1 Ledningsevne - Måling og kalibrering i farmaceutiske vandsystemer Jeanett N. Sørensen Martin Madsen Novo Nordisk
2 Novo Nordisk en farmaceutisk virksomhed Novo Nordisk produces: Insulins, hormones and injection devices More than 40000 employees around the world - 75 countries Novo Nordisk products are marketed in 180 countries worldwide 5 Strategic production sites Brazil, China, Denmark, France, US 3 strategic R&D centres China, Denmark, US
3 Ledningsevne Mål for evnen til at lede en strøm Enhed: S/cm; S/m eller -1 cm -1 Fordele: Hurtig Billig Næsten ingen drift, lille usikkerhed.. Stabil.. Ulemper: Temperaturafhængig K cell R
4 Definitioner brugt vedr. Ledningsevne NN terminologi iht. ISO guide 99 Calibration Kalibrering (en sammenligning) (2.39) Adjustment Justering (en handling) (3.11) MPE Maximum permissible error (4.26) Standardization Verification (2.44) bekræftelse Accuracy (2.13) closeness of agreement, not a value Tolerance
5 Ledningsevneinstrument K cell R 0,881 S/cm
6 Cellekonstant, K cell Enhed: cm -1 K cell R K cell l A 1 K cell 2 h ln r r 2 1
7 Forkellige typer celler Åbne celler Lukkede celler Induktive celler
8 Kalibreringsmetoder Kalibrering af transmitter (elektrisk) og Kalibrering af cellekonstant (inkl. transmitter og system) Ved brug af én opløsning, certificeret ved temp., T Ved sammenligning med arbejdsnormal ved én værdi K cell R Kalibrering af samlet målesystem Mindst tre certificerede opløsninger dækkende anvendelsesområde Sammenligning med arbejdsnormal i mindst 3 værdier, dækkende anvendelsesområde 0,881 S/cm
9 Den gode kalibrering Kalibrering af transmitter (elektrisk) og Kalibrering af cellekonstant (inkl. transmitter) Kalibrering af hele målesystemet K cell R 0,881 S/cm
10 Hvornår skal man overholde farmakopékrav Farmakopéerne er designet til at tilgodese behovet fra: Regulatoriske myndigheder; De, der beskæftiger sig med kontrol af kvaliteten af lægemidler og deres bestanddele; Producenter af råvarer og lægemidler. Dvs. Måleresultater, der registreres som dokumentation af vands renhed. Måleresultater, der frigiver vand til brug
11 Krav fra USP - <645> Water Conductivity EP - Water for injection Highly Purified Water Purified Water JP A82 VIII S Determination of Conductivity of Water for Pharmaceutical use Metrology in Novo Nordisk Fortolkning af relevante krav fra: Miljø, sundhed og sikkerhed God fremstillingspraksis (GMP) God distributionspraksis (GDP) Medicinsk udstyr
12 Farmakopéernes krav til instrumentet Elektroder af et passende materiale f.eks. Rustfrit stål (PhEur) Minimum display opløsning: 0,1 µs/cm Passende kalibreringsinterval (verification)
13 Farmakopéernes krav til kalibrering Normaler: Sporbare precision modstande (0,1 % Stated Value) Certificeret reference opløsning < 1500 µs/cm (PhEur) MPE maximum permissible error: Modstand 0,1 µs/cm (accuracy) Temperatur 2 C (accuracy/tolerance) Målesystem 5 % (USP)(JP) Fortolkning af System verification Målesystem 3 % + 0,1 µs/cm (Ph.Eur) Fortolkning af System calibration accuracy Justeringsgrænse Cellekonstant: ± 2 %. (JP);(USP)(Ph.Eur) Fortolkning af The cell constant must be known within
14 Farmakopéernes krav til måling Ingen temperaturkompensation (bulk water, USP) (JP)(Ph.Eur) og Samtidig registrering af temperatur Temperaturkompensering kan evt. benyttes efter passende validering (Ph.Eur) t setp t measured 1 ( t t measured setp )
15 Novo Nordisk anbefaling /krav Kalibrering med sporbare normaler resistorer og certificerede væsker Kalibrering i mindst 3 punkter flere modstande og én væske Kalibrering skal dække anvendelsesområdet Modstande dækker anvendelsesområde MPE temperatur bør være 1 C Da væskerne er meget temperaturafhængige
16 Temperaturafhængighed KCl: 1,9 %/C NaCl: 2,1 %/C Justeringsgrænse cellekonstant: 2 % Ledningsevne [us/cm] 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 Ledningsevne i rent vand Water (with air) k_pure water (UPW, no air) 0,4 0,2 0 0 20 40 60 80 Temperatur [ C]
Presentation title Date 17 Kalibrering, der lever op til farmakopékrav Kalibrering af ledningsevne på renset vandanlæg. Elektrisk kalibrering Våd kalibrering i ét punkt (Driftpunkt) Verificering af cellekonstant indenfor 2% Samlet måleusikkerhed 3% MV + 0,1 µs/cm
Presentation title Date 18 Elektrisk kalibrering af transmitter Elektrisk kalibrering med dekadeboks. Måleområde 0 til 5 µs/cm. Kalibreringspunkter. 0,05 µs/cm, 2,5 µs/cm, 4,5 µs/cm, 5 µs/cm Omregning modstand til ledningsevne: [ ] Omregning ledningsevne til modstand: Dvs., [ ]
Presentation title Date 19 Vådkalibrering (In-line kalibrering) 1 Med arbejdsnormal i driftpunktet - Måling uden Temp. kompensering In-line kalibrering bør benyttes når ledningsevne er < 1 µs/cm, og altid når ledningsevne < 0,5 µs/cm - for at undgå optagelse af CO 2, Sørg for at prøvehane til ref. er tæt på UUT placering. Sørg for at UUT sidder i flowet - ikke i et deadleg. Giv tid til temperaturligevægt mellem UUT og reference.
Presentation title Date 20 Vådkalibrering (In-line kalibrering) 2 Cellekonstant skal verificeres indenfor ± 2 %; vha. arbejdsnormal. Eksempel: C =0,0202 cm -1 ; Ref = 0,192 µs/cm, UUT = 0,195 µs/cm Formel: Kal.pkt 1: 0,195 µs/cm; MPE 0,0039 µs/cm (i driftpunkt lav MPE) Kal.pkt 2: 5,000 µs/cm; MPE 0,1 µs/cm (ved 5 µs/cm - høj MPE)
Presentation title Date 21 Våd kalibrering i ét punkt Ved brug af arbejdsnormal eller standardopl. Verificering af cellekonstant indenfor 2 %
Presentation title Date 22 3 punkt kalibrering dækkende brugsområde; med arbejdsnormal. Brugsområde: 1 20 µs/cm og 1,5 140 ms/cm. MPE: 5 %MV ± 0,5 µs/cm Vigtige parametre under kalibrering. Kalibreringsdummy; montering; væskeflow / omrøring; luft. T.C.; Temperaturligevægt. 3 punkt vådkalibrering
23 Hvor er udfordringerne ved farmaceutisk vand Sporbar kalibrering af TOC instrumenter Fejl = (aflæst standard TOC vand) certificeret standardværdi 100 80 Error = r S - r W - ref. value 60 40 20 0-20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15-40 -60-80 -100 Error (rs-500-rw) rw
24