) 6

Datakilder Eksponering Eksisterende data registre journaler bio-banker Data fra individer interview spørgeskema Aktuelle målinger på individniveau Udfald Registre Klinisk undersøgelse Information fra individer interview spørgeskema Information fra pårørende Mortalitetsdata Mål for sygdomsforekomst Definitioner Hvad er et case? Hvilken tidsperiode studeres? Hvad er risikopopulationen? Hyppighedsmål, resumé Incidens proportion (IP) Andel af population der udvikler sygdom i løbet af en given periode Kan alene bestemmes i lukkede populationer Gennemsnitsrisiko for en given population Incidens rate (IR) Antal nye tilfælde af sygdom divideret med akkumuleret persontid i risikopopulationen Kan bestemmes i både lukkede og åbne populationer Oftest maksimum ét udfald per person Prævalens proportion (PP) Andel af population med sygdom på et givent tidspunkt 7

Udfald Eksponering + - + a b a + b - c d c + d a+c b+d N IP + = a/a+b IP - = c/c+d RR = IP + /IP - Attributable risk (AR) = IP + - IP - Attributable proportion (AP) = AR/IP + = (RR-1)/RR Incidens proportion betingelser Alle personer skal følges fra undersøgelsesstart (t 0 ) til undersøgelsesstop mht. fremkomsten af det studerede udfald Problemer: Dynamisk population (t 0?) Konkurrerende dødsårsager Censurering Kan derfor ofte ikke bestemmes direkte Introduktion af tidsdimension cases Eksponerede ikke-eksponerede Persontid i undersøgelse cases Problem: Eksponering ændrer sig over tid (episodisk, sporadisk) Løsning: Tillade at kohortemedlemmer leverer persontid i multiple eksponeringskategorier, hvorved komplekse eksponeringsmønstre kan håndteres 8

Effektmål i kohorte studier cases Eksponerede Ikke-eksponerede cases Persontid i undersøgelse Eksponering Nej Ja Cases Persontid A PY C PY A = Eksponerede cases C = Ikke-eksponerede cases Incidensrate = cases / persontid Incidens Rate Ratio (IRR) = IR + / IR - Effektmål i kohorte studier Eksponering Udfald Persontid + a PY(+) - c PY(-) a+c PYtot IR + = a/py + IR - = c/py - Incidens rate ratio (IRR) = IR + /IR - Incidensrate differens (AR) = IR + - IR - AP = AR/IR + = (RR-1)/RR Alder 30-årig mand indgår i kohortestudie af medicin X og sygdom Y i 1970 og følges fri for sygdom indtil 1995 55 50 45 40 Y 35-årig mand indgår i 1970 og følges indtil debut af sygdom Y i 1983 X Non-X 35 30 1970 1975 1980 1985 1990 1995 Kalendertid 9

30-årig mand indgår i kohortestudie af medicin X og sygdom Y i 1970 og følges fri for sygdom indtil 1995 35-årig mand indgår i 1970 og følges indtil debut af sygdom Y i X Non-X 1983 Alder 55 50 45 40 35 30 Y 1970 1975 1980 1985 1990 1995 Kalendertid Bidrag til undersøgelse fra de to personer Eksp. for medicin X Ej eksp. for medicin X Alder Personår Sygdom Y Personår Sygdom Y 30-34 år 0 0 5 0 35-39 år 5 0 5 0 40-44 år 10 0 0 0 45-49 år 8 1 0 0 50-54 år 0 0 5 0 Crude 23 1 15 0 IR >32 /IR <19 = 393/84,522 / 577/230,899 = 1.86 IR 25.0-26.9 /IR <19 = 512/196,254 / 577/230,899 = 1.04 Kommentar? Manson et al. NEJM 1995; 333: 677-85 Mål for sygdomsforekomst Undgå at forveksle hyppigheds- og effektmål EX: En RR på 10 beskrives som værende en høj risiko, eller en population med en RR på 10 beskrives som havende en højere risiko end en anden population med en RR på 5 En RR på 10 kan betegnes som en høj relativ risiko 10

Attributable proportion Incidensrater af hoved/hals cancer per 100,000 py Non-smoker Smoker Non-drinker 1 4 Drinker 3 12 Blandt drinking smokers, hvilken andel af hoved/hals cancer er forårsaget af rygning? Blandt drinking smokers, hvilken andel af hoved/hals cancer er forårsaget af alkohol? Risiko for venetrombose 3. generations vs. 2.generations p-piller RR 1.7 (1.4-1.7) AR 1.5 pr. 10 000 personår Mortalitet af venetrombose 3% *Kemmeren et al. BMJ 2001; 323: 131-4 Vioxx (rofecoxib) og kardiovaskulær sygdom APPROVe trial * 2,586 patienter randomiseret til enten rofecoxib (Vioxx) (25 mg dgl.; n=1287) eller placebo (n=1299) i en undersøgelsesperiode på 3 år RR = 1.92 (1.19-3.11) 1.50 CVE per 100 patientår (46 events; 3,059 py) vs. 0.78 CVE per 100 patientår (26 events; 3,327 py) AR 72 pr. 10 000 patientår *Bresalier et al. N Engl J Med 2005; 352: 1092-1102 11

Kohorte studier Fordele Data om eksponering indsamles forud for udfald (hvis prospektiv) Biologisk materiale kan indsamles forud for udfald Hyppighedsmål (IR, IP) kan direkte bestemmes Kan undersøge mange udfald sjældne eksponeringer Eksponering kan præciseres Klar tidsrelation mellem eksponering og udfald Ændringer i eksponering over tid kan vurderes Langtidsopfølgning Bias kan minimeres Kohorte studier Ulemper Ofte kostbare Tids- og ressourcekrævende Kan ikke give hurtige svar hvis prospektive Vanskeligt at studere sjældne sygdomme og hændelser Klassifikation af eksponering og udfald ofte vanskelig Informationsbias (end-points) Bortfald over forløbet kan forringe validiteten alvorligt Kohorte studier Metoder til reduktion af omkostninger Retrospektive/historiske kohorte studier Sammenligning med generel befolkning (fx DK data) Nested case-kontrol studier Registerundersøgelser 12

Registerundersøgelser i DK Registerundersøgelser i DK Frank L. Science 2000;287: 2398-9 Registerundersøgelser i DK Cancerregister Dødsårsagsregister Register over socioøkonomiske forhold (IDA) CPR register Fødselsregister Landspatientregisteret Receptregistre 13

Registerundersøgelser Registre velegnet udgangspunkt, MEN Fortolkningsproblemer pga. inkomplette data om konkurrerende årsagsfaktorer Komorbiditet, anden behandling, livsstilsfaktorer Andre fejlkilder Misklassifikation, non-compliance, osv. Risk window Eksponering Oftest ukendt Relevant eksponering? Ex Ex E x Ex Ex Ex 1-3 dage? 10-15 dage? Ex Ex Ex 100-150 dage? Ex Ex Ex år? 14

Hazard function Udfald Teoretisk Eksponering Hazard function Udfald Eksponering Relevant eksponering? Antagelse: minimum induktionstid på X år Opfølgning (follow-up) af en eksponeret person bør starte X år efter den pågældende person først blev eksponeret 15

Fastlæggelse af follow-up Hypotese: Job med hårdt fysisk arbejde beskytter mod udvikling af hjertekarsygdom (HKS) Vi antager at hård fysisk aktivitet først har effekt på udvikling af HKS efter 10 år. Lad os videre antage at den beskyttende effekt persisterer 5 år efter ophør af aktiviteten Hvorledes estimeres incidensrater for HKS blandt personer med hårdt fysisk arbejde? Fastlæggelse af follow-up (2) A = periode med hårdt fysisk arbejde B = periode med beskyttende effekt 0 5 10 15 20 25 Tid (år) A B Start på hårdt arbejde Beskyttende effekt indtræder Ophør af Ophør af hårdt effekt arbejde NSAID og GI blødning* Population: Saskatchewan en provins i Canada med ca. 1,1 mill. indbyggere I en undersøgelse af sammenhængen mellem NSAID brug og GI blødning inkluderedes alle 228,392 personer som havde indløst en eller flere recepter på NSAID. Disse personer blev fulgt i perioden i en 5-årig periode for hospitalisering for øvre GI blødning Fra artiklen:.. Entered our cohort upon the first receipt of a prescription for diclofenac, indomethacin, naproxen, piroxicam or sulindac. Person-time contributed by this person continued until the earliest of: 1) hospitalization due to UGB, 2) death, 3) departure from Saskatchewan or 4) end of study Bemærk: Ingen kontrolgruppe af never exposed * Garcia Rodriguez et al. NSAIDS and GI-hospitalizations in Saskatchewan: A cohort study. Epidemiology 1992;3:337-42 16

Patienternes persontid blev kategoriseret ift. tid siden sidste recept 1. Rx # 1 Current user Recent past user Old past user Non-user Day 0 30 60 150 # 2 Current user Current user Current user Current user Recent past user Day 0 30 30 30 30 60 1.Rx 2.Rx 3.Rx 4.Rx Current user Recent past user Old past user Nonuser Person 1 30 30 90 >90 Person 2 120 30 - - Incidence rate ratios of GI-hospitalisations of NSAID users Current users Recent past users Old past users (0-30 days) (30-60 days) (60-150 days) Diclofenac 3.9 2.2 1.3 Indomethacin 4.0 1.7 1.4 Naproxen 3.8 2.3 1.4 Nonusers 1.0 Modified from Garcia Rodriguez et al. NSAIDS and GI-hospitalizations in Saskatchewan: A cohort study. Epidemiology 1992;3:337-42 Fejlkilder i epidemiologiske undersøgelser No Bias Yes Chance Likely Unlikely Confounding Yes No Cause Cause 17

Variation Tilfældig variation præcision Systematisk variation intern validitet BIAS CONFOUNDING Generaliserbarhed - ekstern validitet To kohortestudier af samme problemstilling Eksposition Syge Raske I alt IP (%) Undersøgelse 1 + 40 160 200 20-20 180 200 10 Undersøgelse 2 + 10 26 36 28-5 31 36 14 Undersøgelse 1: RR = 2.0 p = 0.005 Undersøgelse 2: RR = 2.0 p = 0.14 95% CI = 1.23-3.25 95% CI = 0.79-5.10 18

Bias definitioner Deviation of results or inferences from the truth, or processes leading to such deviation. Any trend in the collection, analysis, interpretation, publication, or review of data that can lead to conclusions that are systematically different from the truth (Murphy) Enhver systematisk fejl i udvælgelse af undersøgelsesgrupper eller indhentning, rapportering, og fortolkning af information Bias nomenklatur SELEKTIONSBIAS INFORMATIONSBIAS Selektionsbias Udvælgelse til undersøgelsesgrupperne (på basis af eksponering eller udfald) er influeret af den anden undersøgelsesdimension (eksponering eller udfald) Selektiv rekruttering af personer med bestemte karakteristika for eksponering og sygdom dvs. relationen mellem eksponering og sygdom er forskellig mellem de som deltager i undersøgelsen og de som teoretisk kunne deltage, men som af forskellige årsager ikke gør det Bias som opstår uden for datamaterialet 19

Selektionsbias i kohorte studier Udvælgelse til eksponeret/ikke-eksponeret gruppe er relateret til udfaldsstatus Ex: Historisk kohortestudie Healthy worker effekt Protopatisk bias ( reverse causation ) Depletion of susceptibles Confounding by indication Historisk kohortestudie I slutningen af 1970 erne ønskede Center for Disease Control (CDC) i USA at undersøge om eksponering for A-prøvesprængninger i Nevadaørkenen var associeret med en øget incidens af leukæmi (og andre cancertyper) blandt soldater og andet personel der havde overværet sprængningerne 76% af personerne blev inkluderet i undersøgelsen. Af disse blev 82% identificeret af CDC, mens 18% henvendte sig selv (via en samtidig storstilet annoncekampagne i aviser og tv) Resultaterne var vanskelige at tolke; lige mange leukæmitilfælde blandt de 82% identificerede og 18% der henvendte sig selv Problemer? Døde Deltagelse afhængig af sygdomsstatus Upræcise eksponeringsoplysninger Caldwell et al. Leukemia among participants in military maneuvers of a nuclear bomb-test: a preliminary report. JAMA 1980; 244: 1575-8. Historisk kohortestudie (b) Pearce et al * identificerede via personalearkivet for The Royal New Zealand Navy 500 personer som havde deltaget i lignende test af kernevåben i Stillehavet i perioden 1957-58. Som kontrolpersoner udvalgtes personer som havde været ansat i flåden i samme periode (på tre skibe) men som ikke havde deltaget i de pågældende test. Follow-up af index- og kontrolpersoner op til 1987, dvs for en 30-årig periode, blev udført via kobling til cancer- og dødsregister samt spørgeskemaer og var næsten komplet. Mortaliteten var stort set identisk i de to grupper, men der var en let øget forekomst af leukæmi blandt personerne som havde deltaget i test af kernevåben Styrker: Udgangspunkt i eksponering uafhængig af senere sygdomsforekomst og høj follow-up procent Begrænsninger: manglende oplysninger om anden radioaktiv eksponering og eventuelle confoundere *Pearce et al. Follow-up of New Zealand participants in British atmospheric nuclear weapons tests in the Pacific. BMJ 1990, 300, 1161-1162 20

Protopatisk bias (reverse causation) Forveksling af årsag og virkning Eksponeringen, for typisk et lægemiddel, ændres som følge af en tidlig manifestation af sygdommen. Ex: Personer ophører med at anvende acetylsalicylsyre eller andre antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDs) pga. blod i afføring. Hvis disse symptomer er første tegn på coloncancer vil der findes en negativ association mellem aktuel forbrug af disse lægemidler og coloncancer Patienter med Crohn s sygdom tager NSAID for ledgener som opstår før et åbenbart udbrud af sygdommen. Derved tilskrives udbruddet at patienten har taget NSAID Personer lægger sine livsstils- og kostvaner om som følge af tidlige symptomer (fx. kvalme) Protopatisk bias (reverse causation) Protopatisk bias (reverse causation) Cancerrisiko hos 157,000 NSAID brugere RR 95% CI Første opfølgningsår 1.43 1.4-1.5 Fem års opfølgning 1.01 0.9-1.1 21

Farmakoepidemiologisk problemstilling Depletion of susceptibles Udfald Eksponering Start af undersøgelse Start af behandling (n=300) Ideelt Forbliver i behandling (n=150) Follow-up Studiepopulation (n=150) Follow-up Stopper behandling/ udvikler sygdom/ bivirkning/dør (n=150) Survival cohort Løsning Begrænse undersøgelse til personer som påbegynder behandling i undersøgelsesperioden Applicere en udvaskningsperiode for prævalente brugere, afhængig af det givne lægemiddel og indikationsområde Primært relevant/gennemførlig i registerbaserede undersøgelser med kontinuerte oplysninger om lægemiddelforbrug og øvrige variable af interesse Begrænsninger: Reduceret studiepopulation (nedsat power) Uhensigtsmæssig høj repræsentation af korttidsbrugere Begrænset langtidsopfølgning Overrepræsentation af poor/non-compliers og patienter med dårlige behandlingsresultater af den eksisterende behandling Ref: Ray-W. Am J Epidemiol 2003; 158: 915-920 22

Confounding by indication? Er sygdommen (indikationen) associeret med udfaldet? Nej Muliggør sammenligning med andre patientgrupper eller raske personer Ja eller uvist Er sygdomsgraden associeret med med udfaldet? Er det muligt at bestemme sygdomsgraden? Confounding by indication Nogle eksempler Rød bil & trafikuheld, RR~1.2 Blodtransfusioner & 24 h mortalitet, RR~6 Blodtransfusioner & Hepatitisinfektion, RR~6 Aspirin & Mortalitet Calcium channel blockers & myokardieinfarkt (AMI) HRT & AMI FORTOLKNING? Informationsbias Bias som opstår inden for datamaterialet - ofte som et resultat af utilstrækkelige eller dårlige oplysninger DIFFERENTIEL Forskelle mellem undersøgelsesgrupperne i indhentning, rapportering, eller fortolkning af information om den anden undersøgelsesdimension (eksponering eller udfald) TILFÆLDIG (ikke-differentiel) Misklassifikation af eksponering eller sygdom uafhængig af den anden dimension (eksponering eller sygdom) 23

Informationsbias i kohorte studier Bestemmelsen af udfaldsstatus er forskellig for eksponerede og ikke-eksponerede grupper Ex: Kvinder der tager p-piller vil oftere blive henvist til videre undersøgelse ved mistanke om venetrombose (og vil sandsynligvis også oftere søge læge for symptomer på og/eller bekymring for venetrombose) Rygere søger hyppigere læge og bliver oftere undersøgt for rygerelaterede sygdomme Bortfald Kohorte studie Bortfald Den sande population Eksponering Syg Rask I alt + 107 193 300-143 557 700 I alt 250 750 1000 RR = 1.7 Den undersøgte population Eksponering Syg Rask I alt + 96 139 235-103 401 504 I alt 199 540 739 RR = 2.0 Bortfaldshyppighed Eksponering Syg Rask I alt + 10% 28% (54) 22% (65) (11) - 28% (40) 28% (156) 28% (196) Ikke-differentiel misklassifikation Misklassifikation af eksponering eller sygdom er uafhængig af den anden undersøgelsesdimension Hvis sandheden er kendt kan misklassifikationen udtrykkes ved sensitivitet og specificitet Oftest konservativ bias 24

Fordele ved registerstudier Data specificitet and sensitivitet Teoretisk problemstilling Empirisk definition Målevariation Uoverensstemmelse mellem teoretisk og empirisk definition Ex: vitamin-indtagelse/cancer passiv rygning/hjertesygdom acetylsalicylsyre/hjertesygdom Præcise kriterier for fastlæggelse af eksponering og udfald 25

Ikke-differentiel misklassifikation Teori vs. empiri ex: kost/coloncancer vigtige aspekter Latenstid ( induction time ) relevante eksponeringsvindue? ex: lægemidler/sygdom, rygning/ami, rygning/lungecancer Eksponering type mønster tidspunkt varighed ex: fedtindtagelse/ami Sygdom kriterier? cerebrovaskulart insult Håndtering af bias i kohorte studier (1) Design Fastlæggelse af undersøgelsespopulation uafhængig af udfaldsstatus og/eller follow-up (retrospektiv undersøgelse) Vurder risiko for confounding by indication og forsøg at tage højde for det i valg af kontrolgruppe Håndtering af bias i kohortestudier (2) Dataindsamling Struktureret og standardiseret instrument for dataindsamling Præcise kriterier for udfald Blinding af undersøger mht. hypotese og/eller eksponeringsstatus Diagnostik uafhængig af eksponering Checke detaljeringsgrad omkring diagnosen i forhold til eksponering Validering af eksponering og udfald Brug registre (hvis muligt) 26

Håndtering af bias i kohortestudier (3) Analyse Stratificer på sværhedsgrad af sygdom Udregn risikoestimater for udfald som vides ikke at være associeret med eksponering Udregn risikoestimater for forskellige eksponeringsvinduer Sensitivitetsanalyser Bortfald, misklassifikation 27