Særligt sårbare grupper blandt arbejdstagere. Genpolymorfier og genmiljøinteraktioner

Transkript

1 Særligt sårbare grupper blandt arbejdstagere. Genpolymorfier og genmiljøinteraktioner Ulla Vogel Projektkoordinator, seniorforsker og adjungeret professor Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø

2

3 Et sammenfald af uheldige omstændigheder

4 Kræftfremkaldende påvirkninger i dagligdagen

5 Den Danske Liste over kræftfremkaldende stoffer Verdens længste liste (næsten 600) Grænseværdier for knapt 1/6 mest p.g.a. andre helbredseffekter Hovedsagelig klassificereret på baggrund af IARC klassificering eller EU klassificering

6 IARC klasser: på baggrund af kvaliteten af evidensen 1 : Tilstrækkeligt bevis for kræftfremkaldende effekt hos mennesker 2A: Stoffet eller blandingen er sandsynligvis kræftfremkaldene hos mennesker 2B: Stoffet eller blandingen er muligvis kræftfremkaldene hos mennesker 3: Stoffet eller blandingen kan ikke klassificeres som kræftfremkaldene hos mennesker. 4: Stoffet eller blandingen er ikke kræftfremkaldene hos mennesker

7 Eksempler Humane carcinogener (1): Asbest Benzen Dioxin Solstråler Alkohol Tobaksrygning Passiv rygning Træstøv Mulige carcinogener (2B) Acetaldehyd Kaffein Carbon black Chloroform Bitumen Kaffe Benzin Udstødningspartikler Renseri Trykning

8 Kræft og Arbejdsmiljø 3-5 % af alle kræfttilfælde kan tilskrives arbejdsmiljøet 10% af alle lungekræfttilfælde Fokus på helbredsskadende effekter af indånding af partikler i arbejdsmiljøet Trafikgenererede partikler Nanopartikler Molekylær-epidemiologiske undersøgelser

9 Hvornår skal man teste genetik i arbejdsmiljøet? Eneste eksempel i Danmark: α 1-antritrypsin og enzymfremstilling på Novo Nordisk: Serinprotease inhibitor Øget risiko for COPD Endnu større risiko ved udsættelse for proteaser (vaskepulver) Godkendes af Helbredsoplysningsrådet

10 Hvornår skal vi teste genetik i arbejdsmiljøet? Genotype 1 Arbejdsmiljø påvirkning Ikke kræft Genotype 2 Kræft

11 Hypotese Arbejdsmiljø ydre miljø & livsstil Effekt modulation Kræft Genetisk variation

12 Indånding af partikler kan give inflammation og kræft Indånding af Partikler fx i arbejdsmiljøet eller ved rygning Alkohol Anti-inflammatorisk medicin Inflammatorisk respons Oxidativt stress og DNA skade Kræft

13 Hvad kan undersøgelser af genetisk variation bruges til? Klassifikation af kræftfremkaldende effekter sker ofte på basis af forsøg med cellelinjer og gnavere. Studier af genetisk variation kan bruges til at ekstrapolere fra gnavere til mennesker Komplekse interaktioner med miljø & livsstilsfaktorer Særligt følsomme grupper

14 DNA

15 & Polymorfier

16 april 2007

17 Mulige SNP effekter Ingen effekt Ændret gen ekspression Ændret protein (aminosyre ændring) Mulig biologisk effekt

18 Bestemmelse af genotype eksempel : A => C PCR Genomisk DNA C C-allele A A-allele

19 Genotypning

20 1 eksempel på gen-miljøinteraktioner i relation til brystkræft

21 Kost, Kræft og Helbred Kræftens Bekæmpelse: 57,053 danskere årige indsamlet Spørgeskema, blod, urin, fedt, negle Prospektivt! Brystkræft studie: 423 brystkræft patienter blandt postmenopausale kvinder Matchet til controller på alder,menopause status (mulig/sikker) og brug af hormoner (aldrig, nu, før)

22 Andre studier 317 basalcelle carcinom patienter med matchede kontroller (køn/alder) 400 colorektal cancer patienter 430 lungekræft patienter 800 tilfældigt udvalgte medlemmer af Kost, Kræft og Helbred 1200 patienter med koronart syndrom og 1800 tilfældigt udvalgte fra KKH

23 Risikofaktorer for brystkræft Østrogen relaterede: Alder ved første fødsel Brug af hormoner i overgangsalderen Alkohol (7% pr genstand pr dag) Oxidativt stress? Inflammation?

24 Giver øget inflammation brystkræft?

25 PPAR-γ PPAR-γ er en nuklear receptor transkriptionsfaktor Regulerer fedtcelle differentiering og gluconeogenesis Regulerer COX-2 expression og cytokin ekspression (dvs det inflammatoriske respons)

26 PPAR-γ Pro 12 Ala Bærere af den variante allel har: Lavere aktivitet i transkriptionsaktivering Øget insulin følsomhed Nedsat risiko for sukkersyge Associeret med lavere BMI Associeret med nedsat risiko for CRC

27 Hypotese Hvis inflammation giver brystkræft, så skal et mindre inflammatorisk respons give mindre brystkræft Interaktion med livsstilsfaktorer som påvirker et inflammatorisk respons

28 Risikofaktorer for brystkræft: er inflammation en medvirkende faktor? Østrogen niveauer Alder ved første barnefødsel Brug af hormoner i overgangsalderen Alkohol indtag Oxidativt stress Rygning NSAID brug beskytter

29 PPARγ Pro 12 Ala og risiko for brystkræft Genotype IRR (95%CI) IRR (95%CI) a CC CG 0.68 ( ) 0.66 ( ) GG 0.67 ( ) 0.76 ( ) CG+GG 0.68 ( ) 0.67 ( ) a) Adjusted for parity, education, duration of hormone replacement therapy (HRT), body mass index (BMI) and alcohol.

30 Alkohol giver kun brystkræft hos nogle kvinder Genotype IRR (95%CI) a P c IRR (95%CI) b P c PPARγ Pro 12 Ala CC 1.21 ( ) 1.20 ( ) CG 0.85 ( ) ( ) 0.02 GG 0.55 ( ) 0.48 ( ) CC 1.21 ( ) ( ) CG + GG 0.83 ( ) 0.83 ( ) Vogel et al, Carcinogenesis 2007.

31 Tidligere publiceret resultat: ingen effekt Memisuglo et al, 2002, Pharmacogenetics

32 Forbrug af alkohol blandt kvinder i EPIC kohorterne UBV@arbejdsmiljoforskning.dk 19. april 2007

33 Ingen effekt af PPARγ uden alkohol IRR for brystkræft PPARγ Pro 12 Ala < 3g alkohol/dag > 3 g alkohol/dag P Pro/Pro ( ) 0.06 Pro/Ala & Ala/Ala 1.36 ( ) 1.04 ( )

34 Copyright 2005 American Society for Biochemistry and Molecular Biology Interaktion mellem PPARgamma Pro12Ala polymorphism og alkohol i forhold til total, HDL, og LDL cholesterol og triglycerid niveauer Brand-Herrmann, S.-M. et al. J. Lipid Res. 2005;46:

35 Alkohol og brystkræft Dumitrescu & Shields, 2005 Alcohol 35;

36 Nogle hovedpinepiller vides at aktivere PPAR-γ.. Risiko for brystkræft pr 10 g alkohol/dag NSAID NSAID Nej Ja Nej Ja N cases /N control IRR 95%CI a p-værdi PPARγ2 Pro 12 Ala CC 115/ / ( ) 1.23 ( ) CG+GG 41/34 35/ ( ) 1.07 ( )

37 Altså.. Disse resultater tyder på at alkohol kun giver brystkræft hos de kvinder, der bærer Proallelen af transkriptionsfaktoren PPAR-γ Måske en vigtig brik i puslespillet om hvordan alkohol og andre opløsningsmidler giver brystkræft Interaktion med NSAIDs

38 Konklusion Studier af genetisk variation kan: Identificere vigtige gen-miljø interaktioner i forhold til kræftrisiko Bidrage til afklaring af mekanismer bag kræftfremkaldende effekter Identificere sub-grupper i befolkningen, der er særligt udsatte/særligt modstandsdygtige Men genetisk testning i forbindelse med arbejdsmiljø og kræft ligger lidt ude i fremtiden.