EE - EP1678172B1 Asabitsüklilised ühendid valu leevendamiseks ja kesknärvisüsteemi häirete ravimiseks TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb ravimkoostisi, eriti selliseid, mis koosnevad ühenditest, mis suudavad mõjutada nikotiin-atsetüülkoliini retseptoreid (nachr). K äesolev leiutis käsitleb ka mitmesuguste haigusseisundite ja häirete, eriti kesk- ja autonoomse närvisüsteemi väärtalitlusega seotud haigusseisundite ja häirete ravimise meetodeid, ning sõltuvuse, kaasa arvatud suitsetamissõltuvus ning narkootikumide ja teiste ravimite sõltuvus, ning rasvumise ravi. TEHNIKA TASE 1 2 Nikotiinile on omistatud mitmesuguseid farmakoloogilisi mõjusid. Vt näiteks Pullan et al., N. Engl. J. Med. 3:811 (1994). Mõned nendest mõjudest võivad olla seotud neurotransmitteri vabanemisega seotud mõjudega. Vt näiteks Sjak-shie et al., Brain Res. 624:29 (1993), kus käsitletakse nikotiini neuroprotektiivseid toimeid. Atsetüülkoliini ja dopamiini vabanemist neuronitest nikotiini manustamisel on märgitud järgmistes töödes: Rowell et al., J. Neurochem. 43:193 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 0:1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 67:313 (1991) ja Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:76 (1973). Norepinefriini vabanemise neuronitelt nikotiini manustamisel on ära märkinud Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972). Serotoniini vabanemise neuronitelt nikotiini manustamisel on ära märkinud Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977). Glutamaadi vabanemise neuronitelt nikotiini manustamisel on ära märkinus Toth et al., Neurochem. Res. 17:26 (1992). Kinnitavad aruanded ja hiljutised täiendavad uuringud on käsitlenud glutamaadi, lämmastikoksiidi, GABA, tahhükiniinide, tsütokiinide ja peptiidide modulatsiooni kesknärvisüsteemis (käsitlenud Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:13 (1997)). Lisaks võimendab nikotiin väidetavalt teatavate kesknärvisüsteemi häirete raviks kasutatavate ravimkoostiste farmakoloogilist käitumist. Vt Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:3 (1993); Harsing et al., J. Neurochem.
2 EE - EP1678172B1 1 2 9:48 (1993) ja Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Samuti on välja toodud nikotiini mitmeid teisi kasulikke farmakoloogilisi mõjusid. Vt näiteks Decina et al., Biol. Psychiatry 28:02 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:1 (1988); Pomerleau et al., Ad dictive Behaviors 9:26 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 4(3):193 (1994); Tripathi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:91 (1982) ja Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 1:36. Väga mitmesuguste haigusseisundite ja häirete ravis on täheldatud erinevate nikotiiniühendite kasulikkust. Vt näiteks Williams et al., Drug News & Perspectives 7(4): (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1 (199); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs (1):79 (1996); Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996); Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996); Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand homme and Eisenbach, Anesthesiology 91:14 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/3147, ja Ameerika Ühendriikide patent nr,83,140 - Bencherif et al.,,97,919 - Dull et al.,,604,231 - Smith et al. ja,82,041 - Cosford et al. Nikotiiniühendid on eriti kasulikud mitmesuguste kesknärvisüsteemi häirete raviks. Väga erinevatel nikotiiniühenditel on täheldatud raviomadusi. Vt näiteks Bencherif and Schmitt, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 349 (02); Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423 (02); O Neill et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399 (02); Ameerika Ühendriikide patent nr,1871,166 - Kikuchi et al.,,672,601 - Cignarella, PCT WO 99/21834 ja PCT WO 97/40049, Ühendkuningriigi patendiavaldus GB 229387 ja Euroopa patendiavaldus 297,88. Valu saab klassifitseerida mitmesugusel viisil ning seda on võimalik iseloomustada erinevate geneeside ja etioloogiatega (nt põletikuline valu, neuropaatiline val u, krooniline valu). Praeguses valuravis domineerib kaks ravimite klassi, milleks on mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAID) ja opioidid, mis mõlemad evivad olulisi terapeutilisi probleeme. Mitmed ühendid, mille sihtmärgiks on nikotiin-
3 EE - EP1678172B1 atsetüülkoliini retseptorid, on osutunud efektiivseks ühte või mitut sorti valu ravimisel loommudelitel. 1 2 Vt näiteks Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Damaj et al., Neuropharmacology 39:278-2791 (00); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand homme and Eisenbach, Anesthesiology 91:14 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77 (1998); and Bannon et al., J Pharmacol Exp Ther. 28:787-794 (1998). Sõltuvalt valu etioloogiast, on analgeesia sihtmärkidena identifitseeritud nii α4β2 kui ka α7 nikotiin-atsetüülkoliini retseptori alamtüübid (mis on kesknärvisüsteemi nikotiin - atsetüülkoliini retseptori alamtüübid). Otstarbekas oleks üheainsa ravimkoostisega tagada leevendust erinevatele valudele. Samuti oleks otstarbekas tuua taolist leevendust ilma mittesteroidsete põletikuvastaste ainete gastrointestinaalsete probleemide või opioidide kuritarvitamise võimaluseta. Kesknärvisüsteemi häired on üks tüüp neuroloogilisi häireid. Kesknärvisüsteemi häired võivad olla ravimitest tingitud; need võivad olla põhjustatud geneetilisest eelsoodumusest, infektsioonist või traumast; või võivad need olla tundmatu etioloogiaga. Kesknärvisüsteemi häired hõlmavad neuropsühhiaatrilisi häireid, neuroloogilisi haigusi ja vaimuhaigusi; ja need sisaldavad neurodegeneratiivseid haigusi, käitumishäireid, kognitiivseid häireid ja kognitiiv-afektiivseid häireid. Eksisteerib mitmeid kesknärvisüsteemi häireid, mille kliinilisi ilminguid on omistatud kesknärvisüsteemi väärtalitlusele (s.t. neurotransmitteri vabanemise sobimatust tasemest tingitud häired, neurotransmitteri retseptorite sobimatud omadused ja/või sobimatu interaktsioon neurotransmitterite ja neurotransmitterite retseptorite vahel). Mitmed kesknärvisüsteemi häired on tingitud koliini, dopamiini, norepinefriini ja/või serotoniini puudulikkusest. Suhteliselt levinud kesknärvisüsteemi häireteks on preseniilne dementsus (varane Alzheimeri tõbi), seniilne dementsus (Alzheimeri tüüpi), mikroinfarktist tingitud dementsus, AIDSiga seotud dementsus, Creutzfeld-Jakobi tõbi, Picki tõbi, parkinsonism, kaasa arvatud Parkinsoni tõbi, Lewy kehakeste dementsus, progresseeruv supranukleaarne degeneratsioon, Huntingtoni korea, tardiivne düskineesia, hüperkineesia, maania, tähelepanuhäire, ärevus, düsleksia, skisofreenia, depressioon, obsessiivkompulsiivsed häired ja Tourette i sündroom.
4 EE - EP1678172B1 1 2 Alzheimeri tüüpi seniilne dementsus (SDAT) on invaliidistav neurodegeneratiivne haigus, mis vaevab põhiliselt vanemaid inimesi, ning mida iseloomustab progresseeruv intellekti ja isiksuse allakäik aga ka mälu, taju, loogilise mõtlemise, orientatsiooni ja otsustusvõime kadu. Üks nimetatud haiguse tunnus on kolinergiliste süsteemide toimimise langus, ning konkreetsemalt, kolinergiliste neuronite (s.t. neuron id, mis vabastavad atsetüülkoliini, mis arvatakse olevat õppimise ja mälu mehhanismides rakendatav neurotransmitter) tugev kahanemine. Vt näiteks Jones et al., Intern. J. Neurosci. 0:147 (1990); Perry, Br. Med. Bull. 42:63 (1986); ja Sitaram et al., Science 1:274 (1978). Täheldatud on seda, et nikotiinatsetüülkoliini retseptorid, mis seovad nikotiini ja teisi suure afiinsusega nikotiini agoniste, kahanevad SDAT progressiooni kestel. See Giacobini, J. Neurosci. Res. 27:48 (1990) and Baron, Neurology 36: 1490 (1986). Antud olukorras oleks soovitatav võimaldada ravimiühendeid, mis kas otseselt moduleerivad (nt mis otse aktiveerivad) nikotiini retseptoreid atsetüülkoliini juures või toimivad nende nikotiiniretseptorite kadu minimeerivana. SDAT-i on püütud mitmel moel ravida. Näiteks on väidetud, et nikotiinil on võime aktiveerida nikotiini kolinergilisi retseptoreid akuutsel manustamisel, ning kutsuda esile taoliste retseptorite arvukuse kasvu kroonilisel manustamisel loomadele. Vt näiteks Rowell, Adv. Behav. Biol. 31:191 (1987) ja Marks, J. Pharmacol. Exp. Ther. 226:817 (1983). Samuti on väidetud, et nikotiin toimib otse, kutsudes esile atsetüülkoliini vabanemise ajukoes, et parandada kognitiivseid funktsioone ja tähelepanu. Vt Rowell et al., J. Neurochem. 43:193 (1984); Sherwood, Human Psychopharm. 8:1 (1993); Hodges et al., Bio. of Nic. Edit. by Lippiello et al., lk 17 (1991); Sahakian et al., Br. J. Psych. 14:797 (1989); ja Ameerika Ühendriikide patent nr 4,96,074 - Leeson ja,242,93 - Lippiello et al. Esitatud on ka teisi meetodeid SDAT-i ravimiseks, kaasa arvatud Ameerika Ühendriikide patent nr,212,188 - Caldwell et al. ja,227,391 - Caldwell et al., Euroopa patendiavaldus nr 88,917 ja PCT WO 96/372. Üks täiendav SDAT-i ravi on COGNEX, mis on takriin hüdrokloriidi sisaldav kapsel (valmistaja: Parke -Davis Division of Warner-Lambert Company), mis väidetavalt säilitab sellega ravitaval patsiendil olemasoleva atsetüülkoliini tasemed.
EE - EP1678172B1 Parkinsoni tõbi (PD) on nõdrendav neurodegeneratiivne haigus, m ille etioloogia pole hetkel teada, ja mida iseloomustavad värinad ja lihasjäikus. Selle haiguse üheks iseärasuseks näib olevat dopamiinergiliste neuronite (s.t. need, mis eritavad dopamiini) degeneratsioon. Ühe haigusega kaasneva sümptomina on märgitud taoliste dopamiinergiliste neuronitega seotud nikotiiniretseptorite kadu, mis arvatakse moduleerivat dopamiini sekretsiooni protsessi. Vt Rinne et al., Brain Res. 4:167 (1991) ja Clark et al., Br. J. Pharm. 8:827 (198). Samuti on pakutud, et nikotiin võib kergendada Parkinsoni tõve sümptomeid, ning seda käsitleb Smith et al., Rev. Neurosci. 3(1):2 (1992). 1 2 Parkinsoni tõbe on püütud mitmel moel ravida. Üheks pakutud ravivõimaluseks on SINEMET CR, mis on modifitseeritud vabastamisega tablett, mis sisaldab carbidopa ja levodopa segu, ja mida pakub The DuPont Merck Pharmaceutical Co. Veel üheks Parkinsoni tõve ravivõimaluseks on ELDEPRYL, mis on selegiliin hüdrokloriidi sisaldav, ja mida pakub Somerset Pharmaceuticals, Inc. Samuti pakutakse Parkinsoni tõve raviks PARLODEL -i, mis on bromokriptiin mesülaati sisaldab tablett, ja mida pakub Sandoz Pharmaceuticals Corporation. Veel üks Parkinsoni tõve ja mitmete teiste neurodegeneratiivsete haiguste ravimeetod on välja pakutud Ameerika Ühendriikide patendis nr,2,076 - Berliner et al. Tourette i sündroom (TS) on autosoomne dominantne neuropsühhiaatriline häire, mida iseloomustavad mitmed neuroloogilised ja käitumuslikud sümptomid. Tüüpilisteks sümptomiteks on (i) häire puhkemine enne 21. eluaastat, (ii) korduvad motoorsed ja vokaalsed tikid, kuid mitte tingimata samaaegselt, (iii) lihastõmbluste kliinilise fenomenoloogia vastuolu, ja (iv) pool päeva kestvate tõmbluste esinemine aastast pikema ajaperioodi kestel. Motoorsed tikid hõlmavad enamasti silmapilgutamist, peajõnksatamist, õlgadekehitamist ja näolihaste tõmblemist; vokaalsed tikid hõlmavad köhatamist, nuhutamist, haugatamist, keelenaksatust ja kontekstiväliste sõnade lausumist. TS-i patofüsioloogia on hetkel teadmata, kuid arvatakse, et neurotransmissiooni düsfunktsioon on selle häirega seotud. Vt täiendavat arutelu: Calderon-Gonzalez et al., Intern. Pediat. 8(2):176 (1993) ja Oxford Textbook of Medicine, Weatherall et al., eds., lk 218 (1987).
6 EE - EP1678172B1 1 2 Nikotiini farmakoloogia arvatakse olevat efektiivne TS-iga seotud sümptomite allasurumisel. Vt Devor et al., The Lancet 8670: 46 (1989); Jarvik, Brit. J. of Addic. 86: 71 (1991); McConville et al., Am. J. sychiatry 148(6): 793 (1991); Newhouse et al., Brit. J. Addic. 86: 21 (1991); McConville et al., Biol. Psychiatr y 31: 32 (1992); ja Sanberg et al., Proceedings from Intl. Symp. Nic. S39 (1994). TSi raviks on pakutud ka järgmisi ravimeid: HALDOL, mis on McNeil Pharmaceutical-i poolt pakutav haloperidool; CATAPRES, mis on klonidiin, mida pakub Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., ORAP, mis on pimosiid, mida pakub Gate Pharmaceuticals; PROLIXIN, mis on flufenasiin, mida pakub Apothecon Division of Bristol-Myers Squibb Co. ja KLONOPIN, mis on klonasepaam, mida pakub Hoffmann-LaRoche Inc. Tähelepanuhäire (ADD) on põhiliselt lapsi mõjutav häire, kuigi see võib puudutada ka noorukeid ja täiskasvanuid. See Vinson, Arch. Fam. Med. 3(): 44 (1994); Hechtman, J. Psychiatry Neurosci. 19(3): 193 (1994); Faraone et al., Biol. Psychiatry 3(6): 398 (1994) ja Malone et al., J. Child Neurol. 9(2): 181 (1994). Selle häire all kannatajatel on tavaliselt raskusi keskendumisega, kuulamisega, õppimisega ja ülesannete täitmisega; nad on rahutud, nihelevad, impulsiivsed ja nõrga keskendumisvõimega. Hüperaktiivsuse ja tähelepanupuudulikkuse häire (ADHD) sisaldab nii ADD sümptomeid kui ka suurt aktiivsuse taset (nt ärevus ja liikumine). ADD ravimiseks on manustatud järgmisi: DEXEDRINE, mis on modifitseeritud vabastamisega kapsel, mis sisaldab dekstroamfetamiinsulfaati ja mida pakub SmithKline Beecham Pharmaceuticals; RITALIN, mis on metüülfenidaat hüdrokloriidi sisaldav tablett ja mida pakub Ciba Pharmaceutical Company; ning CYLERT, mis on premolini sisaldav tablett ja mida pakub Abbott Laboratories. Samuti on märgitud, et nikotiini manustamine parandab selektiivset ja püsivat tähelepanu. Vt Warburton et al., Cholinergic Control of Cognitive Resources, Europsychobiology, Mendlewicz et al., eds., lk 43 (1993) ja Levin et al., Psychopharmacology 123: (1996). Skisofreeniat iseloomustavad psühhootilised sümptomid, kaasa arvatud luulud, katatooniline käitumine ja tugevad hallutsinatsioonid, ning lõpptulemusena päädib see kõnealuse häire käes kannatava isiku psühhosotsiaalse afekti sügava
7 EE - EP1678172B1 langusega. Skisofreeniat on tavapäraselt ravitud järgmiste ravimitega: KLONOPIN, mida pakutakse tableti kujul, mis sisaldab klonasepaami ja mida pakub Hoffmann-LaRoche Inc.; THORAZINE, mida pakutakse tableti kujul, mis sisaldab kloorpromasiini, ja mida pakub SmithKline Beecham Pharmaceuticals; ning CLORAZTL, mida pakutakse tableti kujul, mis sisaldab klosapiini, ja mida pakub Sandoz Pharmaceuticals. Taolisi neuroleptikuid peetakse efektiivseks nende interaktsiooni tõttu kesknärvisüsteemi dopamiinergiliste teedega. Lisaks on skisofreenia käes kannatavatel inimestel täheldatud ka dopamiinergilist talitlushäiret. Vt Lieberman et al., Schizophr. Bull. 19:371 (1993) ja Glassman, Amer. J. Psyschiatry :46 (1993). Nikotiini peetakse efektiivseks skisofreeniaga seotud neurotransmitteri düsfunktsiooni moduleerimisel. See Merriam et al., Psychiatr. Annals 23:171 (1993) ja Adler et al., Biol. Psychiatry 32:607 (1992). Vt ka Freedman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 94:87 (1997). 1 2 Antud olukorras oleks soovitatav välja töötada efektiivne meetod haigusseisundi või häire vältimiseks ja ravimiseks, manustades nikotiiniühendit kõnealusele haigusseisundile või häirele altile või selle all kannatavale patsiendile. Äärmiselt soovitatav oleks võimaldada teatavate häirete käes kannatatavatele (nt kesknärvisüsteemi haigused) isikutele nendest häiretest tingitud sümptomite katkestust, manustades neile ravimkoostist, mis sisaldaks toimeainet, mis omaks kasuliku mõjuga (nt kesknärvisüsteemi toimimisele) nikotiini farmakoloogiat, kuid mis ei omaks olulisi seotud kõrvaltoimeid. Äärmiselt soovitatav oleks võimaldada ravimkoostis, mis sisaldaks ühendit, mis toimiks nikotiiniretseptoritele, nt sellistele, millel on võime mõjutada kesknärvisüsteemi toimimist, ja ravimeetodid, mis kasutavad antud ühendeid ja ravimkoostisi. Käesolev leiutis võimaldab taolised ühendid, koostised ja meetodid. Nikotiin-atsetüülkoliini retseptorite alamtüübid eksisteerivad nii kesk- kui perifeerses närvisüsteemis, kuid alamtüüpide distributsioon on heterogeenne. Näiteks alamtüübid, mis on valdavad selgroogsete ajus, on 4 2, 7 ja 4 2, samas kui need, mis domineerivad autonoomsetes ganglionides, on 3 4 ja neuromuskulaarses ühendustes on 1 1 ja 1 1 (vt näiteks Dwoskin et al., Exp. Opin. Ther. Patents : 161 (00) ja Schmitt and Bencherif, Annual
8 EE - EP1678172B1 1 2 Reports in Med. Chem. 3: 41 (00)). Mõnede nikotiini ühendite probleemiks on see, et need kutsuvad esile erinevaid soovimatuid farmakoloogilisi toimeid oma interaktsiooni tõttu nikotiin-atsetüülkoliini retseptoritega perifeersetes kudedes (nt stimuleerides lihase ja ganglioni nikotiin-atsetüülkoliini retseptori alamtüüpe). Soovitatav oleks võimaldada ühendeid, koostisi ja meetodeid erinevate haigusseisundite või häirete vältimiseks ja/või raviks (nt kesknärvisüsteemi häired), kaasa arvatud nende häirete sümptomite leevendamine, milles kõnealused ühendid omavad kesknärvisüsteemi nikotiin-atsetüülkoliini retseptoritele kasuliku mõjuga nikotiini farmakoloogiat (nt kesknärvisüsteemi toimimisele), kuid ei oma olulisi seotud kõrvaltoimeid perifeersetele nikotiinatsetüülkoliini retseptoritele (kesknärvisüsteemi nikotiin -atsetüülkoliini retseptorite spetsiifilised ühendid, millel puudub oluline toime kardiovaskulaarsete ja/või skeletilihaste retseptorsaitidele). Dopamiini vabanemine on arvatavasti seotud nende sõltuvust tekitavate ainete tarbimisega seotud füsioloogilise tasuga. Dopamiini vabanemise moduleerimist on välja pakutud sõltuvuse ravis kasutamiseks. 4 2 retseptori moduleerimine on üks võimalus dopamiini vabanemist moduleerida, ning see võib olla vähemalt osa mehhanismist, mille kaudu mekamüülamiin ravimisõltuvust ravib. Kuid mõnedel juhtudel on soovitatav moduleerida dopamiini vabanemist ilma 4 2 tegevust vastustamata. Seega pakuvad huvi just erinevad ligandid, mis seonduvad kõrge afiinsusega ja mille selektiivsus on teistele retseptoritele kui 4 2, ja mis moduleerivad dopamiini vabanemist. Mõnede nikotiini ühendite probleemiks on see, et nad on seotud erinevate soovimatute kõrvaltoimetega, näiteks lihas- ja ganglionretseptorite stimuleerimine. Vajalikud oleksid ühendid, koostised ja meetodid erinevate kesknärvisüsteemi häirete raviks ja/või vältimiseks ning narkosõltuvuse ravimiseks ja/või takistamiseks, suitsetamise lõpetamise hõlbustamiseks ja rasvumise tõkestamiseks, mille ühendid omaksid kasuliku toimega farmakoloogiat (nt dopamiini eritumise inhibeerimine), kuid millega ei kaasneks olulisi seotud kõrvaltoimeid. Käesolev leiutis võimaldab taolised ühendid, koostised ja meetodid.
9 EE - EP1678172B1 LEIUTISE OLEMUS 1 2 Käesolevaga avaldatakse ühendid ja meetodid taoliste haigusseisundite või häirete nagu kesknärvisüsteemi häired, takistamiseks ja/või raviks. Kõnealused meetodid hõlmavad subjektile efektiivse koguse heteroarüül-asendatud asabitsükloalkeeni või asabitsükloalkaani, kaasa arvatud nende enantiomeerselt rikastatud vormide, manustamist. Avaldatud on ka nende ühendite efektiivset kogust sisaldavad ravimkoostised ja nende ühendite valmistamise meetodid. Koostised hõlmavad ühendit, mis efektiivsetes kogustes kasutamisel, omab võimet toimida subjekti vastavate nikotiin-atsetüülkoliini retseptoritele, ja suudab seetõttu toimida terapeutilise ainena haigusseisundite või häirete takistamisel või ravis. Eelistatud ravimkoostised sisaldavad käesoleva leiutise uudseid ühendeid. Ravimkoostised on kasulikud haigusseisundite või häirete nagu kesknärvisüsteemi häired ja valu, takistamiseks ja/või raviks. Ravimkoostised pakuvad taoliste haigusseisundite ja häiretega ning taoliste haigusseisundite ja häirete kliiniliste ilmingutega isikutele terapeutilist abi. Ravimkoostisega manustatuna saab efektiivsetes kogustes ühendeid kasutada (i) nikotiini farmakoloogia rakendamiseks ja vastavate nikotiini retseptorsaitide mõjutamiseks (nt nikotiiniretseptoritel farmakoloogiliste modulaatoritena toimimiseks), ja (ii) neurotransmitteri sekretsiooni moduleerimiseks ja seega nende haigustega seotud sümptomite vältimiseks või mahasurumiseks. Lisaks on nendel ühenditel võime (i) suurendada patsiendi aju nikotiin-atsetüülkoliini retseptorite hulka, (ii) avaldada neuroprotektiivset toimet ja (iii) efekt iivsetes kogustes kasutatuna mitte põhjustama olulisi kahjulikke kõrvaltoimeid (nt vereõhu ja südame löögisageduse oluline tõus, olulised negatiivsed mõjud seedeelundkonnale ja olulised mõjud skeletilihastele). Ühendeid ja neid sisaldavaid ravimkoostisi peetakse ohutuks ja efektiivseks erinevate haigusseisundite ja häirete vältimisel ja ravil. Ühes teostuses võib antud ühendeid ja neid sisaldavaid ravimkoostisi kasutada nikotiinisõltuvuse, narkosõltuvuse ja/või rasvumise ravi meetodites. Selles teostuses toimivad ühendid dopamiini vabanemist vähendavana, ilma et see 4 2 retseptorit oluliselt mõjutaks. Vähenenud dopamiini vabanemine toob kaasa
EE - EP1678172B1 nikotiini või illegaalsete ainete manustamisega seotud füsioloogilise tasu vähenemise, ning aitab seega sõltuvusest üle saada. Eelnevaid ja mitmed teisi käesoleva leiutise aspekte selgitatakse täpsemalt allpool toodud üksikasjalikus kirjelduses ja näidetes. Leiutise üksikasjalik kirjeldus Käesolevaga kirjeldatud ühendid, koostised ja meetodid on kergemini mõistetavad koos järgmiste eelistatud teostustega. Järgmised definitsioonid on kasulikud leiutise käsitlusvaldkonna määratlemisel: Siin kasutatuna tähistab aromaatne 3- kuni -, eelistatavalt - ja 6-liikmega tsükli aromaatseid ja heteroaromaatseid tsükleid. Siin kasutatuna tähistab aromaatset rühma sisaldavad liigid jääke, mis on või sisaldavad aromaatset rühma. Seega hõlmab see definitsioon fenüüli ja bensüüli jääke, sest mõlemad on või hõlmavad aromaatset rühma. 1 Siin kasutatuna sisaldavad C 1-6 alküüli radikaalid (madala alküüli radikaalid) 1 kuni 6 süsinikuaatomit hargnemata või hargnevas ahelas, ning hõlmavad samuti C 3-6 tsükloalküüli jääke ja alküüli radikaale, mis sisaldavad C 3-6 tsükloalküüli jääke. Siin kasutatuna sisaldavad C 1-6 alkoksü radikaalid 1 kuni 6 süsinikuaatomit hargnemata või hargnevas ahelas, ning hõlmavad samuti C 3-6 tsükloalkoksü radikaale ja alkoksü radikaale, mis sisaldavad C 3-6 tsükloalküüli jääke. 2 Siin kasutatuna, vaitakse arüüli radikaalid fenüülist, naftüülist ja indenüülist. Siin kasutatuna sisaldavad heteroarüüli radikaalid 3 kuni liiget, eelistatavalt või 6 liiget, kaasa arvatud ühte või enamat heteroaatomit, mis on valitud järgmistest: hapnik, väävel ja lämmastik. Sobivateks -liikmelise tsükli heteroarüüli jääkide näideteks on järgmised: furüül, tienüül, pürrolüül, imidasolüül, oksasolüül, tiasolüül, isoksasolüül, isotiasolüül, tetrasolüül, triasolüül ja pürasolüül. Sobivateks 6-liikmelise tsükli heteroarüüli jääkide näideteks on järgmised: püridinüül, pürimidinüül, pürasinüül ja püridasinüül, millest eelistatakse püridinüüli ja pürimidinüüli.
11 EE - EP1678172B1 Siin kasutatuna on halogeeniks kloriin, jodiin, fluor või bromiin. 1 2 Siin kasutatuna sisaldavad heterotsüklüüli radikaalid 3 kuni liiget, kaasa arvatud ühte või enamat heteroaatomit, mis on valitud järgmistest: hapnik, väävel ja lämmastik. Sobivate heterotsüklüüli jääkide näited hõlmavad, kuid ei piirdu järgmistega: piperidinüül, morfolinüül, pürrolidinüül, imidasolidinüül, pürasolidinüül, isotiasolidinüül, tiasolidinüül, isoksasolidinüül, oksasolidinüül, piperasinüül, oksanüül (tetrahüdropüranüül) ja oksolanüül (tetrahüdrofuranüül). Siin kasutatuna sisaldavad tsükloalküüli radikaalid 3 kuni 8 süsinikuaatomit. Sobivate tsükloalküüli radikaalide näited hõlmavad, kuid ei piirdu järgmistega: tsüklopropüül, tsüklobutüül, tsüklopentüül, tsükloheksüül, tsükloheptüül ja tsüklooktüül. Farmatseutiliselt sobivate soolade näideteks on anorgaanilised happe liitsoolad, nt kloriid, bromiid, sulfaat, fosfaat ja nitraat; orgaanilised happe liitsoolad, nt atsetaat, galaktaraat, propionaat, suktsinaat, laktaat, glükolaat, malaat, tartraat, tsitraat, maleaat, fumaraat, metaansulfonaat, p-tolueensulfonaat ja askorbaat; happelise aminohappega soolad, nt aspartaat ja glutamaat; leelismetalli soolad, nt naatriumsool ja kaaliumsool; leelismulla metallisoolad, nt magneesiumsool ja kaltsiumsool; ammooniumsool; orgaanilised aluselised soolad, nt trimetüülamiinsool, trietüülamiinsool, püridiinsool, pikoliinsool, ditsükloheksüülamiinsool ja N,N -dibensüületüleendiamiinsool; ja aluselise aminohappega soolad, nt lüsiinsool ja arginiinsool. Need soolad võivad mõnedel juhtudel olla hüdraadid või etanooli solvaadid. Esinduslikke soolasid kirjeldab Ameerika Ühendriikide patent nr,97,919 - Dull et al.,,616,716 - Dull et al. ja,663,36 - Ruecroft et al. Siin kasutatuna on agonist aine, mis stimuleerib oma sidumispartnerit, tavaliselt retseptorit. Stimulatsiooni määratletakse konkreetse testi kontekstis, ent see võib olla mõistetav ka käesoleva arutelu kirjandusest, mis toob võrdluse teguri või ainega, mida aktsepteeritakse konkreetse sidumispartneri agonistina või antagonistina sisuliselt samades tingimustes nagu antud valdkonna asjatundjad seda mõistavad. Stimulatsiooni võib defineerida teatud konkreetse mõju või
12 EE - EP1678172B1 funktsiooni tõusu suhtes, mida tekitatakse agonisti või osalise agonisti interaktsioonil sidumispartneriga, ning mis võib hõlmata allosteerilisi mõjusid. 1 Siin kasutatuna on antagonist aine, mis inhibeerib oma sidumispartnerit, tavaliselt retseptorit. Takistamist määratletakse konkreetse testi kontekstis, ent see võib olla mõistetav ka käesoleva arutelu kirjandusest, mis toob võrdluse teguri või ainega, mida aktsepteeritakse konkreetse sidumispartneri agonistina või antagonistina sisuliselt samades tingimustes nagu antud valdkonna asjatundjad seda mõistavad. Takistamist võib defineerida teatud konkreetse mõju või funktsiooni vähenemise suhtes, mida tekitatakse antagonisti interaktsioonil sidumispartneriga, ning mis võib hõlmata allosteerilisi mõjusid. Siin kasutatuna tähistab osaline agonist ainet, mis tagab oma sidumispartnerile stimulatsioonitaseme, mis jääb täieliku antagonisti ja agonisti oma vahele, lähtuvalt mis tahes aktsepteeritavast agonisti tegevuse standardist. Seega arvestatakse, et stimulatsiooni ning järelikult ka inhibitsiooni määratletakse üldomaselt iga aine või ainekategooria suhtes, mida määratletakse agonistide, antagonistide või osaliste agonistidena. Siin kasutatuna tähistab osaline antagonist ainet, mis tagab oma sidumispartnerile inhibitsioonitaseme, mis jääb täieliku antagonisti ja mitteaktiivse oma vahele. 2 Siin kasutatuna käsitleb üldomane toime" või efektiivsus sidumispartneri kompleksi bioloogilise efektiivsuse teatavat määra. Retseptori farmakoloogia osas sõltub kontekst, milles üldomast toimet või efektiivsust määratletakse, sidumispartneri kompleksi kontekstist (nt retseptor/ligand) ja konkreetse bioloogilise tulemusega seotud toime arvestamisest. Näiteks mõnedel juhtudel võib üldomane aktiivsus varieeruda sõltuvalt konkreetsest sekundaarsete virgatsainete süsteemist. Vt Hoyer and Boddeke, Trends Pharmacol Sci. 14 (7): 270 (1993). See, kus taolised kontekstispetsiifilised hinnangud on asjakohased, ja kuidas need võiksid käesoleva leiutise kontekstis asjakohased olla, on antud valdkonna asjatundjatele mõistetav.
13 EE - EP1678172B1 Siin kasutatuna hõlmab retseptori moduleerimine retseptori agonismi, osalist agonismi, antagonismi, osalist antagonismi või pöördagonismi. Käesolevas kontekstis viidatud neurotransmitterid, mille vabanemist moduleerivad käesolevaga kirjeldatud ühendid, hõlmavad, kuid ei piirdu järgmistega: atsetüülkoliin, dopamiin, norepinefriin, serotoniin glutamaat, ning siin kirjeldatud ühendid toimivad agonistide või osaliste agonistidena ühes või enamas kesknärvisüsteemi nikotiin-atsetüülkoliini retseptoris. I. Ühendid Käesolev leiutis käsitleb ühendeid, mille üldvalemiteks on 1 ja 2: Valem 1 Valem 2 milles k, m, n ja p on eraldi 0, 1, 2 või 3, tingimusel et k + p = 1, m või n või mõlemad peavad olema suuremad kui 0; milles k + p = 2 ja m + n = 1 või k + p = 2 ja m + n = 0 või k + p = 1 ning m + n = 1; 1 R on vesinik, madal alküül, arüülalküül (kaasa arvatud heteroarüülalküül), atsüül, alkoksükarbonüül või arüüloksükarbonüül; Ar on heteroarüül, kas siis mono- või polütsükliline, mis valikuliselt asendatakse mis tahes positsioonil asendajaga Z nagu allpool näidatakse, tingimusel, et valemi
14 EE - EP1678172B1 1 2 2 ühendites, kui asabitsükliline tsükkel on 6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, Ar ei ole püridiin või asendatud püridiin ning milles, juhul kui ühendid on asabitsüklo[3.2.1]okteenid, valitakse Ar tsükkel järgmistest: püridinüül, pürimidinüül, pürasinüül, püridasinüül, pürrolüül, pürasolüül, tiasolüül, isotiasolüül, triasolüül, oksasolüül või isoksasoüül; Zj tähistab Z-asendajate j-hulka, mis võivad esineda asabitsüklilise tsükli mis tahes süsiniku aatomil. Iga Z on eraldi mittevesiniku asendajaliigid (kinnitunud asabitsükli süsiniku aatomile), mis on valitud järgmistest: alküül, asendatud alküül, alkenüül, asendatud alkenüül, heterotsüklüül, asendatud heterotsüklüül, tsükloalküül, asendatud tsükloalküül, arüül (kaasa arvatud heteroarüül), asendatud arüül (kaasa arvatud heteroarüül), alküülarüül, asendatud alküülarüül, arüülalküül, asendatud arüülalküül, halo (nt F, Cl, Br või I), -OR, -NR R",-CF 3, -CN, -NO 2, -C 2 R, -SR, -N 3, -C(=O)NR R", NR C(=O) R", -C(=O)R, - C(=O)OR, -OC(=O)R, - O(CR R") r C(=O)R, -O(CR R") r NR"C(=O)R, - O(CR R) r NR"SO 2 R, -OC(=O)NR R", -NR C(=O)OR", -SO 2 R, -SO 2 NR R" ja - NR SO 2 R", milles R ja R" on eraldi vesinik madal alküül (nt hargnemata või hargnev alküül, kaasa arvatud C 1 -C 8, eelistatavalt C 1 -C, nt metüül, etüül või isopropüül), tsükloalküül heterotsüklüül, arüül või arüülalküül (nt bensüül) ja r on 1 kuni 6 seast valitud täisarv. R ja R" saavad moodustada tsüklilise funktsionaalsuse. Termin asendatud" tähistab alküüli, arüüli (kaasa arvatud heteroarüül), tsükloalküüli ja teiste sarnaste puhul kasutatuna eelpool kirjeldatud asendajaid, alustades halost ja lõpetades -NR SO 2 R"-ga; ning j on 0, 1 või 2. Leiutise ühendid võivad olla tööstusliku stereoisomeeri või stereoisomeeride segu kujul. Ar on eelistatavalt - või 6-liikmeline heteroaromaatne tsükkel. Seega võib Ar kujutada järgmiselt: milles iga X, X, X", X" ja X"" on eraldi lämmastik, hapnikuga liidetud lämmastik (nt N-oksiid või N-O funktsionaalsus), või H-ga liidetud süsinik või mittevesinikust
1 EE - EP1678172B1 1 asendajaliigid (nt käesolevaga näidatud asendajaliigid Z). Mitte rohkem kui kolm X, X, X", X" ja X"" seast on lämmastikud või hapnikuga liidetud lämmastikud, ning eelistatavalt on ainult üks või kaks X, X, X", X" ja X"" seast lämmastikud või hapnikuga liidetud lämmastikud. Lisaks on veel eelistatavam, et mitte enam kui üks X, X, X", X" ja X"" seast oleks hapnikuga liidetud lämmastik; ning eelistatavam on see, et kui üks nendest liikidest on hapnikuga liidetud lämmastik, siis on see liik X". X" on kõige eelistatumalt lämmastik. Teatud eelistatud juhtudel on nii X kui X" lämmastikud. Tavaliselt on X, X" ja X"" asendajaliikidele liidetud süsinik, ning see on tavaline, et X; X" ja X"" asendajaliigid on lämmastikud. Teatud teiste eelistatud ühendite puhul, kus X" on asendajaliigiga liidetud süsinik, nt lämmastik, on X ja X mõlemad lämmastikud. Teatud teiste eelistatud ühendite puhul, kus X on asendajaliigiga liidetud süsinik, nt lämmastik, on X ja X" mõlemad lämmastikud. Ar võib olla samuti -liikmeline heteroaromaatne tsükkel, nt pürrool, furaan, tiofeen, isoksasool, isotiasool, oksasool, tiasool, pürasool, 1,2,4-oksadiasool, 1.3,4-oksadiasool või 1,2,4-triasool. Taoliste tsüklite teisi näiteid kirjeldatakse Ameerika Ühendriikide patendis nr 6,022,868 - Olesen et al., mille sisu on käesolevaga tervikviitena ära toodud. Seega on veel üks Ar kirjeldamise võimalus järgmine: 2 milles Y ja Y" on eraldi lämmastik, asendajaliigile, hapnikule, väävlile või süsinikule liidetud lämmastik või asendajaliigile liidetud süsinik, ning Y ja Y" on lämmastik või asendajaliigile liidetud süsinik. Katkendjooned näitavad, et sidemed (Y ja Y ning Y ja Y" vahel) võivad olla üksik- või kaksiksidemed. Ent kui Y ja Y vahel olev side on üksikside, siis peab Y ja Y" vahel olev side olema kaksikside ning vastupidi. Kui Y või Y" on hapnik või väävel, siis on Y ja Y" seast ainult üks kas hapnik või väävel. Y, Y, Y ja Y" seast peab vähemalt üks olema hapnik, väävel, lämmastik või asendajaliigiga liidetud lämmastik. Eelistatud on see, et mitte rohkem kui kolm
16 EE - EP1678172B1 1 2 Y, Y, Y" ja Y" seast peab olema hapnik, väävel, lämmastik või asendajaliigiga liidetud lämmastik. Täiendavalt on eelistatud see, et vähemalt üks, kuid mitte rohkem kui kolm Y, Y, Y" ja Y" seast peavad olema lämmastik. Kuid kui m + n = 0, siis pole Ar ei 1,2,-oksadiasool ega 1,2,-tiadiasool ega selle asendatud variant. X, X, X", X", X"", Y, Y, Y" ja Y" -ga seotud asendajaliikidel (kui neist mõni on asendajaliigile liidetud süsinik) on tavaliselt sigma m väärtus vahemikus umbes - 0,3 ja 0,7, sageli vahemikus umbes -0,2 ja 0,6; ning iga sigma m väärtus võib eraldi olla 0 või mitte võrdne nulliga; mis saadakse vastavalt tekstile Hansch et al., Chem. Rev. 91:16 (1991). X, X, X", X", X"", Y, Y, Y" ja Y" -ga seotud (kui neist mõni on asendajaliigile liidetud süsinik) sobivate asendajaliikide näideteks on järgmised: vesinik, alküül, asendatud alküül, alkenüül, asendatud alkenüül, heterotsüklüül, asendatud heterotsüklüül, tsükloalküül, asendatud tsükloalküül, arüül (kaasa arvatud heteroarüül), asendatud arüül (kaasa arvatud heteroarüül), alküülarüül, asendatud alküülarüül, arüülalküül, asendatud arüülalküül, halo (nt F, Cl, Br või I), -OR, - NR R", -CF 3, -CN, -NO 2, -C 2 R, -SR, -N 3, -C(=O)NR R", -NR C(=O) R", -C(=O)R, - C(=O)OR, -OC(=O)R, -O(CR R") r C(=O)R, -O(CR R") r NR"C(=O)R, - O(CR R") r NR"SO 2 R, -OC(=O)NR R", -NR C(=O)OR", -SO 2 R, -SO 2 NR R" ja - NR SO 2 R", milles R ja R" on eraldi vesinik, madal alküül (nt hargnemata või hargnev alküül, kaasa arvatud C 1 -C 6, eelistatavalt C 1 -C 4, nt metüül, etüül või isopropüül), tsükloalküül, heterotsüklüül, arüül või arüülalküül (nt bensüül) ja r on 1 kuni 6 seast valitud täisarv. R ja R" saavad moodustada tsüklilise funktsionaalsuse. Termin asendatud" tähistab alküüli, arüüli (kaasa arvatud heteroarüül), tsükloalküüli ja teiste sarnaste puhul kasutatuna eelpool kirjeldatud asendajaid, alustades halost ja lõpetades -NR SO 2 R"-ga;. Sobivate Ar-rühmade näidete hulka kuuluvad järgmised: 3-püridinüül (asendamata või asendatakse. ja/või 6. positsiooni(de)l mis tahes eelpool mainitud asendajaga), -pürimidinüül (asendamata või asendatakse 2. positsioonil mis tahes eelpool mainitud asendajaga), 2-pürasinüül ja 3-püridasinüül, 4 ja - isoksasolüül, 4 ja -isotiasolüül, - oksasolüül, - tiasolüül, -(1,2,4- oksadiasolüül), 2-(1,3,4-oksadiasolüül) või 3-(1,2,4-triasolüül).
17 EE - EP1678172B1 X, X, X", X", X"", Y, Y, Y" ja Y" külgnevad asendajad (asendajate kohalolekul) ühenduvad, et moodustada ühe või enama küllastatud või küllastumata, asendatud või asendamata karbotsüklilise või heterotsüklilise ahela, mis hõlmab, kuid ei piirdu järgmiste funktsionaalustega: eeter, atsetaal, ketaal, amiin, ketoon, laktoon, laktaam, karbamaat või uurea. Ühendid võivad esineda stereoisomeersetes vormides, kaasa arvatud taoliste ühendite üksikud enantiomeerid ja ratseemilised segud kui ka enantiomeerse ülejäägi erinevatel tasemetel segud. Valmistamise lihtsuse huvides tuleks eelistada sümmeetriatasandiga ühendeid, selliseid, milles ühend ei oleks kiraalne. 1 Ühendid võivad olla vaba aluse või soola kujul (nt farmatseutiliselt sobivad soolad). Eespool on toodud farmatseutiliselt sobivate soolade näited. Esinduslikke soolasid kirjeldab Ameerika Ühendriikide patent nr,97,919 - Dull et al.,,616,716 - Dull et al. ja,663,36 - Ruecroft et al., mille avaldused on käesolevaga tervikviitena ära toodud. Käesoleva leiutise ühendid on lämmastikalused ja mõnedel juhtudel suudavad need alküülivate ainetega (nt alküül haliidid) reageerides moodustada kvaternaarse ammooniumi soolasid. Taolised kvaternaarse ammooniumi soolad on ka käesoleva leiutise ühenditeks. Järgnevalt on toodud konkreetsed allstruktuurid, mis jäävad valemite 1 ja 2 käsitlusalasse:
18 EE - EP1678172B1 seal, kus katkendlik side tähistab kaksiksideme valikulist olemasolu (ja milles külgnevate katkendlike sidemete olemasolu viitab sellele, et üks (aga mitte mõlemad) katkendlikest sidemetest võib olla topeltside), seal X on N, või H-ga või asendaja Z-ga liidetud süsinik, vastavalt eeltoodud määratlusele, ning R, Z ja j on nõnda nagu eelpool defineeritud. Eelpool näidatud struktuuride rühmas, mis jäävad valemite 1 ja 2 alla, on eelistatud alamosaks järgmine struktuuride rühm:
19 EE - EP1678172B1 milles R, Z ja j on nõnda nagu eelpool defineeritud, ning katkendlik side tähistab kaksiksideme valikulist olemasolu. Selle alamosa spetsiifilised ühendid hõlmavad järgmisi:
EE - EP1678172B1 Käesoleva leiutise esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 2-(3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een,
21 EE - EP1678172B1 1 7-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 2 2-(-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een,
22 EE - EP1678172B1 1 2 7-(-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 2-(6-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(6-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(6-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(6-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een,
23 EE - EP1678172B1 1 8-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(6-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(6-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(6-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(6-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(6-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(6-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(6-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(6-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 2 2-(-isopropoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-isopropoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-isopropoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(-isopropoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(-isopropoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een,
24 EE - EP1678172B1 1 3-(-isopropoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(-isopropoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(-isopropoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(-isopropoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(-isopropoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(-isopropoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(-isopropoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 2 2-(-fenoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-fenoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-fenoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(-fenoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(-fenoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(-fenoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(-fenoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een,
2 EE - EP1678172B1 9-(-fenoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(-fenoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(-fenoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(-fenoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(-fenoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 1 2 2-(-fenüül-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-fenüül-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-fenüül-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(-fenüül-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-fenüül-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(-fenüül-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(-fenüül-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(-fenüül-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(-fenüül-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan,
26 EE - EP1678172B1 7-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-fenüül-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(-fenüül-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(-fenüül-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(-fenüül-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(-fenüül-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 1 2 2-(6-kloro-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(6-kloro-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(6-kloro-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(6-kloro-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(6-kloro-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(6-kloro-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(6-kloro-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(6-kloro-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan,
27 EE - EP1678172B1 1 2 6-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(6-kloro-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(6-kloro-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(6-kloro-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(6-kloro-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 2-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-pürimidinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(-pürimidinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-pürimidinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(-pürimidinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(-pürimidinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(-pürimidinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(-pürimidinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 2-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 3-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 4-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan,
28 EE - EP1678172B1 6-(-pürimidinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(-pürimidinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-pürimidinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(-pürimidinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(-pürimidinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(-pürimidinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(-pürimidinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 1 2 2-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(3-pürrolüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(3-pürrolüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(3-pürrolüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(3-pürrolüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(3-pürrolüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(3-pürrolüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(3-pürrolüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 2-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 3-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 4-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan,