Graviditets- og amningsadvarsler webservices

Graviditets- og amningsadvarsler webservices Dokumentation Version 1.0.0

Indhold Indledning... 3 Kontantpersoner... 3 Den faglige baggrund for indholdet i en amnings- eller graviditetsadvarsel... 4 Kilder Som grundlag for graviditetsteksterne i Medicin.dk er nedenstående litteratur og i nogle tilfælde supplerende litteratur blevet gennemgået:... 4 Retningslinjer og anbefalinger for anvendelse... 5 Tilgang til advarslerne... 5 Indhold på en graviditets- eller amningsadvarsel... 5 Eksempler på præsentation af data... 7 Passiv advarsler i form af ikon ved lægemiddelnavnet... 7 Aktiv beslutningsstøtte i form af advarsler enten blokerende eller som pop op-advarsler... 8 Teknologi... 10 Struktur og data... 10 Serviceparametre... 10 WarningServices... 10 Returfelter... 11 Advarselsikoner:... 12 Status og fejlmeddelelser... 13 Appendiks A: Lægemidler og graviditet... 14 Appendiks B: Lægemidler og amning... 16 Appendiks C: Advarselsklassifikation... 17 For graviditetsadvarslerne gælder følgende klassifikation... 17 For Amningsadvarslerne gælder følgende klassifikation... 18 Appendiks D: Versionshistorik... 20 2

Indledning Dette dokument beskriver de web-services, som stiller et faglig grundlag vedrørende graviditets- og amningsadvarsler til rådighed for eksterne partnere. Den returnerede XML muliggør, at eksterne partnere kan udvikle egne præsentationslag af advarslerne, enten som information til de relevante præparater eller som beslutningsstøtte i forbindelse med ordinationer eller administration/udlevering af de pågældende lægemidler. Hvordan det faglige grundlag anvendes og implementeres er op til de enkelte regioner/hospitaler, praktiserende læger og apoteker. DLIs web-services med graviditets- og amningsadvarsler er baseret på adgangsstyring via kendte IP-adresser. I forbindelse med den kontrakt, der indgås, skal der derfor oplyses den/de (evt. interval af) IP-adresse(r), som vil blive anvendt ved kald af DLIs web-services. Hvilke web-services/forespørgsler (metoder) en konkret IP-adresse giver adgang til, er bestemt ud fra den kontrakt, der er indgået med DLI om dette. Der kan evt. udstedes en midlertidig adgang til testsystemet baseret på et userid/password. Dette dokumentet beskriver, hvilke data der stilles til rådighed, hvordan data tilgås, og hvilke anbefalinger DLI stiller til anvendelse og præsentation af disse data. Eventuelle krav fra DLI A/S s side til præsentation af data vil fremgå af kontrakten. DLIs webservices er udarbejdet i overensstemmelse med data og telestyrelsens anbefalinger (OIO-NDR version 3.2) og derudover er det forsøgt at anvende samme navngivning som i Det Fælles Medicinkort (FMK), de steder, hvor det er relevant. Der stilles krav om at systemer der tilgår DLI s webservices understøtter og anvender gzip eller deflate encoding. Kontaktpersoner Navn: tlf: email: Anette Petersen Udviklingschef 39 15 09 63 ap@dli.dk Randi Jørgensen Projektleder 39 15 09 90 rj@dli.dk Peter Madsen Softwarearkitekt 39 15 09 97 pm@dli.dk Jørgen Nielsen Direktør Produktinformation 39 15 09 83 jn@dli.dk 3

Den faglige baggrund for indholdet i en amnings- eller graviditetsadvarsel Graviditets- og amningsteksterne i webservicerne er udarbejdet af specialkyndig forfatter efter grundig gennemgang af den aktuelt eksisterende litteratur på området. Teksternes indhold er udformet efter en på forhånd fastlagt skabelon med angivelse af risikoklassifikation for hvert enkelt lægemiddel. Det betyder, at teksterne i Medicin.dk i nogle tilfælde vil kunne afvige fra de tekster, der findes i lægemidlets produktresume og indlægsseddel. I henholdsvis appendiks A og B kan der læses yderligere om faktorer der har betydning for fosterpåvirkning ved graviditet eller risici for det ammede barn. Kvaliteten af den tilgængelige viden på området bliver ridses op. I appendiks C beskrives medicin.dk s klassifikation af graviditet- og amningsadvarsler. Kilder Som grundlag for graviditetsteksterne i Medicin.dk er nedenstående litteratur og i nogle tilfælde supplerende litteratur blevet gennemgået: www.pubmed.org. Fritekstsøgning på henholdsvis "lægemiddel" AND "pregnancy" og "lægemiddel" AND "lactation". Briggs GG. Drugs in pregnancy and lactation.13. edition, Lippincott Williams & Wilkins 2008. Hale TW. Medication and Mother s Milk. 13. Edition 2008. Pharmasoft Publishing L.P., Texas Micromedex. www.janusinfo.org. Gældende produktresumé, se www.produktresume.dk eller EMA (Produktresume). 4

Retningslinjer og anbefalinger for anvendelse DLI A/S stiller med denne webservice et faglig grundlag vedrørende graviditets- og amningsadvarsler til rådighed, der enten kan anvendes som information til de relevante præparater eller som beslutningsstøtte i forbindelse med ordinationer eller administration/udlevering af de pågældende lægemidler. Hvordan det faglige grundlag anvendes og implementeres er op til de enkelte regioner/hospitaler, praktiserende læger og apoteker. Nedenfor vil der være en gennemgang af hvordan man tilgår graviditets- og amningsadvarslerne, hvad en advarslen består af, og forslag til hvordan de kan præsenteres. Tilgang til advarslerne For at hente aktuelle graviditets- og amningsadvarsler bruges servicesene: PregnancyWarningService og LactationWarningService for henholdsvis graviditet og amning. Dette sker ved onlinekald. Tilgængelig data opdateres så vidt muligt i overensstemmelse med takstopdateringerne. Dvs hver 14. dag. Det er derfor altid aktuel data og de aktuelle drugid/varenumre der er tilgængelig. PregnancyWarningService og LactationWarningService har hver to metoder til at hente data via forskellige inputparametre. Det lader sig være via drugid eller varenummer. Oplysninger, om hvilke varenumre(packagenumberidentifier)/drugid s(drugidentifier) der hører til hvilket præparat, gives i taksten (fra lægemiddelstyrelsen). Dvs at det er de registrerede lægemidler i Danmark. Ud over de registrerede lægemidler i Danmark indeholder de to services også advarsler på enkelte vacciner, som ikke er i taksten. Disse advarsler kan kun kaldes via varenummer (PackageNumberIdentifier). Hos Dli anvendes der på disse præparater varenumre der er oplyst af Statens Serum Institut. Indhold på en graviditets- eller amningsadvarsel De aktuelle graviditets-og amningsadvarsler kan som tidligere nævnt hentes vha en af de to services PregnancyWarningService og LactationWarningService s to metoder. En advarsel består af følgende information: Præparatnavn Firmanavn Indholdsstof Dispenseringsformer ATC-koder Kort advarselstekst (alt-tekst) (WarningText) Uddybende advarselstekst (DrugSpecificWarningText) Advarselsikon 5

Den returnerede advarsel er ens for alle drugid/varenumre på et præparat. Dvs at kalder man ex ind med varenumret "550061" eller med varenumret " 048744" vil man få den samme advarsel retur, idet begge varenumre hører til præparatet "Panodil". Hver præparat har knyttet en bestemt graviditet/amningsadvarsel til sig, og eventuelt en uddybende tekst. For at få en fuld advarsel er det derfor vigtigt at de forskellige dele af advarslen sættes sammen korrekt. En advarsel skal sammensættes af følgende tags i den returnerede XML: <WarningText>, som er en kort advarselstekst som hører til et bestemt advarselsniveau. Der findes en warningtext til alle præparater. <DrugSpecificWarningText>, som er en længere uddybende advarselstekst, som anvendes de steder hvor <WarningText> ikke er tilstrækkelig. <DrugSpecificWarningText> kan derfor ikke stå alene, og skal altid stå lige efter <WarningText>. Det er ikke alle præparater der har tilknyttet en <DrugSpecificWarningText>. <WarningImages>, som er det returnerede ikon. Billedikonerne i servicen er binære billedfiler. Ikonerne kan både hentes i 32x32 eller 64x64. Hver <WarningText> har tilkoblet ét bestemt ikon. Der vil derfor altid kun returneres 1 ikon til en advarsel. Skal der bruges yderligere info om DrugIdentifiers og PackageNumberIdentifiers vil disse være at finde under strukturen <DrugFormStructure>. Graviditets og amningsadvarslerne vil altid gælde for samtlige drugid s og varenumre på et præparat. Hvis der skal bruges informationer der hører til et bestemt drugid, bl.a dispenseringsform (DrugFormText), styrke (DrugStrengthAndUnitText) og pakninger (PackageStructure), kan dette findes under strukturen "<DrugFormStructure>". For graviditetsadvarslerne er ikon og <WarningText> sat sammen på følgende måde: Ikon Farve <WarningText> Hvid Under redaktionel bearbejdning. Hvid Ikke relevant. Grøn Kan om nødvendigt anvendes. Gul Rød Må kun anvendes under visse forudsætninger. Bør ikke anvendes, utilstrækkelig data. Rød Må ikke anvendes 6

For amningsadvarslerne ikon og <WarningText> sat sammen på følgende måde: Ikon Farve <WarningText> Hvid Under redaktionel bearbejdning. Hvid Grøn Gul Rød Rød Ikke relevant. Kan anvendes. Må kun anvendes under visse forudsætninger Bør ikke anvendes, utilstrækkelig data. Må ikke anvendes Se endvidere appendix c for en uddybende klassifikation af advarslerne. Eksempler på præsentation af data Passiv advarsler i form af ikon ved lægemiddelnavnet For hvert præparat består en advarsel altså af et ikon, en generel advarselstekst og eventuelt en uddybende advarselstekst for både amnings- og graviditetsadvarslerne. Ikonerne kan anvendes sammen med den fulde advarselstekst, eller f.eks. placeres øverst i præparatteksten (nær præparatnavnet) eller den kan præsenteres ved siden af lægemiddelnavnet i forbindelse med ordination eller administration/udlevering. Det er her tiltænkt at <WarningText> teksten kan anvendes som en alttekst. Idet der ofte vil være yderligere info tilknyttet præparatet udover graviditets og amningsadvarslerne, er det ydermere tiltænkt, at brugeren ved tryk på ikonet føres til hele advarselsteksten. Følgende eksempel tager udgangspunkt i Stesolid, som er det returnerede data til servicen LactationWarningService for DrugIdentifier "28100950565". For Stesolid vil en samlet advarselstekst for amning bestå af: <WarningText>Må ikke anvendes</warningtext> og <DrugWarningSpecificText>Den relative vægtjusterede dosis er 8-13%. Der er beskrevet sedative bivirkninger hos barnet. </DrugWarningText> den har derfor tilknyttet et røde amningsikon. 7

Figur 1: En fuld graviditets og amningsadvarsel for præparatet Stesolid Samme fremgangsmåde anvendes til PregnancyWarningService. Den samlede advarsel for både amning og graviditet vil således se ud som på Figur 1. Eksemplet knytter sig til Stesolid og alle de drugid s (<DrugIdentifier>) og varenumre(<packagenumberidentifier>) som hører derunder. Aktiv beslutningsstøtte i form af advarsler enten blokerende eller som pop opadvarsler Det faglige informationsgrundlag er bygget op således, at den korte advarselstekst (<WarningText>) er adskildt fra den uddybende information advarslen. Denne tekst kan derfor bruges til at niveauinddele advarslerne, og derved kun anvende eksempelvis de advarsler, der direkte fraråder anvendelse af præparatet. Advarslerme kan så anvendes så de enten blokerer en ordination, og først kan klikkes væk efter begrundelse, eller advarslen kan poppe om i et vindue, som kan klikkes væk. Tanken er at advarslerne kun fremkommer, hvis der er registeret info om patienten er gravid eller ammende eller der er et alderskriterie for patienten, som er opfyldt. Det er i den forbindelse dog vigtigt at overveje, om graviditets-/amningsadvarslerne er velegnede til at fungerer som pop op-advarsler eller blokerende advarsler, da nogle af advarslerne vedrører nogle hyppigt anvendte lægemidler, og kan give anledning til 8

alarmtræthed. Specielt set i sammenhæng med den mængde advarsler, som systemerne i øvrigt kan genere. 9

Teknologi Webservicesene, som leverer graviditets- og amningsadvarslerne, er udviklet i Microsoft.Net 4.0 med WCF (Windows Communication Foundation). Der stilles krav om at systemer der tilgår DLI s webservices understøtter og anvender gzip eller deflate encoding. Struktur og data Alle services kan tilgås via 2 interfaces: Et SOAP-baseret interface og et REST-baseret (http GET) interface. De SOAP-baserede produktion-services har følgende adresse: Amningsadvarsler: http://webservices.medicin.dk/v1/warningservices/lactationwarnings/lactationwarningse rvice.svc/ Graviditetsadvarsler: http://webservices.medicin.dk/v1/warningservices/pregnancywarnings/pregnancywarning Service.svc Test-udgaverne af de samme serviceadresser (som kan autoriseres vha username/password) har Test/ efter servicenavnet, før metodenavnet. Serviceparametre Service-parametrene er opdelt på følgende måde (vist som en REST http-get Url): Domæneadresse/version/WarningServices/serviceområde/(Test)/servi ce/interface/metode/parameter(/parameter/ ) Hvor Domæne er http://webservices.medicin.dk Version er pt. v1 for alle services, dvs. version 1. Over tid vil flere services komme i nye versioner. ServiceOmråde kan være LactationWarnings og PregnancyWarnings. Interface kan være soap eller rest. Test: Anvendes hvis man ønsker at anvende test-services, hvor der kan anvendes username/password til autorisation. Ellers udelades denne del af serviceadressen. Service, metode og parameter Her følger en oversigt over hvilke services og tilhørende metode med deres parametre, som eksisterer i version 1. For alle beskrivelser gælder, at hvis man anvender test-services har de 2 parametre før de(n) parameter, som er angivet for den konkrete metode, det er : {USRNAME} og {PASSWORD}, altså../{username}/{password}/{parameter1}/{parameter2}/ WarningServices Dli stiller et antal advarselsservices til rådighed udover graviditet og amningsadvarsler og de hører alle til serviceområdet WarningServices. 10

Metoderne for de to services, som er beskrevet her, LactationWarnings og PregnancyWarnings, har følgende metoder/parametre: 1. Service: LactationWarnings.svc: Fremfinder en amningsadvarsel. Advarslen kan hentes på to måder: via drugid eller via varenummer. o Metode: GetByDrugIdentifier Parameter: Drugidentifier (drugid)) Parameter: True/False (include images) o Metode: GetByPackageNumberIdentifier Parameter: PackageNumberIdentifier (Varenummer) Parameter: True/False (include images) Et kald til LactationWarningService.svc med DrugIdentifier (28100950565) incl ikon vil derfor se ud som følger: http://webservices.medicin.dk/v1/warningservices/lactationwarnings/lactationwarningse rvice.svc/rest/getbydrugidentifier/28100950565/true 2. Service: PregnancyWarningService.svc: Fremfinder en graviditetsadvarsel. Advarslen kan hentes på to måder: via drugid eller via varenummer. o Metode: GetByDrugIdentifier Parameter: DrugIdentifier (Drugid) Parameter: True/False (include images) o Metode: GetByPackageNumberIdentifier Parameter: PackageNumberIdentifier (Varenummer) Parameter: True/False (include images) Et kald til PregnancyWarningService.svc med DrugIdentifier (28100950565) incl ikon vil derfor se ud som følger: http://webservices.medicin.dk/v1/warningservices/pregnancywarnings/pregnancywarning Service.svc/rest/GetByDrugIdentifier/28100950565/True Returfelter I den nedenstående tabel vil der være en beskrivelse af de enkelte returfelter i XMLén: Tag-navn Indhold Atributter Parent-tag <DLIDrugDescriptionIden tifier> <DrugName> <CombinationIndicator> <WarningText> DLI s egntpræparatnum mer Præparatets handelsnavn Indikation om præparatet er et kombinationspræ parat Den generelle advarselstekst 11

<DrugSpecificWarningTe xt> Den produktspecifikke advarselstekst <ActiveSubstanceText> Præparatets indholdsstof(fer) <ActiveSubstanceStruc ture> <AppliesToDrugIdentifier > Drugids som indholdsstofferne gælder for <AppliesToDrugIdentifi ers> <CompanyName> Producentens navn (Firmanavn) <ATCCode> Produktets ATCkoder/ ATC-kode <ATCCodes> <DrugFormStructure> Produktets DrugID/DrugIDs og dispenseringsfor m information DrugIdentifier <DrugFormStructures> <DrugFormText> Dispenseringsfor m <DrugFormStructure> <DrugStrengthAndUnitTe styrke og enhed <DrugFormStructure> xt> <StrengthNumericText> Numerisk styrke værdi <DrugFormStructure> <PackageStructure> Pakningsinformati on incl varenummer <PackageStructures> <PackageNumberIdentifi Varenummer <PackageStructure> er> <DliPackageInformationT ext> Yderligere pakningsinformati on <PackageStructure> <WarningImage> Image incl info om info type. Er kun fyldt ud hvis det vælges at få returneret image (True/false) WarningIdenti fier, ImageType og Imagesize <WarningImages> Advarselsikoner: Advarselsikonerne leveres som gif-images og er base64-encodede i den returnerede xml. 12

Status og fejlmeddelelser Input-parametre bliver valideret og der kastes en exception, hvis der er fejl i input. Ligeledes kastes en exception, hvis man kalder en service/metode, som man ikke er autoriseret til. Hvis man anvender SOAP-interfacet kastes SOAP-exceptions, hvis man anvender RESTinterfacet får en en http-status code tilbage, 500 (UnAuthorized)hvis man ikke er autoriseret og ellers en 400 (Bad Request). Når man får en 400 tilbage stå der en uddybende information i headeren svarende til nedenstående tabel over mulige fejlkoder: Fejlkode Betydning 500 UnAuthorized 600 InvalidDliDrugIdentifier 602 InvalidDrugIdentifier 604 InvalidPackageNumberIdentifier 606 InvalidMediaIdentifier 700 EntityNotFound 702 InputParameterMissing 704 InvalidDate 706 InputLengthLimitExceeded 708 InvalidBoolean 802 InvalidInteger 803 IntegerNotWithValidRange 900 ServiceNotAvailable 910 ServiceDownForMaintenance 999 InternalSystemError 13

Appendiks A: Lægemidler og graviditet Hos såvel vordende forældre som behandlende læger giver anvendelse af lægemidler under graviditet ofte anledning til bekymring for eventuelle skadelige fosterpåvirkninger. Det er dokumenteret, at risikoen for fosterpåvirkning er overvurderet både i befolkningen generelt og blandt sundhedsprofessionelle. I praksis vil man til de fleste sygdomme kunne finde lægemidler, der kan anvendes med meget lille risiko for fosterpåvirkning. Selv ved lav risiko for fosterpåvirkning skal man dog altid vurdere nytten af behandlingen i forhold til den mulige risiko. Under graviditet sker en række fysiologiske ændringer, der kan have betydning for, hvorledes et lægemiddel skal anvendes. Det gælder især lægemidler, som overvejende elimineres renalt, idet den glomerulære filtrationshastighed øges med op til 50% under graviditeten. Dosisjustering kan derfor være nødvendig, hvis der er tale om renalt udskilte lægemidler med et snævert terapeutisk indeks, fx lithium og digoxin. Andre fysiologiske ændringer under graviditeten, fx nedsat plasma-albumin, induceret hepatisk enzymaktivitet og øget hepatisk blodgennemstrømning, har ingen praktiske konsekvenser for lægemiddelbehandling. Lægemiddelforbrug under graviditet Et dansk studie, der omfattede ca. 16.000 førstegangsgravide, viste, at ca. 45% af disse indløste recept på mindst et lægemiddel under graviditeten. Dette tal er konsistent med andre tilsvarende undersøgelser i den vestlige verden. Der er ingen valide data for anvendelse af håndkøbsmedicin blandt gravide. Baggrundshyppighed af uønskede hændelser Baggrundshyppigheden af medfødte misdannelser og andre uønskede graviditetsudfald som spontan abort, for tidlig fødsel og lav fødselsvægt er ikke præcist beskrevet. For praktiske forhold kan det imidlertid antages, at hyppigheden af medfødte misdannelser i populationen er omkring 3-4%. Den reelle hyppighed af lægemiddelinducerede medfødte misdannelser er ukendt, men det skønnes, at under 1% af alle medfødte misdannelser skyldes lægemiddelpåvirkning. Faktorer af betydning for fosterpåvirkning Ekspositionstidspunktet er den vigtigste risikofaktor for skadelig påvirkning af fosteret. Organogenesen er særligt ekspanderende i 3-10 graviditetsuge, og fosteret vil i denne periode være mest følsom for påvirkninger, som kan medføre strukturelle misdannelser. Dosis er af stor betydning. Såvel humane data fra thalidomidbehandlede kvinder som data fra dyreforsøg tyder konsistent på en dosisafhængig toksicitet. Lægemidlets farmakodynamiske karakteristika og varigheden af eksponeringen er andre betydende faktorer. De mest potente teratogene lægemidler som thalidomid og tretinoider resulterer i alvorlige misdannelser hos omkring 35% af 1. trimester-eksponerede fostre. Konsekvenserne af lægemiddelpåvirkning meget tidligt i graviditeten er der meget lidt faktuel viden om. Det antages, at en betydelig toksisk påvirkning er uforenelig med embryomets overlevelse. Resultatet vil være meget tidlig fosterdød og spontan abort, men da graviditeten oftest er uerkendt på dette tidspunkt, vil det typisk gå upåagtet hen. Eksponering under uopdaget graviditet Medicin.dk's tekster vedrørende graviditet er primært rettet mod situationer, hvor det 14

overvejes, om et lægemiddel skal ordineres under en kendt graviditet. Her har risikovurderingen et alment profylaktisk perspektiv, og beslutningen om ordination beror på en afvejning af den forventede nyttevirkning over for den mulige risiko. Ved rådgivning af kvinder, som har indtaget lægemidler under en uopdaget graviditet, tager risikovurderingen udgangspunkt i en række forhold omkring det enkelte individ. En vurdering af graviditetslængden på tidspunktet for medicinindtagelsen og dosisstørrelse er vigtige for en vurdering af størrelsesorden og art af den risiko, som antages at være forbundet med den aktuelle påvirkning. Tilstedeværelse af andre faktorer, kvindens fertilitet og graviditetsønske samt mulighederne for relevant prænatal diagnostik kan være betydningsfulde aspekter at inddrage ligesom en vurdering af niveauet for den risiko, som er acceptabelt for kvinden. Eksposition for lægemidler tidligt i graviditeten bør kun undtagelsesvis - næsten alene gældende for isotretinoin - inddrages i overvejelser vedrørende svangerskabsafbrydelse. Datakilder og datakvalitet Mængden af tilgængelig viden om de enkelte lægemidlers skadelige virkninger under graviditet varierer meget, afhængig af lægemidlets indikationsområde og af, hvor længe det har været markedsført. Kasuistiske meddelelser har kun begrænset signalværdi og ingen kausal værdi, og brugbare data om lægemiddeleksposition og graviditetsudfald må derfor tilvejebringes gennem epidemiologiske studier. Kohorteundersøgelser, case-kontrolundersøgelser og systematisk pharmacovigilance kan give værdifulde oplysninger. Ingen af disse metoder er imidlertid ideelle, og den videnskabelige kvalitet af data vil typisk variere meget. De kontrollerede prospektive kohorter, hvor datakvaliteten er højest, er typisk små og utilstrækkelige til at danne baggrund for et meningsfyldt risikoestimat. I vurderingen vil der derfor også indgå data, hvor der fx kan rejses tvivl om den anvendte lægemiddeldosering og eksponeringens varighed. Der indgår også upublicerede (men typisk offentligt tilgængelige) data fra fx det Svenske Fødselsregister, forskellige internationale misdannelsesregistre (specielt for antiepileptika og antiretrovirale lægemidler) og upublicerede store kohorter som Michigan Medicaid. En videnskabelig rigoristisk tilgang til data vil betyde, at den behandlende læge i langt de fleste situationer vil stå uden et meningsfyldt beslutningsgrundlag ved valg af lægemiddel til en gravid patient. Den samlede datamængde repræsenterer således et vist nødvendigt kompromis mellem kvalitet og kvantitet. Den prædiktive værdi af reproduktive dyreundersøgelser er ukendt, og fortolkningen af disse er ganske kompleks, særligt da man ofte i dyreforsøgene øger dosis, indtil man ser en effekt. Resultater fra dyreforsøg indgår derfor som hovedregel ikke i Medicin.dk's vægtning af data. Risikoestimat Ved anvendelse af historiske data for baggrundsfrekvensen af uønsket fosterpåvirkning kan man groft estimere at: 200 1. trimester-eksponerede giver en god sikkerhed (80% styrke og 5% signifikansniveau) for, at den reelle risiko ikke er mere end 3 gange højere end baggrundsrisikoen. 700 1. trimester-eksponerede giver en god sikkerhed (80% styrke og 5% signifikansniveau) for, at den reelle risiko ikke er mere end 2 gange højere end baggrundsrisikoen. Dette er bevidst valgte arbitrære cut-off-punkter. Hvis der ønskes sikkerhed for en endnu lavere risiko, vil det kræve, at der er data for mange tusinde 1. trimester-eksponerede gravide. Sådanne data findes imidlertid kun for ganske få lægemidler. 15

Appendiks B: Lægemidler og amning Den vigtigste parameter i vurderingen af en eventuel risko for det ammede barn er et kvantitativt estimat af den lægemiddeleksponering, der sker gennem modermælken. Mængden af lægemiddel i modermælken er primært afhængig af egenskaber ved lægemidlet. Vigtigst er molekylets størrelse, fedtopløselighed, plasmakoncentration, proteinbinding og halveringstid. Bortset fra de allerstørste molekyler, fx heparin, så udskilles de fleste lægemidler i modermælken. Det er ikke muligt at prædiktere mængden i modermælk alene ud fra kendskabet til lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber. I praksis indhentes denne viden gennem bestemmelse af lægemiddelkoncentrationen i modermælken. Farmakokinetiske forhold hos barnet kan have indflydelse på graden af systemisk lægemiddeleksponering, men disse faktorers betydning er beskeden i forhold til betydningen af mængden af tilført lægemiddel. Da udskillelse af lægemidler i modermælken i betydeligt omfang er en dynamisk proces, kan man i praksis ofte minimere eksponeringen ved at dosere lægemidlet umiddelbart efter amning og før barnets længste søvnperiode. Mål for eksponering Tidligere anvendtes mælk/plasma-koncentrationsratio (M/P) ganske udbredt og temmelig ukritisk som en parameter til evaluering af barnets eksposition under amning. Dette er et obsolet princip. I moderne farmakologi anvendes det direkte mål, Relative Infant Dose (eller Relative Weight Adjusted Dose), som kan fordanskes til relativ vægtjusteret dosis, RVD. Dette er et konkret udtryk for den vægtjusterede dosis, som barnet vil blive tilført pr. døgn. Beregningen baserer sig på data fra koncentrationsbestemmelser af lægemidler i modermælken, og under den forudsætning, at et barn indtager ca. 150 ml modermælk pr. kilo pr. døgn. I praksis anvendes estimatet således: For nortriptylin er RVD ca. 2%. Såfremt en kvinde på 70 kg behandles med 100 mg dagligt, vil et skøn over den dosis, som et barn på 5 kg tilføres pr. døgn, være: De fleste lægemidler har en RVD på under 2%. Empirisk er RVD-værdier under 5% betryggende og vil stort mset aldrig medføre, at barnet eksponeres for lægemidlet i en mængde, som kan give anledning til bekymring. Undtaget fra denne empiriske tilgang er lægemidler, hvor virkningsmekanismen giver anledning til særlig bekymring for uønskede effekter, fx cytostatika og immunmodulerende lægemidler. 16

Appendiks C: Advarselsklassifikation Følgende advarselsklassifikation er beskrivelsen der anvendes på www.medicin.dk og forklarer i hvilke situationer de forskellige advarselstekster anvendes. For graviditetsadvarslerne gælder følgende klassifikation I forhold til anvendelse under graviditet klassificeres lægemidlerne i fem kategorier med en kort tilhørende brødtekst. Klassifikationen er en hjælp til ordinerende læge, så denne bedre kan vurdere forholdet mellem nytten af behandlingen og den mulige risiko for utilsigtet påvirkning af den gravide eller fosteret. Klassifikationen - det gælder også lægemidler med klassifikationen "Kan om nødvendigt anvendes" - kan ikke bruges alene uden denne opvejning af fordele og ulemper, og der bør principielt altid anvendes lavest mulige dosis i kortest mulige tid. Kan om nødvendigt anvendes Denne overskrift anvendes, hvis følgende kriterier er opfyldt: der er ikke evidens for fosterpåvirkning der er kohortedata for mindst 700 1. trimester-eksponerede gravide uden tegn på overhyppighed af fosterpåvirkning eller den systemiske absorption er så ringe, at skadelig påvirkning af fosteret må anses for usandsynlig eller lægemidlet er et fysiologisk stof, der ikke anses for at have fosterskadelig effekt. Bør ikke anvendes, utilstrækkelige data Denne overskrift anvendes, hvis følgende kriterier er opfyldt: der er ikke evidens for fosterpåvirkning der er kohortedata for mindre end 700 1. trimester-eksponerede gravide uden tegn på overhyppighed af fosterpåvirkning. Må kun anvendes under visse forudsætninger Denne overskrift anvendes, hvis: lægemidlets indikationsområde medfører, at man på trods af manglende evidens for sikkerhed eller endog evidens for fosterpåvirkning vil vælge at behandle, fx antiepileptika, warfarin, lithium. Må ikke anvendes Denne overskrift anvendes, hvis: 17

der er evidens for fosterpåvirkning lægemidlets indikationsområde i praksis "aldrig" medfører, at det er absolut nødvendigt at anvende det til en gravid. Ikke relevant Denne overskrift benyttes, hvis: en graviditetstekst skønnes irrelevant i forhold til lægemidlets indikationsområde. I den tilhørende brødtekst resumeres kort den kendte viden om lægemidlet og særlige forhold omkring eksponering i forhold til gestationsalder. Eventuelle specifikke effekter, spontanabort, lav fødselsvægt/for tidlig fødsel og neonatale abstinenssymptomer anføres. For Amningsadvarslerne gælder følgende klassifikation I forhold til anvendelse under amning er lægemidlerne klassificeret efter følgende principper: Kan anvendes Denne overskrift anvendes, såfremt nedenstående kriterier er opfyldt: enten lægemidlets egenskaber giver ikke grund til særlig bekymring for uønsket neonatal påvirkning der er ikke evidens for uønsket neonatal påvirkning RVD er maksimalt 5% eller lægemidlets egenskaber giver ikke grund til særlig bekymring for uønsket neonatal påvirkning der er evidens for fravær af uønsket neonatal påvirkning RVD er maksimalt 10%. Bør ikke anvendes, utilstrækkelige data Denne overskrift anvendes, såfremt et af følgende kriterier er opfyldt: der er ikke tilstrækkelige data til at estimere RVD RVD er over 5% og mindre end 10% uden god evidens for fravær af uønsket neonatal påvirkning. Må kun anvendes under visse forudsætninger 18

Denne overskrift anvendes, såfremt der er specifikke forbehold, der skal iagttages - typisk vedrørende dosis eller behandlingsvarighed. Må ikke anvendes Denne overskrift anvendes, såfremt et af følgende kriterier er opfyldt: lægemidlets egenskaber giver grund til særlig bekymring for uønsket neonatal påvirkning der er evidens for uønsket neonatal påvirkning RVD er > 10%. Overskriften efterfølges i nogle tilfælde af en uddybende brødtekst. Her resumeres kort den kendte viden om lægemidlet, RVD og eventuel yderligere specifik information. Ikke relevant Denne overskrift anvendes, såfremt amning skønnes irrelevant i forhold til lægemidlets indikationsområde. 19

Appendiks D: Versionshistorik Version 1.0.0 Dokumentets startsversion 20