Første trimester screening Charlo.e Ekelund, læge, PhD Gynækologisk/Obstetrisk Afdeling Rigshospitalet U- kursus 28.10.2014 Formål Screening test 6-7 uger PAPP- A og frit beta hcg 9-11 uger nakkefoldsskanning 11-14 uger Frem.den? 1
Screening/diagnosPk Screening Total popula.on DiagnosPk Chorion villus biopsi (CVS) Amniocentese (AC) Screening test High risk Screeningstest performance Screening Screening test Total popula.on DetekPonsrate (a/a+c) Screen posipv rate (a +b/a+b+c+d) Falsk posipv rate (b/b +d) High risk 2
Danske retningslinjer 100 90 80 70 Detection rate (% ) 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Screen positive rate (%) Random Maternal age Triple test Double test NT NT and Double test SST 2003 Danske retningslinjer Før 2004 EZer 2004 Maternel alder Total popula.on Maternel alder + nakkefold + dobbelt test Tilbydes total popula.on High risk = alder > 35 år High risk > 1:300 for T21 3
Case 31 år 3. para kaukasisk 82,5 kg 167 cm ikke ryger ikke diabetes spontant gravid Danske retningslinjer PAPP- A og frit beta hcg nakkefoldsskanning 6-7 uger 9-11 uger 11-14 uger Invasiv diagnospsk test Risiko > 1:300 4
Andel gravide, der får foretaget 1. trimester skanning 100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Year Ekelund 2008, FØTOdatabasen årsrapport 2008-2013 Danske retningslinjer PAPP- A og frit beta hcg nakkefoldsskanning 6-7 uger 9-11 uger 11-14 uger Risiko > 1:300 Invasiv diagnospsk test 5
28/10/14 Nakkefolden Nicolaides et al. BMJ 1992 Nakkefold > 3mm: 35% med abnorm karyotype Nakkefold < 3 mm: 1% med abnorm karyotype Nakkefolden Screening- performance studier tyk nakkefold og kromosomfejl Studier N Cut- off DR FPR Pandya 95 1763 > 2,5 mm 75 % 3,6 % Szabo 95 3380 > 3,0 mm 90 % 1,6 % Taipale 97 10010 > 3,0 mm 54 % 0,8 % Pajkrt 98 1547 > 3,0 mm 70 % 2,2 % Schuchter 01 9342 > 2,5 mm 58 % 2,1 % Rosenberg 02 6234 > 3,0 mm 62 % 2,8 % Maternel alder: DR 40% FPR 12% 6
Nakkefolden Jo større nakkefold, desto større risiko Nakkefold n + kromosomanomali <3,5 mm 95.086 315 (0,33%) 3,5 mm - 4,4 mm 568 120 (21,1%) 4,5 mm - 5,4 mm 207 69 (33,3%) 5,5 mm 6,4 mm 97 49 (56,5%) > 6,4 mm 166 107 (64,5%) Sneijders 1998 Nakkefolden KombinaPon af maternel alder og nakkefold Individuel risikovurdering Raske Syge Tanke: Risiko maternel alder X risiko baseret på NF mål = samlet risiko Matema.ske beregning: Prætest odds X LR = Pos.est odds NF mål 7
28/10/14 Nakkefolden Studier med kombina.on maternel alder og NF (risiko cut off 1:300) Studie N DR FPR 95.476 82% 8,3% Thilaganat 99 9.752 81% 7,8% Gasiorek 01 21.475 88% 13,0% Zoppi 01 10.001 91% 8,9% Prefumo 02 11.820 81% 4,8% Wøjdemann 05 9.236 91% 2,1% Snijders 98 Maternel alder: DR 40% FPR 12% Case 8
Danske retningslinjer PAPP- A og frit beta hcg nakkefoldsskanning 6-7 uger 9-11 uger 11-14 uger Risiko > 1:300 Invasiv diagnospsk test PAPP- A og frit beta hcg PAPP- A Produceres i placenta Er en IGF4BP protease Ved T21 er konc. Konc. er ao. af GA Frit beta hcg Produceres i placenta Sub- unit af hcg Ved T21 er konc. Konc er ao. af GA 9
Standardisering= MoM beregninger MoM= mulpples of the median Det kræves Konc. af PAPP- A på den gravide (udregnes i laboratoriet) GestaPonsalderen (udregnes ved CRL) Forventet koncentrapon af PAPP- A ved den pågældende gestaponsalder kendes MoM =målt konc ved GA X /median konc ved GA X Papp- A og frit beta hcg PAPP- A Frit beta hcg Trisomy 21 Normal Normal Trisomy 21 0 log MoM 0 Maternel alder X LR(Pappa- A) X LR(frit beta- HCG) Detek.onsrate:67% Falsk posi.v rate: 5% 10
MoM beregninger Flere faktorer der skal korrigeres for: Maternal weight - low maternal weight vs. all - high maternal weight vs. all PAPP- A Mul.ple pregnancy Smoking Ethnicity - Afro- caribbeans and Asians vs Caucasians IVF/ICSI mul.parous vs nulliparous IDDM Female fetal sex free β- hcg Case 11
Case Case 12
28/10/14? Case Danske tal Antal invasive prøver (CVS og AC) 8000 7000 number 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 year Dansk CytogenePsk Centralregister 13
Danske tal Antal invasive prøver 4500 4000 3500 3000 Number 2500 2000 1500 1000 500 AC CVS 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Year Dansk CytogenePsk Centralregister Danske tal Børn diagnospceret postnatalt med trisomi 21 70 60 50 number 40 30 20 10 0 20002001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 year Dansk CytogenePsk Centralregister 14
Danske tal Antallet af prænatalt diagnospcerede/ postnatalt diagnospceret med trisomi 21 number 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 postnatal prenatal year Dansk CytogenePsk Centralregister Kvaliteten af screeningen i DK 1999 Spencer and Nicolaides: EsPmering : DR 90%, FPR 5% 2005 Woejdemann (n=9941): DR 91%, FPR 2,1% 2005 Nicolaides (n=75.821) DR 90%, FPR 5,2% Detection rate (% ) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Screen positive rate (%) Random Maternal age Triple test Double test NT NT and Double test 15
FØTOdatabasen Næstved Skejby Herlev Horsens Fødselsregisteret LPR (provokerede og spontane aborter) Cytogene.sk Centralregister Screenings performance 6,0 100 5,0 4,4 5,0 90 5,1 4,7 90 5,0 92 90 4,0 88 86 80 % 3,0 2,0 70 % DR SPR 1,0 60 0,0 2009 2010 2011 2012 2013 Year 50 16
Case Case Tyk nakkefold 17
Tyk nakkefold Nakkefoldens tykkelse og hyppighed af kromosomfejl, spontan abort/intrauterin død og misdannelser Souka 2005 Tyk nakkefold Nakkefoldens tykkelse og hyppighed af kromosomfejl, spontan abort/intrauterin død og misdannelser Nakkefoldsens tykkelse og - fejl Souka 2005 NF > 3,5 mm : 6 x øget risiko for hjertefejl Clur 2009 NF > 3,5 mm : DR 31%, FPR 1,3% Makrydimas 2003 18
Tyk nakkefold Strategi ved tyk NF Karyotypebestemmelse (hvis NF < 3,5 mm og risiko > 1:300) Array CGH (hvis NF > 3,5mm) Tidlig misdannelsesskanning + Pdlig hjerteskanning (uge 15) Misdannelsesskanning (uge 20) Hjerteskanning (uge 21) Hvis alle undersøgelser er normale, da er risikoen for abnormt udfald som for alle øvrige graviditeter Tyk nakkefold Follow- up eker fødslen/udviklingshæmning? Studie NT cut- off Metode Kontrol gr. Alder (mdr) Forsinket udvikling n (%) Brady 98 3,5 mm C Ja 6-42 1/99 (1,1) Van Vugt 98 3,0 mm Q Nej 7-75 1/34 (2,9) Adekuple 99 4,0 mm Q Nej 13-38 2/23 (8,7) Maymon 00 >95perc Q Nej 12-36 0/36 (0) Hijppala 01 3,0 mm C Nej 24-84 1/50 (2,0) Souka 01 3,5 mm NA Nej - 4/980 (0,4) Senat 02 4,0 mm C Nej 12-72 3/54 (5,6) Chang 04 3,0 mm C Nej 8-30 1/14 (7,1) Senat 07 >99perc C Ja 0-24 2/162 (1,2) Bilardo 07 >95perc Q Nej 6-60 7/425 (1,6) MiltoZ 11 >99perc Q Ja 23-27 1/80 (1,3) 19
Den første og vigpgste undersøgelse af det ufødte barn Hvad kan vi ellers screene for? Screening og risikovurdering i 1. trimester for: Præeklampsi (anamnese, BT, a.ut.flow, biokemiske markører) DR (early PE før 34 uge): 90%, FPR 5% Præterm fødsel (anamnese, cervix længde) DR: 55%, FPR 10% IUGR (anamnese, BT, a.ut.flow, NF, CRL, biokemiske markører) DR: 75%, FPR 10% Bruger likelihood princippet Prætest odds x LR(markør1) X LR (markør2).= pos.est odds Nicolaides 2011 20
FremPdens føtalmedicin Turning the pyramid of care Nicolaides 2011 Formål Screening test 6-7 uger PAPP- A og frit beta hcg 9-11 uger nakkefoldsskanning 11-14 uger 21
Ekstra slides Womens sapsfacpon 12 weeks Women n=534 Men n=430 Knowledge 82% 81% PosiPve a{tude regarding risk assessment 96% 97% Informed choice 78% 80% 30 weeks SaPsfacPon with choice 99% 100% Bangsgaard et Tabor 44 2012 22
Danske retningslinjer PAPP- A og frit beta hcg nakkefoldsskanning 6-7 uger 9-11 uger 11-14 uger Invasiv diagnospsk test Risiko > 1:300 Early blood test PAPP- A MoM 10.0 4.0 2.0 1.0 0.5 Wk 8 Wk 9 Wk 10 Wk 11 Wk 12 Wk 13 Free ß- hcg MoM 10.0 4.0 2.0 1.0 0.5 Wk 8 Wk 9 Wk 10 Wk 11 Wk 12 Wk 13 0.2 0.1 0.2 0.1 50 60 70 80 90 100 Gesta.on (days) 50 60 70 80 90 100 Gesta.on (days) Wright et al 2010 detec.on rate % 100 95 90 85 80 early sampling late sampling 75 1% 2% 3% false posi.ve rate Ekelund et al 2013 46 23
Infants born with T21 (2009-2012) 104 infants with T21 32 (30.8%) No risk assessment 23 (22.1%) Risk assessment >1:300 49 (47.1%) Risk assessment <1:300 23 (46.9%) Risk assessment 1:300-1:1000 26 (53.1%) Risk assessment <1:1000 MiltoZ et al, ISUOG 2014 47 Performance if change in cut off Data from 2009-2012 using the currently recommended FMF risk algorithm 100 95 90 Detec.on rate % 85 80 75 70 65 60 55 50 > 1:300 > 1:250 > 1:200 > 1:150 > 1:100 SPR 5.1% Risk cut off SPR 2.5% 48 24
Screening performance T13/T18 n 60 50 40 30 20 10 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Diagnosed after week 22 Diagnosed before week 18 First trimester detecpon rate 2008-2010: 79.7% (122 cases detected/153 cases T13/T18) Ekelund et al, 2011 Kirkegaard et al, in submssion 49 Early blood test and T13/T18 100 95 GA week 12 11 10 Detection rate (%) 90 85 80 9 75 70 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 False positive rate (%) Kirkegaard et al, in submssion 50 25
Other abnormal karyotypes Risk assessments 193,638 Abnormal karyotypes 1,122 T21, T13, T18 and sex chromosome abnormalipes 815 Other abnormal phenotypical important 262 Petersen OB et al, 2014 51 DetecPon of triploidies Risk assessments Triploidy fetuses First trimester risk assessment High risk for T21, T13 or T18 Structural abnormalipes in the first trimester 198,427 32 30 23 2 First trimester detec.on rate 25/30=83.3% Engelbrechtsen L et al, 52 2013 26
Beregning af risiko Raske Syge Likelihood ra.o = a : b a 0.1 b 0.5 1 5 10 50 Test resultat 100 Beregning af risiko Raske Syge Likelihood ra.o = a : b 3 : 1 = 3 a 0.1 b 0.5 1 5 10 50 Test resultat 100 27
Beregning af risiko Raske Syge Likelihood ra.o = a : b 1 : 4 = 0,25 0.1 b a 0.5 1 5 10 50 Test resultat 100 Beregning af risiko Udregning af individuel risiko: 1. Aldersbaseret risiko udtrykkes som prætest odds eksempel: 36 år risiko 1:262 2. Prætest odds (alder) X LR (NT) = Pos.est odds eksempel: NT 1,9 mm i uge 12 giver en LR på 0,2 1:262 X 0,2 = 1:1310 28
Beregning af risiko Udregning af individuel risiko: 1. Aldersbaseret risiko udtrykkes som prætest odds eksempel: 36 år risiko 1:262 2. Prætest odds (alder) X LR (NT) = Pos.est odds eksempel: NT 4,0 mm i uge 12 giver en LR på 6,1 1:262 X 6,1 = 1:40 Kvalitetssikring Kvalitetssikring lokalt Teoretisk kursus Tentamen Ultralydbilleder godkendes af FMF Audit Licens (FMF nummer) Årlig fornyelse 29