Nanosikkerhed Sarah Søs Poulsen, Cand. Scient, Ph.D. Post Doc, Dansk Center for Nanosikkerhed
Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø Hører under Beskæftigelsesministeriet Nanosikkerhed som strategisk forskningsområde siden 2005 35 personer forsker i nanosikkerhed Samarbejde med Arbejdstilsynet, EU, OECD, WHO
Nanoteknologi er mange ting! Keld A Jensen
Nanomaterialer i nanoteknologiske applikationer Kilde: Steffen Foss Hansen, DTU Environment
Nanomaterialer Generelt defineret som materialer med mindst en dimension under 100 nm Partikler (nano i 3 dimensioner) Fibre (nano i 2 dimensioner) Plader (nano i 1 dimension)
Nanomaterialer er mange ting! Form/morfologi Kemi Størrelse Nano Atomstruktur Funktionaliseringer
Vores nanomaterialer Nano carbon black (nano-cb) Nano titanium dioxid (nano-tio 2 ) Kulstof nanorør (CNT)
Vores vision Forskning Forståelse af mekanismerne bag de toksikologiske effekter Gruppering og rangering af materialer Safe-by-design Riskikovurderinger. Prædiktering af toksikologiske effekter på baggrund af nanomaterialernes fysiske og kemiske egenskaber Sikker brug af nanomaterialer
Safe-by-design: Lungehindekræft Lungekræft Fibre-paradigmet Mineraluld Malersyndrom Organiske opløsningsmidler Vandbaseret maling
Problemet med nano 1 mikropartikel 1 million partikler 1 milliard nanopartikler 60 μm diameter 600 nm diameter 60 nm diameter Mindre partikler: Flere partikler per vægtenhed Større overfladeareal
Total generated particles, dn/dlogdp [#/cm 3 ] Nanoparticles has a large exposure potetial Nano-TiO 2 er 300 gange mere støvende end større TiO 2 partikler 1000000 100000 TiO 2 ultrafine 10000 1000 TiO 2 pigment 100 10 100 1000 10000 Diameter, D p [nm] Data fra Schneider and Jensen (2008) Ann. Occ. Hyg. 100 nm 100 nm
Problemet med nano Flere partikler Større overfladeareal Mere støvende - Bliver i luften i længere tid
RISKO = Fare x Eksponering Keld A Jensen
Erhvervsmæssig eksponering Laboratorier (akademiske/kommercielle) Produktion Vedligeholdelse og håndtering af produkter Bortskaffelse Genbrug Maria Messing, Lund University
Eksponering - Frie nanopartikler På huden Oralt Inhalation Injektion Mave / Hud / Lunger 1 m 2 2 m 2 100 m 2
Luftvejene Øvre luftveje Den tracheobronkiale region Den alveolare region Maria Messing, Lund University
Luftvejene Maria Messing, Lund University
Alveolerne Luftveje Små partikler Nanopartikler Rekrutering Aktivering Partiklerne deponeres i slimlaget og fjernes Makrofager spiser partiklerne INFLAMMATION Udsender signalstoffer ROS Udsender signalstoffer Translokation Nanomaterialerne forbliver i lungerne Kronisk inflammation Marianne Dybdahl
Alveolerne Carbon nanotubes Donaldson et al. P&Ft 2010 Maria Messing, Lund University
Helbredsmæssige effekter af nanomateriale eksponering
RISKO = Fare x Eksponering Keld A Jensen
Fare - Hvordan og hvor måler vi nanotoksikologi? Cellekulturer Laboratorie dyr Mennesker In vitro In vivo
Fare - Hvordan og hvor måler vi nanotoksikologi?
Inflammation
Total number of cells in BAL fluid Total number of cells in BAL fluid Inflammation Eksponering for nano-carbon black, nano-tio 2 og MWCNT gav både akut og langvarig inflammation. - op til 92 dage for nogle typer carbon nanotubes. 160000 160000 140000 120000 100000 ** *** Control TiO2 140000 120000 100000 80000 60000 80000 60000 * 40000 40000 20000 0 Macrophages Neutrophils Lymphocytes ** 20000 0 Macrophages Neutrophils Lymphocytes Efter 5 dage Efter 4 uger
Inflammation Eksponering for nano-carbon black, nano-tio 2 og MWCNT gav både akut og langvarig inflammation. Donaldson et al., 2002 Overfladearealet prædikterer graden af inflammation -både for runde nanopartikler og fiberlignende nanomaterialer
Kræft
Kræft Kræft skylders mutationer i DNAet. På hvilke måder kan nanomaterialeeksponering resultere i kræft? Kronisk inflammation. Dannelse af ROS (reaktive oxygenforbindelser). Fiber form.
Carbon Black - en ROS danner CB danner både cellulært og acellulært ROS. CB inducerer DNA stengebrud både in vivo and in vitro. CB inducerer mutationer in vivo and in vitro. Undersøgelser af mutationsspektrumet peger mod ROS. CB er klassificeret som et muligt kræftfremkaldende for mennesker af IARC (2B).
En specifik MWCNT er klassificeret som et muligt kræftfremkaldende for mennesker af IARC (2B) Mitsui-7 Intraperitoneal injektion. Mitsui-7 MWCNT var kræftfremkaldende i et 2 års rotte Kulstofnanorør er genotoxiske og inhalationsstudie: muligvis kræftfremkaldende. 2, 0.2, 0.02 mg/m 3 Afhænger af deres form og længde! 6 timer/dag, 5 dage/uge Lungekræft ved 2 og 0.2 mg/m 3 Mitsui-7 Tagaki et al. 2012
Hjertekar-sygdomme
Inhalation af partikler påvirker helbredet: Sod og dødsfald per 1000 personer årene før og efter kul blev forbudt in Dublin Forbud Sod: -70% Forbud Lungerelaterede dødsfald: -15% Alle dødsfald: -6% Hjerterelaterede dødsfald: - 10% Clancy et al. Lancet 360: 1210 14, 2002
Mekanisme? Partikler Hjertekarsygdom
Global genekspression i mus efter nanomateriale eksponering Nanomaterialer Alle gener Plasma
Akutfaserespons Akutfaseresponset er det systematiske respons på akutte og kroniske inflammatoriske tilstande forårsaget af bakterielle infektioner, traumer og infarkt Gabay and Kushner, 1999
Hvorfor kan dette være farligt?
Akutfaseproteinerne CRP & SAA i blod er associeret med risiko for hjertekarsygdom i prospektive epidemiologiske studier Nurses Health Study Ridker et al, NEJM, 2000
Mekanisme: Overekspression af akutfasereponsproteinet SAA accelererer plaque progression
Mekanisme: Overudtryk af akutfasereponsproteinet SAA accelererer plak progression APOE -/- mus blev inficeret med en virus der overudtrykte Saa1 SAA inducer foam cell dannelse i makrofager Dong et al, Mol. Med 2011 Ha Young Lee et al, 2013, BBRC
Relative Saa3 ekspression Stærk korrelation mellem lunge Saa3 udtryk og inflammation 100000 10000 1000 100 10 TiO2 and CB instillations TiO2 and CB inhalation Biofuel dust instillation Controls instillation Instillation Mitsui Instillation Thomas Swan Instillation Sigma long 1 100 1000 10000 100000 1000000 Antal inflammationsceller i lungeskyllevæsken Saber AT et al, Plos One, 2013
Hypotese: Partikel-induceret akutfaserespons i lungerne fører til åreforkalkning Partikler Inflammation og akutfaserespons i lungerne Systemisk cirkulation af akutfaseproteiner Åreforkalkning Hjertekarsygdom
Hypotese: Partikel-induceret akutfaserespons i lungerne fører til åreforkalkning Partikler Systemisk cirkulation af akutfaseproteiner Åreforkalkning Pulmonary NANOPARTIKLER? Inflammatory & acute phase response Hjertekarsygdom
Sammenhæng mellem deponeret overfladeareal og risikoen for hjertekarsygdom Deponeret overfladeareal prædikterer mængden af inflammatoriske celler Mængden af inflammatoriske celler korrelerer med akutfaseresponset i lungerne Akutfaseresponset prædikterer risikoen for hjertekarsygdom Nanopartikler: Større overflade Mere inflammation Større akutfaserespons Højere risiko for hjertekarsygdom.
Opsumering
Opsummering Problemet med nano: - Flere partikler - Større overfladeareal - Mere støvende. Inhalation er den hyppigste eksponeringsrute. Bliver deponeret dybere i lungen. bliver længere tid i lungen. Nanomaterialeeksponering resulterer i: - Inflammation. - Øget risiko for at udvikle kræft. - Øget risiko for at udvikle hjertekarsygdomme.
Grænseværdier
Erhvervsmæssige grænseværdier for nanomaterialer Danmark og EU skelner endnu ikke mellem nano og de større partikler ift. grænseværdier. Grænseværdierne for TiO 2 er lige nu 10 mg/m 3. NIOSH har foreslået nye grænseværdier for nano-tio 2 på 0.3 mg/m 3. Grænseværdierne for carbon black er 3.5 mg/m 3. Forslået grænseværdier for CNT: 0.001 mg/m 3 (NIOSH). Arbejdstilsynet har bedt NFA om at foreslå nye erhvervsmæssige grænseværdier for nano-tio 2, nano-carbon black and CNTs.
Hvad kan I gøre?
Hvad kan I gøre? Arbejder i med nanomaterialer? Er der udslip af nanomaterialer på jeres arbejdsplads? Er der mulighed for eksponering? Hvis i kan svare ja til en af disse spørgsmål bør i overveje hvordan medarbejderne beskyttes.
Hvad kan I gøre? NanoSafer: http://www.nanosafer.org/ NanoSafer kan bruges til at identificere, om et stof skal betragtes som et nanomateriale, samt til at vurdere risikoen ved at anvende et specifikt nanomateriale i en given arbejdssituation og det anbefalede beskyttelsesniveau, som medarbejdere bør arbejde under. Generelt: Udluftning, åndedrætsværn og friskluftforsyning.
Tak til: NFA: Ulla Vogel Håkan Wallin Anne T. Saber Nicklas R. Jacobsen Petra Jackson Keld A. Jensen Karin S. Hougaard Asger W. Nørgaard Jitka Stilund Hansen Jorid B. Sørli Yishi Huang Gunnar D. Nielsen Peder Wolkoff Per Axel Clausen Funding: The Danish NanoSafety Center, grant# 20110092173-3. The European Community's Seventh Framework Programme (FP7/2007 2013) under grant agreement # 247989 (Nanosustain). Health Canada's Chemical Management Plan-2 Nano research funds and Genomics Research and Development Initiative. Danish Working Environment Research Fund. Danish Environmental Protection Agency. The Danish 3R-Center (continuation of project). Health Canada: Sabina Halappanavar Carole Yauk Mainul Husain Sarah Labib
Tak for jeres opmærksomhed!! Spørgsmål: spo@nrcwe.dk
Hvordan overførte vi CNT fra en tønde til laboratorieflasker? Photo: Per Axel Clausen
Meget forsigtigt! Photos: Per Axel Clausen