Kutant malignt melanom og sentinel node-dissektion

Marie Louise Bønnelykke & Tine Engberg Damsgaard C A N C E R 187 Kutant malignt melanom og sentinel node-dissektion Hvad siger litteraturen om prognose før og efter den kirurgiske behandling? Sentinel node er betegnelse for de første lymfeknuder, der modtager lymfen fra det hudområde, hvor det maligne melanom sidder. Dissektion af sentinel node indgår her som et vigtigt redskab til stadieinddeling af patienter med henblik på eventuel adjuverende behandling og til en generel vurdering af prognose. Stadieinddelingen er baseret på faktorer ved primærtumor og ved regional lymfeknudestatus. Prognosen forværres med stigende tumortykkelse, ulceration af overfladen, høj invasionsgrad og påviste regionale metastaser. BIOGRAFI: Marie Louise Bønnelykke er stud.med. på Aarhus Universitet og Tine Engberg Damsgaard afdelingslæge, ph.d. på Plastikkirurgisk afdeling Z på Århus Sygehus. MARIE LOUISE BØNNELYKKES ADRESSE: Dr. Margrethes vej 21, 2. tv., 8200 Århus N. E-mail: louiseogthomas@webspeed.dk Incidensen af kutant malignt melanom har i Danmark, som i resten af den vestlige verden, været kraftigt stigende. I Danmark er antal nye tilfælde per år steget fra omkring 60 tilfælde til omkring 1.000 i løbet af de sidste 50 år. Antal nye tilfælde per år er hos mænd 461 og hos kvinder 552 (www.cancer.dk tal fra 2002). Sygdommen er således blevet et større kvantitativt problem, og det er derfor vigtigt at finde en optimal kirurgisk og onkologisk behandling. I takt med den stigende incidens er der i de seneste årtier ligeledes blevet sat mere fokus på sygdommen i medierne og i befolkningen som helhed. Der vil derfor være flere patienter, der søger egen læge med henblik på en vurdering af modermærker. Hvordan er den videre kirurgiske behandling i Danmark, efter patienten er henvist til plastikkirurgisk afdeling på mistanke om malignt melanom, og hvilke kliniske faktorer spiller en rolle for overlevelsen? Hvordan er prognosen for patienter, der har undergået kirurgisk behandling for malignt melanom? Hvilke prognostiske faktorer ved primærtumor har sammenhæng med den lymfogene spredning (mikrometastaser), og hvordan er prognosen for patienter med og uden metastaser? Har udførelsen af sentinel node-dissektion og efterfølgende glandelrømning en reel effekt på patienternes overlevelse? I det følgende vil forskellige aspekter omkring disse spørgsmål drøftes ud fra den tilgængelige litteratur. Med hensyn til be-

188 Tumortykkelse Lokalisation Excisionsmargin < 1,0 mm 1,0 cm 1,0 2,0 mm 2,0 cm > 2,0 mm truncus, overarm eller lår 4,0 cm hoved, hals, underarm, 2,0 cm håndryg, håndflade, crus, fodryg eller fodsål Tumortykkelse over 1,0 mm Tumortykkelse under 1,0 mm med tilhørende ulceration eller invasionsgrad IV til V Hvor tykkelsesmåling ikke er mulig Tabel 1. Excisionsmarginer efter lokalisation af tumor og tumortykkelsen. Fig. 1. Indikation for sentinel node-dissektion. handlingsstrategier og retningslinjer refereres til Dansk Melanom Gruppes (DMG) protokol. Litteraturen er gennemgået kritisk både med hensyn evidensniveau og validitet. Således er videnskabelige artikler med evidensniveau enten fra to store prospektive eller flere store retrospektive undersøgelser inkluderet i denne gennemgang. Kirurgisk behandling af malignt melanom I Danmark består den kirurgiske behandling af kutant malignt melanom i excision af tumor og re-excision med en sikkerhedsmargin ved et positivt patologi svar, samt eventuel sentinel node-dissektion. Excisionsmarginer fastlægges ud fra tumortykkelsen. For tumorer over 2,0 mm afhænger excisionsmarginen yderligere af lokalisation af tumor (Tabel 1). Indikationer for videre kirurgisk behandling med sentinel node-dissektion er i henhold til Dansk Melanom Gruppes retningslinjer (2003) som beskrevet i Fig. 1. Sentinel node (på dansk skildvagtlymfeknuden) defineres som den eller de første lymfeknuder, der modtager lymfen fra det hudområde, hvor det maligne melanom sad. Lymfeknuden (-erne) kan lokaliseres præoperativt ved hjælp af lymfoscintigrafi. En radioaktiv tracer injiceres svarende til cicatricen, hvor den diagnostiske excisionsbiopsi blev foretaget. Peroperativt kan den/de sentinelle nodes, der indeholder det radioaktive stof, lokaliseres ved hjælp af en gammaprobe (Fig. 2). Til yderligere identifikation af sentinel node injiceres Pantent Blue V intradermalt lige ved cicatricen, hvor det maligne melanom sad, og farvestoffet transporteres med lymfestrømmen til den/de sentinelle nodes. Den/de lymfeknuder, der lader kraftigst op radioaktivt og/eller er blåfarvede, fjernes. De eksstirperede lymfeknuder sendes herefter til histologisk undersøgelse med henblik på påvisning af mikrometastaser. Den videre kirurgiske behandling afhænger af, om der påvises mikrometastaser i sentinel node. Såfremt disse påvises, udføres total glandelrømning af den/de pågældende lymfeknuderegioner. Hvis der ikke findes mikrometastaser i sentinel node, udføres ikke yderligere kirurgi. Der kan dog gives

189 Fig. 2. Lokalisation af sentinel node ved hjælp af en gammaprobe. Den lymfeknude, der radioaktivt lader op, er fjernet. eksperimentel onkologisk behandling i protokol til patienter med melanomer med Breslows tykkelse mellem 1,5 og 4,0 cm (1). Oprindelse og hypotesen bag sentinel node-dissektion Visse steder i USA udførte man i 1970 erne og frem til midt i 1990 erne bred excision af primærtumor samt profylaktisk regional glandelrømning ved patienter både med og uden klinisk erkendelige lymfeknudemetastaser. Opgørelse af disse studier viser, at 6 22% af patienter uden palpable glandelmetastaser har okkulte metastaser ved profylaktisk glandelrømning (2, 3). Disse undersøgelser gav således vigtig prognostisk information for denne gruppe, idet patienter med regional spredning har en dårligere prognose end patienter uden (4). I de samme studier blev det vist, at udførelse af glandelrømning kan have markante komplikationer, primært i form af lymfødem, og behandlingen kunne derfor ikke forsvares, idet 78 94% af patienterne i disse studier ikke havde lymfeknudemetastaser og dermed undergik glandelrømning unødigt (2, 3). På denne baggrund udviklede og beskrev Morton et al i 1992 for første gang sentinel node-dissektion i behandlingen af kutant malignt melanom. Metoden er blevet udbredt og anerkendt i store dele af verden og indgår som beskrevet også i den kirurgiske behandling af kutant malignt melanom i Danmark. Sentinel node-dissektion er mindre invasiv end total glandelrømning og baseret på hypotesen, at maligne celler fra primærtumor først dræneres til sentinel node. Derefter spredes de maligne celler til de øvrige lymfeknuder i regionen, inden de spredes til det systemiske kredsløb. Hvis en histopatologisk undersøgelse af sentinel node ikke påviser metastaser, betyder dette ud fra hypotesen at sygdommen ikke har metastaseret, og patienten betragtes som helbredt. En sentinel node med mikrometastaser derimod indikerer regional spredning, og den videre kirurgiske behandling består af total regional glandelrømning med henblik på at skabe regional lymfeknudekontrol.

190 Tabel 2. Hyppigheden af mikrometastaser inddelt efter tumortykkelse. Tumortykkelse Hyppighed af mikrometastaser 1,0 mm 5 8% 1,1 2,0 mm 15 18% 2,1 4,0 mm 26 35% >4,0 mm 52 63% Sensitivitet og specificitet af sentinel node-undersøgelsen For at vurdere en behandling er sensitivitet og specificitet vigtige elementer. Sensitiviteten er et estimat af sandsynligheden for at være test-positiv, givet der er mikrometastaser. Sensitiviteten af sentinel node-undersøgelsen er defineret som de patienter, der får recidiv i den samme lymfeknuderegion, hvor der først blev fundet en eller flere sentinelle nodes uden mikrometastaser, uafhængig af om der på samme tid er lokal eller systemisk spredning (5 7). Specificiteten af metoden er i de gennemgåede artikler god (op mod 100%), mens sensitiviteten derimod varierer mellem 81 og 90%. De falsk negative resultater kan bunde i flere ting. En optimal kirurgisk identifikationsteknik, hvor den/de korrekte sentinel node/s identificeres, er væsentlig. Til den videre patologiske undersøgelse er en optimal teknik til identifikation af mikrometastaser i sentinel node ligeledes vigtig. Yderligere kan recidiv i den samme lymfeknuderegion bunde i biologiske og iatrogene problemstillinger på grund af et ændret lymfatisk mønster efter tumorobstruktion eller efter de kirurgiske indgreb (8). Skip-metastaser, dvs. metastaser der af uforklarlig grund forbigår sentinel node og retineres i de øvrige regionale lymfeknuder, kan også være en mulig forklaring på de falsk negative resultater (8). Prognose før den kirurgiske behandling HVILKE FAKTORER VED PRIMÆRTUMOR HAR SAMMENHÆNG MED PÅVISNING AF MIKROMETASTASER I SENTINEL NODE OG DERMED DEN LYMFOGENE SPREDNING? Ved udførelse af enhver invasiv behandling, i dette tilfælde sentinel node-dissektion, er et vigtigt aspekt hvilke patientgrupper, der vil have gavn af behandlingen, i modsætning til hvilke patientgrupper, der har en så god prognose, at udførelse af behandlingen er unødig. Relevant allokering af patienter afhænger således af hvilke faktorer ved primærtumor, der korrelerer med detektion af mikrometastaser i sentinel node. Der er god evidens i den tilgængelige litteratur for en signifikant sammenhæng mellem stigende tumortykkelse og detektion af sentinelle nodes med mikrometastaser (7, 9, 10) (Tabel 2). Der er i studierne udført multivariate regressionsanalyser, der viser at ulceration af primærtumor og høj invasionsgrad (Clarks level IV og V) er signifikante prognostiske faktorer for fund af mikrometastaser (11, 12). Traditionelt har man diskuteret, hvorvidt der var rationale bag at tilbyde patienter med tykke melanomer sentinel nodedissektion, idet risikoen for tidlig hæmatogen spredning er stor. Alder har i flere prospektive studier en signifikant sammenhæng med et positivt sentinal node-svar for alle tumortykkelser samlet (11, 12). Patien-

191 Fig. 3. Statistisk signifikante prognostiske faktorer for en dårligere overlevelse. Stigende tumortykkelse Ulceration af tumoroverfladen Høj invasionsgrad Påviste metastaser ved sentinel node-dissektion Makrometastaser Tabel 3. 5-års sygdomsfri periode og 5-års-overlevelsen for patienter med påviste mikrometastaser vs. patienter uden påviste mikrometastaser. Forskellene er statistisk signifikante. Ikkepåviste mikrometastaser Påviste mikrometastaser Sygdomsfri periode 80 88% 50 53% Overlevelse 89 92% 64 67% ter under 60 år har hyppigere regionale mikrometastaser end patienter over 60 år (OR=0,52, p=0,008) (11, 12). HVILKE FAKTORER VED PRIMÆRTUMOR HAR SAMMENHÆNG MED PATIENTERNES OVERLEVELSE? Prognosen for patienter med kutant malignt melanom afhænger af primærtumors tykkelse og den regionale lymfeknudestatus. Et stort retrospektivt studie fra USA ligger til grund for den måde, patienter med sygdommen i dag stadieinddeles på, og vil ligge til grund for de prognostiske overvejelser i denne gennemgang. De faktorer ved primærtumor, der har signifikant sammenhæng med en dårligere 10-års-overlevelse, er stigende tumortykkelse (Breslow) og ulceration af tumoroverfladen (13). Alder (over 60 år) er ligeledes en signifikant prognostisk faktor for en dårligere samlet overlevelse (13). Statistisk signifikante faktorer for en dårligere 5-års-overlevelse for alle patienter, der undergår sentinel node-dissektion, er vist i Fig. 3 (7, 9, 14). Overordnet regional lymfeknudestatus, dvs. makrometastaser (klinisk erkendelige) vs. mikrometastaser (okkulte metastaser påvist ved sentinel node-dissektion), er vurderet som en signifikant prognostisk faktor for den samlede overlevelse (13), idet patienter med makrometastaser har en dårligere overlevelse end patienter med mikrometastaser. Dette bunder sandsynligvis i, at man ved klinisk erkendelige lymfeknudemetastaser har en større tumorbyrde, der altovervejende vil være udtryk for en videreudvikling af sygdommen. Prognose efter kirurgisk behandling PROGNOSE FOR PATIENTER HHV. SENTINEL NODE-NEGATIVE OG SENTINEL NODE-POSITIVE Mikrometastaser i sentinel node er en signifikant prognostisk faktor for en dårligere overlevelse (7, 9, 14), mens patienter uden påviselige mikrometastaser både har en længere sygdomsfri periode og længere samlet overlevelse. Der er i flere prospektive studier påvist en signifikant forskel både på den 5-års sygdomsfrie periode og 5- års-overlevelse, når man sammenligner patienter med mikrometastaser med dem uden mikrometastaser (9, 14) (Tabel 3). Den sygdomsfri periode er defineret som tidsperioden uden malignt melanom-rela-

192 Profylaktisk glandelrømning Observation alene 5-års-overlevelse 62 68% 51 69% 10-års-overlevelse 77% 73% Tallene er fra to forskellige prospektive studier der opgør 5-årsoverlevelsen, samt et prospektivt der opgør 10-års-overlevelsen. Forskellen mellem de to grupper er ikke statistisk signifikant. Tabel 4. Overlevelse for patienter der undergår profylaktisk glandelrømning i forhold til patienter der kun observeres. teret recidiv, fra den dato hvor sentinal node-dissektion blev udført til den dato, hvor recidivet diagnosticeres (14). Overlevelsen er defineret som tiden fra sentinel node-dissektion til melanomrelateret død (14). FORBEDRET ELLER UÆNDRET OVERLEVELSE EFTER AT MIKROMETASTASER FJERNES KIRURGISK? I dag indgår sentinel node-dissektion i den kirurgiske behandling af kutant malignt melanom i såvel Danmark som i mange andre lande. Hypotesen, at maligne celler fra primærtumor først dræneres til sentinel node, derefter til andre regionale lymfeknuder og så spredes systemisk, danner som beskrevet grundlag for både den tidligere udførte profylaktiske glandelrømning (i USA) og den aktuelle sentinel node-dissektion. Ved at diagnosticere disse mikrometastaser på et tidligt tidspunkt og udføre glandelrømning i den pågældende region eventuelt suppleret med onkologisk behandling, er målet at hindre systemisk spredning og dermed forbedre den samlede overlevelse. På nuværende tidspunkt er der ingen publicerede prospektive studier, der kan vise, at sentinel node-dissektion med efterfølgende glandelrømning har en reel effekt på overlevelsen. Prospektive studier fra USA, hvor patienter er randomiseret til excision af primærtumor og total regional glandelrømning vs. excision og observation alene, har ikke kunnet vise en signifikant forskel i den samlede 5- og 10-års-overlevelse for de to grupper (Tabel 4) (2, 3, 15). Sentinel node dissektion er en mindre invasiv behandling i forhold til total glandelrømning, men resultater fra prospektive studier, der randomiserer patienter til excision og sentinel node-dissektion vs. excision og observation alene, er ikke på nuværende tidspunkt tilgængelige. Der er dog store igangværende studier, der prøver at klarlægge denne eventuelle effekt på overlevelsen. Studierne er endnu ikke publiceret, men vil kunne frembringe væsentlige behandlingsmæssige informationer og være særdeles vigtige for den fremtidige behandling af malignt melanom. En reel effekt på den samlede overlevelse ved at fjerne regionale mikrometastaser ved profylaktisk glandelrømning eller sentinel node-dissektion kan således ikke angives på nuværende tidspunkt. Resultater fra et stort retrospektivt studie og et mindre, prospektivt kan dog pege i retning af, at en tidlig diagnose af lymfogen spredning og kirurgisk behandling heraf kan forbedre den samlede overlevelse, idet patienter med mikrometastaser har en signifikant bedre overlevelse end patienter med makrometastaser (2, 13). Der er ved begge disse undersøgelser korreleret for lead-time bias.

193 Konklusion De faktorer ved primærtumor og ved regional lymfeknudestatus, der korrelerer med en dårligere overlevelse, er stigende tumortykkelse, ulceration af overfladen, høj invasionsgrad og påviste regionale metastaser. Patienter med makrometastaser har en dårligere prognose i forhold til patienter med mikrometastaser. Ligeledes har patienter med mikrometastaser i forhold til patienter uden mikrometastaser påvist ved sentinel node-dissektion dårligere prognose. Den gældende stadieinddeling af maligne melanomer inkluderer disse faktorer, og sentinel node-dissektion indgår her som et vigtigt redskab til korrekt stadieinddeling af patienter. Denne stadieinddeling ligger videre til grund for hvilke patienter, der eventuelt tilbydes adjuverende behandling, og til en generel vurdering af prognose. På denne måde er sentinel node-dissektion vigtig for dannelse af homogene grupper til adjuverende behandling. Om behandlingen har en reel effekt på overlevelsen, kan på nuværende tidspunkt ikke konkluderes, men resultater fra et igangværende stort randomiseret studie vil være væsentlige for den fremtidige behandling af kutant malignt melanom. Behandlingens sensitivitet er i flere studier omkring 80%, og de falsk negative patienter udgør således en stor andel. På baggrund af litteraturen er en valid vurdering af prognosen for de patienter, der ikke får påvist mikrometastaser, således ikke tilgængelig. Interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. DMG 2003 Sentinel Node Protokol. Dansk Melanom Gruppe, 2003. 2. Cascinelli N et al. Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. Lancet 1998; 351: 793 6. 3. Sim FH et al. A prospective randomized study of the efficacy of routine elective lymphadenectomy in managment of malignant melanoma. Cancer 1978; 41: 948 56. 4. Balch CM et al. Final version of the American Joint Committee on cancer Staging System for Cutaneous Melanomaa J Clin Oncol 2001; 19: 3635 47. 5. Murray DR et al. Surgical management of malignant melanoma using dynamic lymphoscintigraphy and gamma probe-guided sentinel lymph node biopsy: The Emory Experience. Am Surg 2000; 66: 763 7. 6. Harlow SP et al. Gamma probe guided biopsy of the sentinel node in malignant melanoma: a multicentre study. Melanoma Res 2001; 11: 45 55. 7. Wagner JD et al. Patterns of initial recurrence and prognosis after sentinel lymph node biopsy and selective lymphadenectomy for melanoma. Plast And reconstr Surg 2003; 112: 486 97. 8. Stadius Muller MG et al. Reliability of the sentinel node procedure in melanoma patients: analysis of failures after long-term follow-up. Ann Surg Oncol 2000; 7: 461 8.

194 9. Vuylsteke et al. Clinical outcome of stage I/II melanoma patients after selective sentinel lymph node dissection: long-term follow-up results. Jou Clin Oncol 2003; 21; 1057 65. 10. Studius Muller MG et al. The sentinel lymph node status is an important factof for predicting clinical outcome in patients with stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001; 91: 2401 8. 11. Morton DL et al. Validation of the accuracy of intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomi for early-stage melanoma. Ann Surg 1999; 230: 453 65. 12. McMasters KM et al. Factors that predict the presence of sentinel node metastasis in patients with melanoma. Surgery 2001; 130: 151 6. 13. Balch CM et al. Prognostic factors analysis of 17600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System. J Clin Oncol 2001; 19: 3622 34. 14. Estourgie SH et al. Review and evaluation of sentinel node procedures in 250 melanoma patients with a median follow-up of 6 years. Ann Surg Oncol 2003; 10: 681 8. 15. Balch CM et al. Long-time results of a multiinstitutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thichness melanomas (1,0 to 4,0 mm). Ann Surg Oncol 2000; 7: 87 97.