Farmakologi Denosumab et lægemiddel til parenteral behandling af osteoporose Af Jens-Erik Beck Jensen og Lars Hyldstrup Biografi Jens-Erik Beck Jensen er speciallæge i intern medicin og medicinsk endokrinologi og ph.d. Lars Hyldstrup er speciallæge i medicinsk endokrinologi og dr.med. Begge er overlæger ved Endokrinologisk Afdeling på Hvidovre Hospital og er sammen ledere af Osteoporoseenheden dér. Forfatters adresse Kettegård Allé 30, 2650 Hvidovre afsnit 541. Som hovedregel skal ny medicin ikke afprøves i almen praksis, men overlades til specialisterne. Når der er nye perspektiver, der med fordel kan udnyttes i primærsektoren, skal disse selvfølgelig lægges frem. Denne artikel repeterer de fysiologiske mekanismer ved knogleomsætningen og sætter fokus på et nyt alternativ inden for osteoporosebehandling. For snart 15 år siden blev det påvist, at aktiviteten af den knoglenedbrydende celle, osteoklasten, reguleres af osteoblasten [1]. Denne regulation medieres af osteoprotegerin (OPG) og receptor activator nuclear factor K beta-ligand (RANKL). Er RANKL-koncentrationen høj i forhold til OPG, øges nedbrydningen af knoglevævet, knoglemasssen falder, og risiko for knoglebrud øges. Denne viden har dannet baggrund for udvikling af et antistof (denosumab), som binder sig til RANKL og på denne måde hæmmer aktiveringen af osteoklasterne se Figur 1. Denosumab er et monoklonalt humant antistof af IgG 2 -typen, med høj affinitet for human RANKL uden binding til andre mediatorer (TNF-alfa og -beta, TRAIL eller CD40- ligand). Udviklingen af denosumab som lægemiddel betyder, at almen praksis nu har mulighed for parenteral behandling af osteoporose. Med to subkutane injektioner årligt kan man give en antiresorptiv behandling helt på højde med alendronat. Primærvalg af behandling er, som anbefalet af Sundhedsstyrelsen og IRF, alendronat. Imidlertid kan ca. 20% af patienterne ikke tåle alendronat pga. bivirkninger. Andre lider af gastrointestinale symptomer, der gør alendronat uegnet. Disse patienter har nu mulighed for at blive behandlet af egen læge. Et andet problem ved osteoporose behandlin- 45
Farmakologi gen er non-adherence. Mange stopper behandlingen pga. besvær med fasteperioder, og fordi de indtager mange slags medicin i forvejen. Osteoporosebehandling er årelang, hvis varig effekt skal opnås. Med en parenteral behandling kan der komme styr på adherence og komplians. Til ovennævnte grupper har der været mulighed for intravenøs behandling med ibandronat og zoledronat. Men disse behandlinger anvendes næsten udelukkende i hospitalsregi, da de er vanskelige at håndtere i almen praksis. Effekten på knoglevævet Effekten på knoglevævet indtræder i løbet af få dage. Målt ved hjælp af knoglemarkører ses en kraftig hæmning af resorptionen efterfulgt af en nedsat knogleomsætning, hvor også formationen hæmmes [3]. Dette skyldes knoglecellernes tætte kobling og svarer helt til det billede, som ses ved behandling med andre resorptionshæmmere som bisfosfonater, Granulocytmakrofagkoloniformende enhed Præosteoklast Mangekernet osteoklast RANKL RANK OPG Osteoblastsr Aktiv osteoklast Knogleformation Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Knogleresorption Månedsskrift for almen praksis januar 2013 Figur 1 / Osteoclast-aktiviteten reguleres af osteoblasten [1]. Denne regulation medieres af osteoprotegerin (OPG) og receptor aktivator nuklear faktor K beta-ligand (RANKL). Osteoblaster udskiller osteoprotegerin (OPG), som hæmmer, og receptor aktivator nuklear faktor K beta-ligand (RANKL), som fremmer differentiering og aktivitet af osteoklasterne. På præosteoclaster og osteclaster findes receptorer for RANK, som ved aktivering inducerer øget uddifferentiering og øget aktivitet af osteoclasten. OPG fungerer som en»lokkereceptor«der binder sig til RANKL og blokerer for dennes binding til receptoren. Det er således forholdet mellem RANKL og OPG, der bestemmer aktiviteten af osteoclasterne [2]. Er RANKL koncentrationen høj i forhold til OPG øges nedbrydningen af knoglevævet, knoglemasssen falder og risiko for knoglebrud øges. Denosumab binder sig til RANKL og hæmmer på denne måde aktiveringen af osteoklasterne. 46
Knogleresorption (S-CTx) Median, ng/ml 1,6 1,4 1,2 Behandling ophørt Behandling genstartet 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Denosumab Placebo Måned Knogleformation (BSAP) Median, ng/ml 25 Behandling 20 ophørt 15 10 5 Behandling genstartet 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Måned Denosumab Placebo Figur 2 / Når behandling med denosumab startes, ses umiddelbart markant suppression af knoglenedbrydningen (CTx), og måneder senere falder knogleformationen (BSAP) også pga. koblingen mellem disse processer. Når behandlingen ophører, ses hurtig stigning i knogleresorptionen igen, forbigående også over udgangsniveauet. østrogen og selektive østrogenreceptormodulatorer. Denosumab ophobes ikke i knoglevæv som f.eks. bisfosfonater, og effekten aftager hurtigt, når lægemidlet er elimineret. I flere fase II-forsøg er det efter seponering af denosumab vist, at knogleomsætningen accelerer hurtigt op, og knoglemassen falder signifikant. Ved reeksposition indtræder på ny hurtigt fald i knogleomsætningen, og der ses igen stigning i knoglemassen [4], se Figur 2. Betydningen af disse hurtige ændringer i knogleomsætning er endnu ikke fuldt afklaret, men nye data tyder ikke på, at risiko for knoglebrud igen øges ved seponering. En nedsat knogleomsætning medfører stigning i knoglemassen, og i flere undersøgelser er der påvist signifikante stigninger i knogledensiteten i lænderyg, hofteregion og underarm. Ved pqct (peripheral quantitative computed tomography) er der påvist stigninger i både trabekulær og kortikal mineraltæthed i underarmen [5]. I en randomiseret dobbeltblindet undersøgelse er ændringer i knogledensiteten under behandling med denosumab sammenlignet med alendronat. På alle målesteder fandtes en signifikant højere stigning i knoglemineraltæthed (BMD) i denosumabgruppen [6], og måling af knoglemarkører tyder på en kraftigere hæmning af knogleomsætningen ved denosumabbehandling sammenlignet med alendronat. Studier med frakturer Et osteoporosemiddels kliniske effekt vurderes ved reduktion i risiko for fraktur. I registreringsstudiet blev 7.808 postmenopausale kvinder i alderen 60-91 år med osteoporose (T-score 2,5 til 4,0; 23,6% med prævalent vertebral fraktur) randomiseret til behandling med denosumab 60 mg eller placebo hvert halve år [7]. Efter tre år var antallet af nye frakturer statistisk lavere i den aktivt behandlede gruppe. Signifikant reduktion fandtes for nye frakturer i både ryg, hoftenært og i det perifere skelet med relativ risiko-reduktion 47
Tabel 1 / Behandlingseffekt vurderet ved forekomst af nye frakturer efter tre år (7). Frakturtype Vertebral fraktur Non-vertebral fraktur Hoftefraktur Antal frakturer, denosumab/placebo 86/264 238/293 26/43 Relativ risiko; sikkerhedsgrænser; p-værdi 0,32;0,26-0,41; < 0,0001 0,80; 0,67-0,96; < 0,01 Absolut risiko-reduktion, % 5,9 1,5 0,5 Number needed to treat 17 67 200 0,60;0,37-0,97; < 0,04 (RRR) på henholdsvis 68, 40 og 20%, og absolut risiko-reduktion (ARR) på 5,9, 1,5 og 0,5% (Tabel 1). Ud over til postmenopausal osteoporose er denosumab registreret til behandling af knogletab hos prostatakræftpatienter, som er medicinsk eller kirurgisk kastrerede. I studiet indgik 1.468 mænd i alderen 48-97 år. Kriterier for inklusion var alder over 70 år, eller hvis under 70 år: lavenergifraktur eller BMD-T-score i hoften eller lumbalcolumna < -1. Den absolutte risiko for vertebral fraktur efter et år var 1,9% i placebogruppen og 0,3% i den behandlede gruppe. Efter tre år fandtes tilsvarende 3,9%/1,5% i de to grupper. Dette svarer til en relativ risiko-reduktion på henholdsvis 85% efter et år og 62% efter tre år (eller udtrykt som number needed to treat henholdsvis 62 og 42) [8]. Månedsskrift for almen praksis januar 2013 48 Bivirkninger Ud over at være en vigtig faktor i knogleomsætningen spiller RANKLog OPG-systemet en vigtig rolle for udvikling af immunsystemet, for uddifferentiering af brystkirtelvæv, som regulator af kalcifikation af det kardiovaskulære system og endelig for temperaturreguleringen i CNS [9]. Man har derfor fra start været meget opmærksom på monitorering af disse systemer under udvikling af antistoffet, men har ikke med sikkerhed fundet tegn på påvirkninger. Teoretisk kunne man tænke sig ændring i risiko for cancer med reduktion af cancer mammae, mulig øgning af andre cancerformer, nedsættelse af kardiovaskulær aterosklerose, ændring af kernetemperaturen, men der har ikke i de til dato undersøgte populationer vist sig hverken positive eller negative effekter. I den forbindelse er det vigtig at minde om indberetningspligten til Sundhedsstyrelsen, hvis man mistænker bivirkninger, beskrevne som ubeskrevne. Denosumab ser således ud til at være en sikker behandling. Kun få patienter oplevede alvorlige bivirkninger i de gennemførte forsøg. Der er ikke registreret forskel på antal forsøgspersoner, der udviklede cancer eller kardiovaskulær sygdom, men flere kvinder i den aktive gruppe fik eksem (3% over for placebo 1,7%) og hudinfektioner (0,3% over for placebo 0,1%) samt flatulens (2,2 over for placebo 1,4%). Hos kastrerede mænd med prostatakræft, og kun i denne population, fandtes øget
forekomst af katarakt (4,7% over for placebo 1,2%) og divertikulitis (1,2% over for placebo 0%). Kun meget få patienter udviklede hypokalcæmi, hvilket sandsynligvis skyldes, at alle var i relevant behandling med calcium og vitamin D under studierne. Hypokalcæmi ser ud til specielt at forekomme hos patienter med nedsat nyrefunktion og glomerulær filtrationsrate (GFR) under 30 ml/ min. Man bør derfor være specielt opmærksom på sufficient vitamin D-status (25-OH-D-koncentration > 50 nmol/l) og calciumtilskud (800-1.000 mg) hos sådan patienter, der starter behandling med denosumab. I ingen af de nævnte kliniske studier er der set osteonekrose i kæben, men dette er dog rapporteret i andre studier med cancerpatienter, hvor der blev anvendt væsentligt større doser af denosumab [10]. Ligesom for bisfosfonater er der rejst mistanke om, at denosumab kan inducere atypisk subtrokantær femurfraktur. Der er beskrevet to tilfælde efter henholdsvis tre og seks års behandling. Der er ikke beskrevet akut allergiske reaktioner i tilknytning til selve injektionen. Omsætningen af denosumab påvirkes ikke af selv svært reduceret nyrefunktion, da det elimineres via det retikuloendoteliale system. Der er vist effekt på knoglemassen hos patienter med beregnet creatinine clearance helt ned til 15 ml/min. Det skal dog bemærkes, at renal osteodystrofi, som ses ved kronisk nyresvigt [11], ikke er osteoporose og bør behandles af specialister. Praktisk anvendelse Halveringstiden for denosumab er 26 dage og dose-finding-forsøg har vist, at en dosis på 1 mg/kg fører til plasmakoncentrationer over EC 50 i mere end syv måneder [12]. Denosumab doseres derfor som 60 mg givet subkutant hver sjette måned. Præparatet leveres i en præfyldt sprøjte. Medicinen ophobes ikke i knoglevævet og virker kun i 6 mdr., efter den er givet. Det er således vigtigt, at patienterne får ny injektion hver sjette måned, hvis ikke effekten skal ophøre. Stoppes behandlingen efter én eller få injektioner, er det derfor vigtigt at overveje anden behandling. Det er fortsat uafklaret, hvor længe man skal fortsætte behandlingen, og hvad der sker på længere sigt, når behandlingen ophører. På nuværende tidspunkt er der holdepunkt for fortsat reduktion i frakturrisiko efter Denosumab faktaboks. Specifikt RANKL-antistof Hæmmer osteoklastfunktionen Doseres halvårligt subkutant Frakturreducerende ved postmenopausal osteoporose samt hos mænd med cancer prostatae og lavt testosteronniveau Få bivirkninger i kliniske forsøg (infektion eller eksem) Behandlingsvarighed uafklaret 49
Farmakologi Boks 2 / Hvem kan tilbydes denosumab? Osteoporosepatienter med Bestående øvre gastrointestinal sygdom Gastrointestinale og andre bivirkninger til anden behandling Lav komplians/adherence Nedsat nyrefunktion (GFR < 35 ml/min) Cancer prostatae og reduceret testosteronniveau seks års behandling. De initiale fase II- og III-studier er forlænget i åben form til ti år i håb om at kunne afklare spørgsmålet om behandlingsvarighed og risiko for sjældne bivirkninger. Kun i de tilfælde, hvor alendronat er kontraindiceret eller har vist sig at give bivirkninger, kan der opnås tilskud til anden antiresorptiv behandling, herunder denosumab. Der skal fremsendes enkelttilskuds ansøgning til Lægemiddelstyrelsen. Månedsskrift for almen praksis januar 2013 50 Til hvilke patienter kan denosumab overvejes? Alendronat er som anført af Sundhedsstyrelsen førstevalg til behandling af patienter med osteoporose. I visse tilfælde kan det dog være relevant at overveje behandling med denosumab som førstevalg: f.eks. ved øvre gastrointestinal sygdom, hos ældre med nedsat nyrefunktion og GFR under 35 ml/min, hvor bisfosfonater ikke kan anvendes, ved formodet tvivlsom komplians samt hos mænd med cancer prostatae, hvor testosteronkoncentrationen er reduceret. Patienter med bestående øvre gastrointestinal sygdom som ulcus eller symptomer på reflux kan få forværret disse symptomer ved peroral behandling med bisfosfonater. Hos ca. 20% af patienter, som starter behandling med peroral bisfosfonat, ses øvre gastrointestinale bivirkninger [13]. Denosumab medfører ikke øvre gastrointestinale bivirkninger og kan derfor være et alternativ. Nyrefunktionen aftager med alderen, og ældre patienter er af denne grund i risiko for ikke at komme i relevant osteoporosebehandling [14]. På grund af den specielle elimination af denosumab kan det anvendes selv ved betydelig nedsat nyrefunktion og GFR ned til 15 ml/min. Komplians er vist at være et stort problem, også hos osteoporosepatienter [15]. Indtages kun halvdelen eller mindre af den perorale medicin, er der ingen effekt på frakturhyppigheden [16]. Flere undersøgelser har påpeget, at op mod halvdelen af alle patienter, som behandles med peroralt bisfosfonat, ophører med behandlingen indenfor det første år [17]. Da denosumab gives subkutant hvert halve, år kan det være lettere at tilsikre høj komplians.
Tilskud og pris Der er i foråret 2012 indført nye tilskudsregler for antiresorptiv behandling, således at alendronat skal forsøges først. Kun i de tilfælde, hvor alendronat er kontraindiceret eller har vist at give bivirkninger, kan der opnås tilskud til anden antiresorptiv behandling, herunder denosumab. Der skal fremsendes ansøgning om enkelttilskud til Lægemiddelstyrelsen. Den aktuelle pris (september 2012) er 4.528,20 kr. om året. Har patienten allerede tilskud til anden antiresorptiv behandling, f.eks. alendronat, kan tilskuddet ændres ved kontakt til Sundhedsstyrelsen (tlf. 4488 9696). Konklusion Denosumab er et biologisk lægemiddel udviklet ud fra kendskabet til den normale knoglemetabolisme. Det er vist hurtigt at reducere knogleomsætningen, øge knoglemineralindholdet og reducere hyppigheden af nye frakturer hos postmenopausale kvinder med osteoporose, samt hos mænd med prostatakræft, hvor testosteron er reduceret. Denosumab doseres subkutant halvårligt og elimineres via det retikuloendoteliale system, hvilket kan være en fordel for patienter med nedsat nyrefunktion. Bivirkningsprofilen er uden øvre gastrointestinal påvirkning og med få alvorlige bivirkninger. Muligvis ses flere infektioner. Behandlingsvarigheden er fortsat uafklaret, men der er påvist fortsat effekt i op til seks år. Behandlingen synes velegnet, når an±vendelsen af alendronat enten har givet bivirkninger eller er kontraindiceret pga. øvre dyspepsi eller nedsat nyrefunktion samt ved manglende komplians og behandlingssvigt. Denosumab kan anvendes i almen praksis. Økonomiske interessekonflikter: Begge forfattere har deltaget i fase II- og III-studier med udviklingen af denosumab. Begge forfattere har endvidere fungeret som konsulenter og foredragsholdere for: MSD, Eli Lilly, Nycomed, Novartis, Amgen, GSK, Roche, Servier, Ferrosan, Novo Nordisk og Pharma Vinci. 51
Farmakologi Litteratur 1. Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997;89:309-19. 2. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423:337-42. 3. McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2006;354:821-31. 4. Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM et al. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone 2008;43:222-9. 5. Genant HK, Engelke K, Hanley DA et al. Denosumab improves density and strength parameters as measured by QCT of the radius in postmenopausal women with low bone mineral density. Bone 2010;47:131-9. 6. Brown JP, Prince RL, Deal C et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009;14:1-34. 7. Cummings SR, San Martin J, McClung MR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65. 8. Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009;361:745-55. 9. Hanada R, Hanada T, Sigl V, Schramek D, Penninger JM. RANKL/RANK-beyond bones. J Mol Med 2011;89:647-56. 10. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28:5132-9. 11. Moe S, Drüeke T, Cunningham J et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from kidney disease: improving global outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006;69:1945-53. 12. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19:1059-66. 13. Pazianas M, Cooper C, Ebetino FH et al. Long-term treatment with bisphosphonates and their safety in postmenopausal osteoporosis. Ther Clin Risk Manag 2010;6:325-43. 14. Gordon PL, Frassetto LA. Management of osteoporosis in CKD Stages 3 to 5. Am J Kidney Dis 2010;55:941-56. 15. Rabenda V, Hiligsmann M, Reginster JY. Poor adherence to oral bisphosphonate treatment and its consequences: a review of the evidence. Expert Opin Pharmacother 2009;10:2303-15. 16. Siris ES, Harris ST, Rosen CJ et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc 2006;81:1013-22. 17. Cotté FE, Fardellone P, Mercier F et al. Adherence to monthly and weekly oral bisphosphonates in women with osteoporosis. Osteoporos Int 2010;21:145 55. Månedsskrift for almen praksis januar 2013 52