Immunsystemets evolution, historie og essens H-kursus i teoretisk immunologi Odense 13-04-2015 Torben Barington Klinisk immunologisk afd. Odense Universitetshospital
NASA
540 mio år 2 mia år 3,8 mia år
Amoeba
Ilya Ilyich Mechnikov 1845-1916 Opdagede i 1882 fagocytose
Ciliate
540 mio år 2 mia år 3,8 mia år
450 mio år Kampriske eksplosion 540 mio år
Caenorhabditis elegans (959 cells)
Amoeba Macrophage
Fagocyt
Pathogen-associated molecular patterns (PAMS)
Fagocyt LPS Mannaner Glukaner Prokaryot DNA dsrna Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)
2bnh.pdb An example of a leucine-rich repeat protein, a porcine ribonuclease inhibitor (PDB ID 2BNH). Wikipedia.
FSH og dets receptor
Toll-like receptors (TLR) TLR3 ligand-binding domain 2A0Z-TLR3.pdb
TLR Recognition of Microbial Components Microbial Components Species TLR Usage Microbial Components Species TLR Usage Bacteria Parasites LPS Diacyl lipopeptides Triacyl lipopeptides Gram-negative bacteria Mycoplasma Bacteria and mycobacteria TLR4 TLR6/TLR2 TLR1/TLR2 tgpi-mutin Glycoinositolphospholipid s Hemozoin Trypanosoma Trypanosoma Plasmodium TLR2 TLR4 TLR9 LTA Group B Streptococcus TLR6/TLR2 Profilin-like molecule Toxoplasma gondii TLR11 PG Gram-positive bacteria TLR2 Viruses Porins Neisseria TLR2 DNA Viruses TLR9 Lipoarabinomannan Flagellin CpG-DNA ND Mycobacteria Flagellated bacteria Bacteria and mycobacteria Uropathogenic bacteria TLR2 TLR5 TLR9 TLR11 dsrna ssrna Envelope proteins Hemagglutinin protein Viruses RNA viruses RSV, MMTV Measles virus TLR3 TLR7 and TLR8 TLR4 TLR2 Fungus ND HCMV, HSV1 TLR2 Zymosan Phospholipomannan Mannan Saccharomyces cerevisiae Candida albicans Candida albicans TLR6/TLR2 TLR2 TLR4 Host Heat-shock protein 60, 70 TLR4 Glucuronoxylomannan Cryptococcus neoformans TLR2 and TLR4 Fibrinogen TLR4 ND = not determined. Akira et al. Cell;124:783
Defensins TLR Comp Defensins PRR TLR TLR 1DFN.pdb
Botryllus schlosseri Søpung Khalturin et al. PNAS 2003;100:622
CD94-like molecules In homo: CD94/NKG2-A, both C-type lectins are present in: NK cells Alpha-beta-T cells Gamma-delta T-cells Function: killer inhibition through ITIM signaling Ligands: certain MCH class-i molecules Kaiser et al Journal of Immunology, 2005;174: 2878
MHC Defensins TLR CD94 Comp Defensins MHC PRR TLR TLR 1DFN.pdb
Immunforsvaret består af to dele Det innate immunsystem Det adaptive immunsystem 30
BcR TcR MHC CD1 TLR Defensins TcR CD94 Comp Defensins MHC PRR TLR TLR 1DFN.pdb
Emil von Behring (1854-1917) Shibasaburo Kitasato Opdagede i 1892 antistoffer (anti-toxin)
Paul Erhlich 1854-1915 Formulerede i 1897 sidekædeteorien
?
Instruktive teorier for antistofdannelse
Niels Kaj Jerne 1911-1994 Formulerede i 1950 erne grundlaget for klon-selektionsteorien for antistofdannelse
Platons Menodialog Hvis du i forvejen ved, hvad du vil lære, er indlæring unødvendig. Hvis du ikke ved, hvad du vil lære, kan du ikke lære det. Ergo: indlæring er enten unødvendig eller umulig!
Specificiteterne må være der i forvejen!
Jernes og Burnets klonselektionsteori
Niels Kaj Jerne 1911-1994 Sir Frank Macfarlane Burnet 1899-1985 Formulerede i 1950 erne grundlaget for klon-selektionsteorien for antistofdannelse
Peter Brian Medawar 1915-1987 Formulerede i 1951 grundlaget for vor forståelse af selvtolerance
Indtil for 450 millioner år siden bestod immunforsvaret kun af: Det innate immunsystem
Fagocyt LPS Mannaner Glukaner Prokaryot DNA dsrna Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)
Lymphocyte-like cells from Lamprey typhlosole Mayer et al. PNAS 2002;99:14350
V Ur-lymfocyt
Ur V-genet:
For 450 millioner år siden skete noget skelsættende: En transposon satte sig ind i genet for en receptor Ur V genet:
For 450 millioner år siden skete noget skelsættende: En transposon satte sig ind i genet for ur-receptoren V J RAG1 RAG2
Genfragmenterne blev duplikeret flere gange V V J RAG1 RAG2 J
De duplikerede genfragmenter muterede RAG1 RAG2 V1 V2 J1 J2
V1 V2 J1 J2 V1 V2 J1 J2 V1 J1 J2 V1 V2 J2 V1 J2
V V Urlymfocyt Urlymfocyt Urlymfocyt V V V Urlymfocyt Urlymfocyt
V J V D J
V J V D J BcR TcR 45
BcR TcR MHC CD1 TLR Defensins TcR CD94 Comp Defensins MHC PRR TLR TLR
Havlampret
Fig. 2. Genetic distance among Pacific hagfish VLR diversity regions (LRRNT to LRRCT). Proteins predicted from PCR-amplified lymphocyte-like cdna clones or blood genomic PCR amplicons from five animals. Bars represent 5% amino acid divergence. (A) VLR-A (n = 139); (B) VLR-B (n = 70). Green, unstimulated; red, immunostimulated; and blue, genomic mature VLR; asterisk-related sequences. Pancer et al. PNAS 2005;102:9224
Prada et al. Nature Immunology 2006;7:875
Immunsystemets essens
Horror autotoxicus Paul Erhlich 1854-1915 Indså at immunsystemet var ansvarlig for sygdomme og postulerede at det normale immunsystem måtte være forhindret i at angribe egne væv
Niels Kaj Jerne 1911-1994 Indså ud fra teoretiske overvejelser at autoimmunitet var en nødvendigt egenskab i det normale (adaptive) immunsystem
Jaques Miller 1931- Opdagede thymus funktion og opdelte lymfocytterne i T- og B- lymfocytter.
Peter C. Doherty 1940- Rolf M. Zinkernagel 1944- Opdagede hvordan virusinficerede celler blev genkendt af T-celler (MHC restriction).
Bruce Beutler 1957- Jules A. Hoffmann 1941- Opdagede hhv. Toll i insekter og TLR i pattedyr, samt deres rolle i immunforsvaret.
Immunsystemets essens? Self-non-self discrimination Detection of PAMPs? Detection of DAMPs? Charles Janeway 1943-2003 Polly Matzinger & Annie 1947-
Hydra Hydra anvender: TLR (Toll like receptors including MyD88) NLR (Nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors Effektorfunktioner: Anti-mikrobielle peptider (hydramacin, periculin, arminin family peptides) Apoptose af inficerede celler Thomas G. C. Bosch
Forskellige arter af Hydra er i naturen karakteriseret ved at huse en ganske enkel flora, som adskiller sig fra andres species. Dette forhold bevares i kulturer og er stabilt over tid. Er det innate immunssystems rolle at kontrollere organismens mikrobiom mere en blot at fjerne patogener?