HÅNDTERING AF PSA RECIDIV EFTER RADIKAL PROSTATEKTOMI (RP)

HÅNDTERING AF PSA RECIDIV EFTER RADIKAL PROSTATEKTOMI (RP) Efter radikal prostatektomi (RP) vil PSA værdierne i serum hurtigt falde til umålelige værdier, oftest inden for 3 uger (1). Målbart PSA er entydigt forbundet med tilstedeværelsen af prostata- /prostatacancer-celler. Normalt anvendes ikke ultrasensitive PSA-målemetoder og en PSA-værdi opgivet som < 0,1 ng/ml er synonymt med en umåleligt lav værdi. Det anbefales at måle PSA første gang ca. 3 måneder postoperativt. Målbare PSA værdier vil på dette tidspunkt være udtryk for residualt cancervæv i form af mikrometastaser (oftest) eller pelvint rest-væv som flg. af positive marginer. I langt den overvejende del af tilfældene vil biokemisk recidiv forudgå klinisk recidiv med mange år. Meget lavt differentierede tumorer vil dog kunne manifestere sig som rectalt palpabelt lokalrecidiv førend nævneværdig PSA stigning. Patienter med PSA recidiv efter RP vil inden for en 10-årig periode have 60 % risiko for udvikling af kliniske metastaser og 20 % risiko for at dø (2;3). Patienter med lavt differentierede tumorer og kort PSA fordoblingstid (PSADT), vil have en median tid til metastaser på 3 år og en cancerspecifik overlevelse på 5 år (4;5). Definition Der er ikke international konsensus om hvilken PSA værdi der repræsenterer sikkert recidiv. De fleste synes dog at acceptere en grænse på 0,2 ng/ml (6), og der er enighed om, at værdien skal bekræftes ved 2 målinger. Der er påvist en klar sammenhæng mellem postoperativ PSA-værdi og den senere risiko for udvikling af klinisk recidiv/metastaser. Den prædiktive værdi for fortsat PSA stigning er større hvis PSA grænsen sættes til 0,4 ng/ml frem for 0,2 ng/ml (7), hvorfor en grænseværdi på 0,4 ng/ml også har været foreslået. Det er imidlertid også påvist, at effekten af salvage behandling i form af strålebehandling mod formodet lokalrecidiv, er større jo lavere PSAværdien er ved salvagebehandlingens start (8). Det synes derfor rimeligt at fastlægge en grænse på 0,2 ng/ml for PSA recidiv efter RP. Klinisk undersøgelse Anvendelse af rectaleksploration ved kontrol anbefales ikke rutinemæssigt, da PSA recidiv oftest vil forudgå klinisk recidiv. Ved meget lavt differentierede tumorer bør rectaleksploration dog anvendes på lige fod med PSA måling. Billeddannende modaliteter Billeddannende modaliteter har kun begrænset anvendelighed og anbefales ikke anvendt rutinemæssigt. Anvendelse af TRUS og målrettede biopsier mod anastomosen er diskutabelt. Der er

fundet meget varierende sensitivitet og specificitet ved anvendelsen af disse undersøgelsesmetoder (9-12). Eftersom fund af positiv biopsi ikke udelukker samtidig dissemineret sygdom, og negativ biopsi ikke udelukker lokalrecidiv, vil en rutinemæssig biopsistrategi blot gøre beslutningen om evt. salvage strålebehandling vanskelig. PET scintigrafi med 11 C-Cholin og 18 F-Cholin synes anvendelige (13), men det er fortsat problematisk at fremstille lokalrecidiv ved lave PSA værdier (< 1,0 ng/ml), idét metoderne har for lav sensitivitet (14). Det anbefales derfor ikke rutinemæssigt at anvende disse billedmodaliteter, ligesom det ikke anbefales rutinemæssigt at anvende knoglescintigrafi og CT scanning i den initiale fase ved påvist PSA recidiv på grund af metodernes lave sensitivitet. Rectaleksploration ved PSA recidiv har kun begrænset diagnostisk anvendelighed (15), se dog ovenfor. Indikatorer for lokalt recidiv vs. dissemineret sygdom Patienter med lokalrecidiv kan behandles med lokal strålebehandling mod prostatalejet i kurativt øjemed, medens patienter med dissemineret sygdom vil være kandidater til enten watchful waitng eller umiddelbar endokrin behandling. Der er derfor et naturligt ønske om at kunne skelne disse 2 patientkategorier fra hinanden. En del patienter med biokemisk recidiv vil kunne have både lokalrecidiv og metastaser. Tidspunktet for PSA recidiv set i relation til operationstidspunktet (tidligt vs. sent recidiv), hastigheden for PSA udviklingen (PSA velocity) og PSADT har indgået i disse overvejelser idet sent recidiv og langsom PSA udvikling oftere ses ved lokalrecidiv end ved dissemineret sygdom (16-18). Patienter med biokemisk recidiv inden for 2 år postoperativt har større risiko for dissemineret sygdom frem for patienter, som først recidiverer senere (19). Meget kort PSADT omkring 4 måneder predikterer dissemineret sygdom medens lang PSADT på omkring 11 mdr. snarere prædikterer lokal recidiv (20). Man bør dog være opmærksom på, at der, grupperne imellem, er stort overlap hvad PSADT angår. Høj Gleason score og pt-stadium samt positive kirurgiske marginer øger sandsynligheden for, at der er tale om lokal-recidiv. Lavt præoperativt PSA niveau og lav Gleason score, er vist at være prediktorer for et godt resultat efter salvage strålebehandling (= lokal recidiv) (21;22); PSA recidiv hos patienter med præoperativt PSA > 20 ng/ml taler for dissemineret sygdom. Patienter med Gleason score > 8, pt3b eller pn1 er i visse serier fundet ikke at have effekt af salvage strålebehandling. Salvage strålebehandling Det er logisk at antage, at salvage strålebehandling kan helbrede patienter med lokalrecidiv, og at chancen for behandlingssucces er størst ved lavest mulige tumorbyrde, dvs. ved så lavt PSA som muligt. Andelen af patienter, som oplever PSA recidivfri overlevelse indtil 10 år efter salvage

strålebehandling, er vist at være korreleret til PSA værdierne ved start af salvage strålebehandling. I et retrospektivt amerikansk multicenter studium med 1.540 patienter, der modtog salvage strålebehandling efter RP, fandtes biokemisk recidivfrihed på 32% for hele populationen. Blandt patienter med PSA < 0,5 ng/l opnåede 48% biokemisk recidivfrihed og ved PSA >1,5 ng/l opnåede18% respons i form af biokemisk recidivfrihed. Lav Gleason score og lang PSADT var ligeledes korreleret til prognosen (8). I en retrospektiv analyse af 431 post-prostatektomi patienter, som behandledes enten med adjuverende postoperativ strålebehandling (senest 6 mdr. postoperativt) eller med salvage strålebehandling ved PSA recidiv (defineret som PSA nadir + 0,1 ng/ml) påvistes en biokemisk recidivfrihed 48 måneder efter strålebehandling på 79,8% vs. 60,5%. PSA > 0,2 ng/ml og Gleason score > 6 var korreleret statistisk signifikant til dårligere behandlingsresultater med kortere biokemisk recidivfrihed (23). En korrelation imellem PSA ved salvage strålebehandlingsstart og resultat er også vist i tidligere serier (24-26). I en sekundær analyse af EORTC 22911 fandtes positive kirurgiske marginer at være korreleret til øget biokemisk recidivfrihed efter salvage strålebehandling; denne effekt blev yderligere forstærket, såfremt bestrålingen blev givet inden PSA nåede en værdi på 0,2 ng/ml (27). I en retrospektiv analyse af 635 mænd, med biokemisk recidiv efter RP, og som enten blev observeret, eller modtog salvage strålebehandling med eller uden adjuverende endokrin behandling, fandt man, at salvage strålebehandling øgede den cancerspecifikke overlevelse med en faktor 3 (hazard ratio 0,32 (0,19-0,54); p< 0,001). Uafhængigt af andre prognostiske faktorer som f.eks. Gleason score fandt man signifikant øget cancerspecifik overlevelse blandt patienter med relativ kort PSA fordoblingstid (< 6 mdr.) (28). Stephenson et al fandt i overenstemmelse hermed en 41 % 6 års PSA recidivfri overlevelse hos patienter med Gleason 8-10 såfremt strålebehandlingen startedes ved lave PSA værdier (8). Den potentielle morbiditet knyttet til salvage strålebehandling taler imod ukritisk brug. ASTRO har anbefalet, at evt. salvage stråleterapi gives inden PSA når 1,5 ng/ml, og at der gives mindst 64 Gy (29), andre har senere anbefalet mindst 66 Gy (30;31). Morbiditeten ved denne dosis er dog beskeden. Nogle patienter oplever milde til moderate akutte lokale gener fra blære og tarm, medens akutte grad 3 til 4 gener er sjældne. I et stort registerstudie med 959 patienter, der fik adjuverende eller salvage strålebehandling, fik 11% af patienterne grad 2 eller værre vandladningsklager og 5% havde grad 2 eller værre gastrointestinale bivirkninger. Salvage strålebehandling indebærer en lille risiko (< 1%) for sekundære neoplasmer i blære og tarm. Der foreligger ikke konsensus vedrørende brug af neoadjuverende, concomittant eller adjuverende endokrin behandling ved salvage strålebehandling. Aktuelt pågår et internationalt multicenter studie (Radicals), hvor patienter med særlig risiko for recidiv efter radikal prostatektomi kan randomiseres

til umiddelbar adjuverende strålebehandling vs. senere salvage strålebehandling ved PSA recidiv. Ydermere kan patienterne randomiseres til enten ingen, 6 måneders eller 24 måneders endokrin behandling. Det skal bemærkes, at de foreløbige resultater af et randomiseret studie med strålebehandling efter radikal prostatektomi til patienter med pt3, N0 eller pt2, N0, R1, som randomiseres til +/- endokrin behandling (24 mdr. Bicalutamid) viser signifikant progressionsfri overlevelse i armen med endokrin behandling. Studiet er endnu ikke modent til at vise cancerspecifik overlevelsesgevinst (32) Endokrin behandling Patienter som formodes at have dissemineret sygdom kan tilbydes endokrin behandling. Det anbefales at vurdere patientens risiko for senere morbiditet og død i relation til den forventede restlevetid, inden endokrin behandling påbegyndes. Det er vanskeligt at give eksakte retningslinier for korrekt tidspunkt for institution af endokrin behandling. Retrospektive opgørelser tyder på, at tidlig behandling (inden PSA når værdier på 5 10 ng/ml) kan have signifikant indflydelse på den metastasefri overlevelse hos patienter opereret for Gleason > 7 og/eller ved PSADT på < 12 mdr. (33). Watchful waiting bør indgå i overvejelserne hos patienter med gunstig cancerspecifik prognose specielt i tilfælde af komorbiditet. Se i øvrigt afsnittet om endokrin behandling. RESUME PSA recidiv efter radikal prostatektomi defineres som 2 på hinanden følgende PSA værdier på > 0,2 ng/ml. Der er ingen billeddannende modaliteter, som med sikkerhed kan skelne lokal-recidiv fra dissemineret sygdom ved de lave PSA-værdier, hvor beslutningen om behandlingsmodalitet skal træffes. Sent PSA recidiv (> 2år postoperativt), lang PSADT (> 11 mdr.) og langsom PSA-stigning (< 0,75 ng/ml/år), positive kirurgiske resektionsrande og Gleason score < 8 taler for lokal-recidiv. Tidlig salvage strålebehandling (PSA < 0,5 ng/ml) forbedrer prognosen for PSA recidivfrihed uanset tidspunkt for PSA recidiv, PSADT og Gleason score.

REKOMMANDATIONER Patienter, som opnår umålelige PSA værdier efter radikal prostatektomi, anbefales salvage strålebehandling ved PSA recidiv). Strålebehandling givet mod prostatalejet anbefales institueret inden PSA når 0,5 ng/ml Det kan overvejes at supplere salvage strålebehandling med adjuverende endokrin behandling, eks. Bicalutanid 150 mg dgl i 24 mdr., om end der endnu ikke foreligger data på overlevelse. Tidlig endokrin behandling ved recidiv i form af dissemineret sygdom kan have prognostisk betydning ved Gleason > 7 og/eller PSADT < 12 mdr.

Reference List (1) STAMEY TA. Prostate specific antigen in the treatment of adecarcinoma of the prostate. Monogr Urol 10, 50-64. 1989. (2) BIANCO FJ, JR., SCARDINO PT, EASTHAM JA. Radical prostatectomy: long-term cancer control and recovery of sexual and urinary function ("trifecta"). Urology 2005; 66:83-94. (3) POUND CR, PARTIN AW, EISENBERGER MA, CHAN DW, PEARSON JD, WALSH PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999; 281:1591-1597. (4) CHISHOLM GD, STONE AR, BEYNON LL, MERRICK MV. The bone scan as a tumour marker in prostatic carcinoma. Eur Urol 1982; 8:257-260. (5) FREEDLAND SJ, HUMPHREYS EB, MANGOLD LA et al. Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2005; 294:433-439. (6) BOCCON-GIBOD L, DJAVAN WB, HAMMERER P et al. Management of prostate-specific antigen relapse in prostate cancer: a European Consensus. Int J Clin Pract 2004; 58:382-390. (7) AMLING CL, BERGSTRALH EJ, BLUTE ML, SLEZAK JM, ZINCKE H. Defining prostate specific antigen progression after radical prostatectomy: what is the most appropriate cut point? J Urol 2001; 165:1146-1151. (8) STEPHENSON AJ, SCARDINO PT, KATTAN MW et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2007; 25:2035-2041. (9) SALEEM MD, SANDERS H, ABU EN, EL GALLEY R. Factors predicting cancer detection in biopsy of the prostatic fossa after radical prostatectomy. Urology 1998; 51:283-286. (10) LEVENTIS AK, SHARIAT SF, SLAWIN KM. Local recurrence after radical prostatectomy: correlation of US features with prostatic fossa biopsy findings. Radiology 2001; 219:432-439. (11) SCATTONI V, ROSCIGNO M, RABER M et al. Multiple vesico-urethral biopsies following radical prostatectomy: the predictive roles of TRUS, DRE, PSA and the pathological stage. Eur Urol 2003; 44:407-414. (12) CONNOLLY JA, SHINOHARA K, PRESTI JC, JR., CARROLL PR. Local recurrence after radical prostatectomy: characteristics in size, location, and relationship to prostate-specific antigen and surgical margins. Urology 1996; 47:225-231. (13) PICCHIO M, MESSA C, LANDONI C et al. Value of [11C]choline-positron emission tomography for re-staging prostate cancer: a comparison with [18F]fluorodeoxyglucosepositron emission tomography. J Urol 2003; 169:1337-1340. (14) VEES H, BUCHEGGER F, ALBRECHT S et al. 18F-choline and/or 11C-acetate positron emission tomography: detection of residual or progressive subclinical disease at very low

prostate-specific antigen values (<1 ng/ml) after radical prostatectomy. BJU Int 2007; 99:1415-1420. (15) OBEK C, NEULANDER E, SADEK S, SOLOWAY MS. Is there a role for digital rectal examination in the followup of patients after radical prostatectomy? J Urol 1999; 162:762-764. (16) NEULANDER EZ, SOLOWAY MS. Failure after radical prostatectomy. Urology 2003; 61:30-36. (17) JHAVERI FM, KLEIN EA. How to explore the patient with a rising PSA after radical prostatectomy: defining local versus systemic failure. Semin Urol Oncol 1999; 17:130-134. (18) MOUL JW. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol 2000; 163:1632-1642. (19) PARTIN AW, OESTERLING JE. The clinical usefulness of prostate specific antigen: update 1994. J Urol 1994; 152:1358-1368. (20) TRAPASSO JG, DEKERNION JB, SMITH RB, DOREY F. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1994; 152:1821-1825. (21) STEPHENSON AJ, SHARIAT SF, ZELEFSKY MJ et al. Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. JAMA 2004; 291:1325-1332. (22) CHEUNG R, KAMAT AM, DE CR et al. Outcome of salvage radiotherapy for biochemical failure after radical prostatectomy with or without hormonal therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:134-140. (23) JERECZEK-FOSSA BA, ZERINI D, VAVASSORI A et al. Sooner or later? Outcome analysis of 431 prostate cancer patients treated with postoperative or salvage radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74:115-125. (24) SONG DY, THOMPSON TL, RAMAKRISHNAN V et al. Salvage radiotherapy for rising or persistent PSA after radical prostatectomy. Urology 2002; 60:281-287. (25) KOPPIE TM, GROSSFELD GD, NUDELL DM, WEINBERG VK, CARROLL PR. Is anastomotic biopsy necessary before radiotherapy after radical prostatectomy? J Urol 2001; 166:111-115. (26) VANUYTSEL L, JANSSENS G, VAN POPPEL H, RIJNDERS A, BAERT L. Radiotherapy for PSA recurrence after radical prostatectomy. Eur Urol 2001; 39:425-429. (27) VAN DER KWAST TH, COLLETTE L, BOLLA M. Adjuvant radiotherapy after surgery for pathologically advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2007; 25:5671-5672. (28) TROCK BJ, HAN M, FREEDLAND SJ et al. Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2008; 299:2760-2769.

(29) COX JD, GALLAGHER MJ, HAMMOND EH, KAPLAN RS, SCHELLHAMMER PF. Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate rebiopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin Oncol 1999; 17:1155. (30) FORMAN JD, MEETZE K, PONTES E et al. Therapeutic irradiation for patients with an elevated post-prostatectomy prostate specific antigen level. J Urol 1997; 158:1436-1439. (31) GARG MK, TEKYI-MENSAH S, BOLTON S et al. Impact of postprostatectomy prostatespecific antigen nadir on outcomes following salvage radiotherapy. Urology 1998; 51:998-1002. (32) SHIPLEY W. Initial report of RTOG 9601, a phase III trial in prostate cancer: Effect of antiandrogen therapy (AAT) with bicalutamide during and after radiation therapy (RT) on freedom from progression and incidence of metastatic disease in patients following radical prostatectomy (RP) with pt2-3,n0 disease and elevated PSA levels.. J Clin Oncol 29[suppl 7]. 2011. (33) MOUL JW, WU H, SUN L et al. Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen only recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 2004; 171:1141-1147.