Opgivet og tilbage til livet Personalised Medicine ved onkologiske fase 1 forsøg Ulrik Lassen, Phase 1 Unit, Department of Oncology, Rigshospitalet
Faser i lægemiddelforsøg Prækliniske forsøg: proof of concept Fase 1: dose-finding Fase 2: effekt og sikkerhed Fase 3: randomiserede forsøg Hele processen tager 6-12 år og koster mia. $ for hvert godkendte stof 2
Fase 1 - baggrund Første humane forsøg Præklinisk proof of principle skal foreligge Kemiske, farmaceutiske og dyrefarmakologiske og toksikologiske data skal være til rådighed Formålet er at kortlægge bivirkninger og den farmakokinetiske/-dynamiske profil Identificere risiko-organer risiko ved tidligere behandlinger hudkræft??? 3
Fase 1 - patienter Cancer patienter uden mulighed for standard behandling Forventet restlevetid > 12 uger Forskellige tumor typer PS 0 og 1 - dvs. næsten raske 4
Begrænsninger ved fase 1 Mange patienter får homeoøpatiske doser under det biologisk aktive niveau Få patienter har klinisk gavn af behandlingen (ca. 5-10% objektiv respons i bedste fald, men op til 50% oplyser stabilisering/symptomlindring) Tidskrævende forsøg (observere kohorter før dosiseskalering) Problemer med interpatient-variabilitet Toksicitet som surrogat markør kan ikke benyttes ved atoksiske behandlinger 5
Success rates from first-in-human studies to drug registration in different therapeutic areas. Adjei A A et al. Clin Cancer Res 2009;15:1866-1872 2009 by American Association for Cancer Research
Personalised Medicine - Phase 1 Yap T et al. 2010
New track for early clinical trials Personalised Medicine - Phase 1 Yap T et al. 2010
The academic medical center precision medicine tumor board model. Jürgensmeier J M et al. Clin Cancer Res 2014;20:4425-4435 Personalised Medicine - Phase 1 2014 by American Association for Cancer Research
Personalised Medicine - Phase 1 Basket trial 1 specific target
Personalised Medicine - Phase 1 Umbrella trial
Non-small cell lung cancer - subtyping Erlotinib, gefitinib crizotinib Personalised Medicine - Phase 1
ALK-inhibition in NSCLC 31 heavily pre-treated patients with NSCLC and ALK re-arrangement tested in a Phase 1 trial. 20/31 had regression, (including 1 CR; and long-term regression - median 24 weeks) The fusion gene was first identified in NSCLC in 2007, clinical activity seen in 2009 and crizotinib was FDA-approved in 2011 Please note, that these data were collected in a Phase 1 trial Kwak EL et al, N Engl J Med 2010 Personalised Medicine - Phase 1
Phase 1 trial: Partial remission in 81% of patients with Braf-V600E+ melanoma (960 mg BID) %Change From Baseline (Sum of Lesion Size) 100 75 50 25 0-25 -50-75 -100 Investigator assessments Includes confirmed & unconfirmed responses Personalised Medicine - Phase 1
Copenhagen Prospective Personalized Oncology (CoPPO): Sequencing and array-based pipeline for selection of patients to Phase 1 studies Ph.d. Project by Ida Tuxen
Personalised Medicine - Phase 1
ENROLLMENT Excluded (Not biopsible etc.) N = 69 Enrolled in CoPPO May 2013 - April 2016 N = 366 Biopsy failure N = 31 (10,4%) Biopsied N = 297 Rebiopsy N = 17 Complete Genomic profile N = 283 Not eligible for treatment N = 102 Actionable target N = 214 (76%) Eligible for treatment N = 115 Unmatched treatment N = 58 Treatment matched to profile N = 57 (20%) Early trial N = 36 Off-label/Named pt programme N = 21
RESULTS 20% 18% 15% 47%
RESULTS RESPONSE TO TREATMENT Freque ncy Percen t 0 11 19.3 CR 0 0 PR 11 19.3 SD 15 26.3 PD 20 35.1 Total 57 100 PFS (weeks) N 57 Median 12 Minimum 2 Maximu 56 m
Egne erfaringer/track record 30 igangværende fase 1 forsøg, heraf 11 FIH > 300 patienter henvises årligt i fase 1 forsøg eller tidlige fase 2 forsøg, - stigende 200 patienter deltager årligt i projekt med biopsi til genomisk profilering Har aktuelt for som dækker de fleste target: B-raf, MEK, EGFR, HER2, AKT, PTEN, c-met, ALK, IDH1, Notch, K-ras*, samt en lang række antistoffer til specifikke protein-expressioner (ADC) - samt mange forsøg med immunstimulation og checkpoint-hæmmere klinisk kræftforskning 21
Videnskabelige fordele Hurtig tilgang til nye stoffer - fase 1 forsøg efterfølges af fase 2 og 3 Med til at præge udviklingen Bedre behandling til patienterne? Forskning Videnskabelige netværk klinisk kræftforskning 22
Rigshospitalet: Dept. of Oncology: Ida Viller Tuxen, Morten Mau-Sørensen, Kristoffer Rohrberg, Hans Skovgaard Poulsen Dept. of Hematology: Martin Hutchings and Lars Keldsen Dept. of Pathology: Eric Santoni-Rugui, Jane Preuss Hasselby, Eva Løbner Lund and Helle Broholm Dept. of Genomic Medicine: Finn Cilius Nielsen, Lars Jønson, Marc Bennedbæk and Christina Yde Dept. of Clinical Genetics: Anne-Mette Gerdes and Karin Waadt Dept. Alle of Radiology: patienterne Bente Raffnsøe, og Mikkel deres Dam, Flemming pårørende Jensen, Bo Nyhus and Birthe Merete Henriksen PET-Unit and Lab: Andreas Kjær, Annika Loft, Ian Law, Barbara Malene Fischer and Liselotte Højgaard Petra Hamerlik: Radiation Biology/Kræftens Bekæmpelse The Neuro-Oncology Steering Group Finsenlaboratoriet: The staff Ekko-Lab: Christian Hassager and Nikolaj Ihlemann Dept. of Ophthalmogoly: Peter Bjerre Toft BRIC: Bioinformatics Centre: Kristian Helin, Anders Krogh and Ole Winther Institute Gustave Roussy: Jean-Charles Soria/ Cancer Research UK Cambridge Institute, University of Cambridge, Nitzan Rosenfeld Funding: Region Hovedstaden and Arvid Nilssons Foundation Onkologisk Forskningsfond Kræftens Bekæmpelse Dansk Kræftforsknings Fond Innovationsfonden(NEXT-INNO+) Roche/Merck + diverse