Eksperimentelle undersøgelser Poul Thorsen,. september 005 Observationelle studier: Studier af forekomst (incidens, prævalens) Studier af sammenhænge eller kontraster "i naturen Eksperiment, forsøg: Studiet af reaktionen på en styret eksponering. Det drejer sig typisk om en behandlingsform. Det ideelle spørgsmål: Hvordan var det gået den eksponerede person uden eksponering eller med en anden eksponering (kontrafaktisk tankegang)? Crossover forsøget: Sammenligning af behandling og : (Svendsen K, Jensen TS, ach FW. Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo controlled crossover trial. MJ. 004; 39: 53) Person Tid Tid 3 4 5 6 7 8 9 0 4 patienter med multipel sklerose, og belastet af central pain. Forudsætninger: at tilstanden uden intervention er stabil at behandlingernes virkning er forbigående at rækkefølgen (, ) er uden betydning ehandling: Oral dronabinol max 0 mg/dag eller placebo. 3 ugers behandling, 3 ugers udvaskning, 3 ugers behandling. Randomisering til D-P eller P-D. Crossover forsøget er det, der nærmest svarer til en kontrafaktisk tankegang. Personen er sin egen kontrol. Udfald: Smerteintensitet målt på en skala fra 0 (ingen smerte) til 0 (værst mulige smerte). nalyse: Forskellen hos den enkelte i smertescore med eller uden behandling. Differens:,5 points (0,5-4,5).
Hvis crossover forsøgets forudsætninger ikke er til stede, må man sammenligne forskellige personer: Person 3 4 5 6 7 8 9 0 ehandling - og -gruppen skal være ens, bortset fra behandlingen. Derfor randomisering. Formål med randomisering: Randomisering: Etablering af sammenlignelige grupper. ehandlingen skal være den eneste forskel. Undgå confounding kendte og ukendte faktorer. Hvordan randomiseres? lok-randomisering ehandling Udfald Potentiel confounder (MRC/HF Heart protection study of antioxidant vitamin supplementation in 0536 high-risk individuals: a rando-mised placebo-controlled trial. Lancet 00; 360: 3-33) Hypotese: ntioxydante vitaminer (C, E, β-karoten) reducerer risikoen for vaskulær sygdom og cancer. Studiepopulation: 0.536, 40-80 år, UK, med coronarsygdom eller diabetes. 63,603 screened 3,45 started "run-in" 0,536 randomised 3,458 excluded,609 excluded Design: Randomisering til vitaminer eller placebo. Studieperiode: Inklusion juli 994 - maj 997. Follow-up slut maj-oktober 00. Follow-up tid 4-7 år (gns. 5,3 år). 8 lost to follow-up 0,69 vitamins 0,4 complete follow-up 0,67 placebo 39 lost to follow-up 0,8 complete follow-up
Udfald: Total dødelighed Død af kardiovaskulær sygdom, cancer "Major vascular events Compliance: Efter år 89%, efter 5 år 77%. Outcome Total dødelighed Kardiovaskulær død nden død Major vascular events Cancertilfælde egivenheder 446; 389 878; 840 568; 549 306; 3 800; 87 Konklusion: Evidence against major benefit or harm. IRR (95% CI),04 (0,97;,),05 (0,95;,5),04 (0,9;,7),00 (0,94;,06) 0,98 (0,89;,08) linding linding af forsøgspersoner: Viden (tro) om behandling kunne have sundhedseffekter (placebo-virkning) Viden (tro) kunne påvirke rapportering (mulig informations-bias) af bedømmere: Ønsketænkning (tro) kunne påvirke vurderinger Hvor blind kan man være? Enkelt Dobbelt Tre- dobbelt (at behage) Regression mod gennemsnittet Viden (tro) om en behandlings effekt kan have sundhedseffekter og effekt på oplevelse og rapportering. bruges undertiden bevidst eller ubevidst i behandlingsøjemed Det bruges bevidst af mange alternative behandlere Det er et problem ved studiet af specifik behandlingseffekt (confounding-problem) Problemet er størst ved selvrapporteret helbred. Hvis: sygdomsintensiteten varierer, og patienter inkluderes, når de har det dårligt, så vil: patienterne ved en efterundersøgelse have det bedre end da de blev inkluderet (i gennemsnit), selv om: behandlingen er virkningsløs Derfor: kontrolgruppe. 3
0 Hvad skal behandlingen sammenlignes med? Ændring i MDRS -5-0 -5 Citalopram Escitalopram Hvis der allerede findes en anerkendt behandling: - Er den nye behandling bedre end den gamle? Hvis der ikke findes en anerkendt behandling: - Er den nye behandling bedre end ingen behandling? 0 3 4 Uge Formål med en 'placebo' kontrolgruppe: nalyse: Intention-to-treat at adskille specifik (farmakologisk) effekt fra uspecifik effekt (f.eks. omsorg) at adskille biologisk effekt fra psykologisk effekt Studiegrupperne som defineret ved randomiseringen fastholdes uanset compliance. Ved analyse efter faktisk eksponering fås det samme confounding-problem som ved observerende undersøgelser. Dårlig compliance ~ udifferentieret misklassifikation af eksponering undervurdering af effekt. 4
Intention-to-treat (Holmberg L et al. randomised trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. New Engl J Med 00; 347: 78-9) Faktisk behandling aggrund: Prostata-cancer's forløb varierer; det er uforudsigeligt. Usikkerhed om nytten af radikal prostatektomi en operation med belastende konsekvenser. Studiepopulation: 698 nydiagnosticerede tilfælde af prostatacancer. Skandinavisk multi-center undersøgelse. esigne eget studie. Design: RCT. Randomisering til radikal prostatektomi eller "watchful waiting". Studieperiode: Inklusion 989-99. Follow-up slut 000. Follow-up tid - år. Outcomes: Total-dødelighed. Dødelighed af prostatacancer, recidiv, metastaser. Ej c. prostatae fvente 349 fvente 348 Inkluderet 698 Randomisering 349 347 Ej c. prostatae fvente 38 ndet 30 93 ndet 54 5
nalyse: Intention to treat bevarer randomiseringsgevinsten. Men non-compliance fortynder effekten. (N=347) fvente (N=348) ntal KMP 8 år ntal KMP 8 år RR (95% CI) lle dødsf. 53,0% 6 8,3% 0,8 (0,6;,) p.c. dødsf. 6 7,% 3 3,6% 0,5 (0,3; 0,9) Konklusion: Signifikant nedsat specifik dødelighed, men totaldødeligheden er ikke sikkert nedsat. Differensmål fortæller andet end ratio-mål: fvente lle dødsf. KMP 8 år,0% KMP 8 år 8,3% RD (8 år) 6,3% ( ; 0,) NNT 6 p.c. dødsf. 7,% 3,6% 6,6% ( ;,) 5 (9; 48) Overvejelser sfølgerne er alvorlige. Er gevinsten det værd? Der skal opereres 5 (9-48) for at undgå ét cancerdødsfald i løbet af 8 år. Er der øget dødelighed af andre årsager? (Steineck G et al. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 00; 347: 790-6) Til de 376 svenske deltagere, som var under 75 og i live 3-4 år efter randomiseringen, sendtes et spørgeskema. Svar fra 86% hhv. 88%.esigne eget studie. Erektil dysfunktion Samleje < /md. Ked af sex-problemer Urine: obstruction Urine: leakage Low quality of life (66) 80% 80% 56% 3% 49% 40% fvente (60) 45% 59% 40% 38% % 45% RR (95% CI),8 (,5;,),4 (,;,6),4 (,;,8) 0,8 (0,6;,),3 (,6; 3,) 0,9 (0,;,) Konklusion: Current evidence indicates that radical prostatectomy, as compared with watchful waiting: has little or no effect on overall survival, decreases the risk of death from prostate cancer by about 6%, increases the risk of sexual dysfunction, and on average entails no loss of well-being or subjective quality of life. 6
HUSK! Randomisering linding Intention-to-treat Regression mod gennemsnittet Lægemiddelforsøg Fase og : Forstudier inden en egentlig vurdering (toxicitet, dosering) Fase 3: Randomiserede forsøg (efficacy) Fase 4: Post-marketing surveillance. ivirkningsmonitorering For lægemidler er der strenge krav til dokumentation af sikkerhed og virkning. For andre behandlingstek-nologier f.eks. kirurgiske er det meget mindre konsekvent. Eksternt validitetsproblem Etiske retningslinjer Fase 3 forsøg gennemføres ofte ved specialafdelinger på karakteristiske, velundersøgte patienter. Efter lancering udvides anvendelse ofte til bredere patientgrupper og industrien gør sit til det. For hvilke patientgrupper er erfaringen fra fase 3 forsøget gyldige? ehandlingsforsøg skal godkendes af en videnskabsetisk komité, som vurderer: Forsøgets potentielle nytte Risiko og belastning af forsøgspersoner Kvaliteten af patientinformationen Informeret samtykke Conflict of interest Har forfatterne til en artikel interesse i et bestemt resultat? Er de tilknyttet et lægemiddelfirma? Har de aktier i et lægemiddelfirma? Hvorfra har de modtaget støtte til projektet? Mange tidsskrifter forlanger en selvdeklaration fra forfatterne. Thank you for your attention! 7