DAHANCA.dk Danish Head and Neck Cancer Group DAHANCA 19 Undersøgelse af betydningen af EGFr antistoffet Zalutumumab for effekten af strålebehandling til patienter med primært planocellulært hoved-hals karcinom. Denne protokol og de til den hørende dokumenter kan findes på DAHANCA hjemmesiden: www.dahanca.dk Godkendt af Lægemiddelstyrelsen 03 07 07 (journal nr.: 2612-3486) Godkendt af Den Videnskabsetiske Komité for Region Midt 12 06 2007 (journal nr. 20070091 ) Tillægsprotokol (denne version 3.2) godkendt 19 10 07 (samme journal.nr) EudraCT Number 2007-002097-61 Anmeldt til www.clinicaltrials.gov (ID-nr: NCT00496652). GCP: GCP-enheden ved Århus Universitetshospital. Protokol udarbejdet af DAHANCA Sekretariat ved Jens Overgaard/Jesper G. Eriksen Afdelingen for Eksperimentel Klinisk Onkologi Århus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bygning 5 DK-8000 Århus C, Danmark Tlf. +45 8949 2629 Fax +45 8619 7109 E-mail: jens@oncology.dk Version 3.2 10. oktober 2007
PROTOKOL ORGANISATION DAHANCA sekretariat Sponsor: Afd. For Eksp. Klinisk onkologi Prof. Jens Overgaard Århus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bld. 5 Protokol manager: 8000 Århus C Læge Jesper G. Eriksen GCP: Birgitte Horst GCP enheden, ved Århus Universitetshospital DELTAGENDE AFDELINGER (Danmark) Finsencenteret, ONK 5073 H:S Rigshospitalet Blegdamsvej 9 2100 København Ø Protokol ansvarlig investigator: Overlæge Claus Andrup Kristensen Onkologisk afd. Amtssygehuset i Herlev Herlev Ringvej 2730 Herlev Protokol ansvarlig investigator: Overlæge Jens Bentzen Onkologisk afd. R Odense Universitetshospital 5000 Odense C Protokol ansvarlig investigator: Overlæge Jørgen Johansen Onkologisk afd. D Århus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bld. 5 8000 Århus C Protokol ansvarlig investigator: Overlæge Marie Overgaard Onkologisk afd. Aalborg Sygehus 9100 Aalborg Protokol ansvarlig investigator: Overlæge Lisbeth J. Andersen DELTAGENDE AFDELINGER (Norge) Radiumhospitalet Oslo Protokol ansvarlig investigator: Overlæge Jan Evensen 1
INDHOLDSFORTEGNELSE 1 UNDERSØGELSENS MÅL... 3 2 BAGGRUND OG INTRODUKTION... 3 3 UNDERSØGELSENS FORMÅL... 5 3.1 FORMÅL... 5 3.2 ENDEPUNKTER... 5 3.2.1 Primært endepunkt... 5 3.2.2 Sekundære endepunkter... 5 4 UNDERSØGELSENS DESIGN... 5 4.1 REGISTRERING / INKLUSION... 5 4.2 PLAN OVER UNDERSØGELSEN... 6 5 FØR BEHANDLING... 6 5.1 KRITERIER FOR PATIENTUDVÆLGELSE... 6 5.2 KLINISK EVALUERING OG LABORATORIEPRØVER FØR BEHANDLINGSSTART... 7 5.3 INKLUDERING, RANDOMISERING OG STRATIFICERING... 8 6 BEHANDLING TERAPEUTISKE REGIMER OG MODIFIKATIONER... 8 6.1 STRÅLEBEHANDLING (SE RETNINGSLINIER PÅ WWW.DAHANCA.DK)... 8 6.2 NIMORAZOL/NAXOGIN (SE RETNINGSLINIER PÅ WWW.DAHANCA.DK)... 9 6.3 CISPLATIN (SE RETNINGSLINIER PÅ WWW.DAHANCA.DK ELLER APPENDIX II)... 9 6.3.1 Behandling med Cisplatin... 9 6.3.2 Dosisjustering for Cisplatin... 9 6.3.3 Mulig cisplatin-relateret toksicitet... 9 6.4 ZALUTUMUMAB... 9 6.4.1 Behandling med Zalutumumab... 9 6.4.2 Retningslinier for Zalutumumab dosering... 9 6.4.3 Dosisjusteringer for Zalutumumab... 10 6.4.4 Mulig Zalutumumab relateret toksicitet... 10 6.5 KLINISK EVALUERING OG LABORATORIEPRØVER UNDER BEHANDLING... 10 6.6 BEHANDLING EFTER PROTOKOLAFSLUTNING OG BEHANDLINGSSVIGT... 11 6.7 LYMFEKNUDE-DISSEKTION... 11 7 EFTER BEHANDLING KONTROL UNDERSØGELSER... 11 7.1 EN MÅNED EFTER AFSLUTNINGEN AF STRÅLEBEHANDLING... 11 7.2 TO MÅNEDER EFTER AFSLUTNINGEN AF STRÅLEBEHANDLING... 12 7.3 EFTERFØLGENDE KONTROL... 12 7.4 EFTER TILBAGEFALD / PROGRESSION... 12 8 KRITERIER FOR EVALUERING... 12 8.1 LOKO-REGIONAL BEHANDLINGSSVIGT... 12 8.2 LOKALT BEHANDLINGSSVIGT... 13 8.3 OVERLEVELSE... 13 8.4 SYGDOMS-SPECIFIK OVERLEVELSE... 13 8.5 AKUTTE BIVIRKNINGER... 13 8.6 SENE REAKTIONER... 14 9 TRANSLATIONELLE UNDERSØGELSER... 14 10 OVERSIGTSTABEL... 16 11 STATISTISKE OVERVEJELSER... 17 11.1 STATISTISK DESIGN... 17 11.1.1 Patientantal... 17 11.1.2 Randomisering og stratificering... 17 11.2 ANALYSE... 17 11.2.1 Patientinklusion... 17 11.2.2 Tid til analyse af hændelser... 17 2
11.2.3 Tidsramme for rapportering og analyse... 18 11.2.4 Overholdelse af protokolbehandling... 18 12 ETISKE OVERVEJELSER, OFFENTLIGGØRELSE OG ØKONOMI... 18 13 REFERENCER... 20 14 LÆGMANDSBESKRIVELSE... 22 15 PATIENTINFORMATION... 25 16 APPENDIX I: UTILSIGTEDE HÆNDELSER... 25 17 APPENDIX II: RETNINGSLINJER FOR KONKOMITANT CISPLATINBEHANDLING... 32 1 Undersøgelsens mål Undersøgelsens primære mål er, i et åbent randomiseret design, at vurdere hvorvidt konkomitant behandling med EGFr antistoffet Zalutumumab kan forbedre effekten af primær kurativ strålebehandling til patienter med planocellulært hoved-hals karcinom. 2 Baggrund og introduktion Randomiserede studier fra den Danske Hoved-Hals Cancer Gruppe (DAHANCA) og tilsvarende udenlandske studier har vist, at effekten af primær kurativ stråleterapi til hoved-hals karcinomer øges signifikant ved accelereret fraktionering af strålebehandling [1,2]. Tilsvarende studier indikerer at konkomitant modifikation af tumorhypoxi med f.eks. nitroimidazoler yderligere øger den loko-regionale kontrol såvel som den cancer-specifikke overlevelse [3,4]. På den baggrund er behandling med 6 ugentlige fraktioner og samtidig behandling med nimorazol (Naxogin) i dag dansk standardbehandling til patienter med planocelleulært karcinom i hoved-hals regionen. Udenlandske data tyder dog på at man yderligere kan forbedre strålebehandlingen til denne gruppe patienter ved at tillægge 5FU eller cisplatin-baseret kemoterapi til stråleterapien [5,6], hvor hensigten er at opnå et additivt eller supra-additivt celledrab på de klonogene cancerceller med henblik på at forbedre den loko-regionale tumorkontrol. Teoretisk set kan man endvidere reducere sandsynligheden for fjernmetastasering. Til planocellulære hoved-hals karcinomer har det mest brugte cisplatin-regime været 100 mg/m², under konventionel strålebehandling [7,8]. Dette regime har dog vist sig relateret til en væsentlig toksicitet og selv blandt yngre personer i en god performance har kompliance været lav. Denne toksicitet kunne forventes yderligere øget ved kombination med accelereret strålebehandling. Det er dog næppe sikkert at 100 mg/m² x 3 er det eneste effektive regime. Data tyder på at en total cisplatin-dosis på over 200 mg/m² i kombination med konkomitant radioterapi formentlig er nok. Dette kunne gives som 40 mg/m² ugentligt i mindst 5 uger samtidig med strålebehandlingen. I Danmark har vi allerede erfaring med et sådant regime se DAHANCA 14 og 18 protokollerne på www.dahanca.dk. Ulempen ved mere intensive behandlingsregimer er dog øget bivirkningsfrekvens og dermed dårligere kompliance [9] og resultater fra meta-analyserne tyder også på at intensive regimer er bedst egnet til yngre personer i en god performance status [1,6]. Moderat accelereret fraktionering med 6 ugentlige fraktioner synes dog kun at øge de akutte bivirkninger mens frekvensen af senskader ikke er øget i forhold til konventionel fraktionering [10]. En anden måde at forbedre strålebehandlingen på er hyperfraktioneret behandling [1,5] hvor man reducerer dosis/fraktion og derved øger den terapeutiske ratio mellem tumor og kritisk normalvæv 3
således at det er muligt at øge den totale stråledosis. For ikke at øge behandlingstiden (og dermed mindske tumorkontrollen) gives to daglige behandlinger. En nyligt publiceret meta-analyse baseret på 15 studier med over 6000 patienter viste således en signifikant bedre tumorkontrol og sygdomsspecifik overlevelse i forhold til konventionel og formentlig også accelereret behandling. Denne fraktioneringsform er tidligere blevet undersøgt i DAHANCA 9 som viste at behandlingen kunne gives uden forøgede strålebivirkninger til patienter med N0 tumorer. Planocellulære hoved-hals karcinomer udtrykker i høj grad den epidermale vækst faktor receptor, EGFr [11]. Det første randomiserede fase 3 studie der har kombineret strålebehandling med en EGFr-hæmmer blev publiceret i begyndelsen af 2006. 424 patienter blev behandlet med primær kurativt anlagt stråleterapi med minimum 70Gy de fleste med et let accelereret regime og randomiseret til ugentlig behandling med det kimæriske antistof cetuximab rettet mod EGF receptoren. Kombinationen af stråleterapi og ugentlig behandling med cetuximab viste signifikant bedre 2-års loko-regional kontrol såvel som en signifikant bedre 3-års total overlevelsesgevinst mens der ikke syntes at være nogen effekt på incidencen af fjernmetastaser. Disse resultater synes lovende ikke mindst fordi de viser en effekt på den totale overlevelse men også fordi bivirkningerne er rapporteret som værende beskedne i kombinationsarmen, med forbigående hudproblemer i form af udslæt som det væsentligste. Disse observationer kræver dog yderligere dokumentation, idet studiet giver anledning til flere spørgsmål så som toksicitetsprofilen i forhold til alderen og det forhold at referancearmen, strålebehandling alene, klarer sig væsentligt dårligere end forventet. EGFr-hæmmere er i andre studier kombineret med kemoterapi [12,13]. Generelt foreligger der ikke gode konklusive data, men vigtigt er det, at bortset fra en øget hæmatologisk toksicitet i form af neutropeni eller trombocytopeni synes der ikke at være forværring af de cisplatin-relaterede bivirkninger [13]. Der findes få publicerede studier der undersøger kombinationen af strålebehandling, kemoterapi og EGFr-hæmmere [14]men en del er publiceret som abstrakts [15,16]. Der er ofte tale om meget intensive regimer og det er endnu for tidligt at konkludere på deres effektivitet. Zalutumumab er et nyt fuldt humant højaffinitets antistof, der retter sig mod EGFr. I september 2003 indledte DAHANCA i samarbejde med GENMAB A/S en åben klinisk fase 1/2 undersøgelse af Zalutumumab til behandling af patienter med recidiverende eller metastatisk planocellulært karcinom i hoved-hals regionen, som tidligere ikke havde reageret på standardbehandling (DAHANCA 15) [17]. I alt 27 patienter indgik i fase 1-delen og 20 patienter i fase 2-delen. De primære og sekundære endepunkter i undersøgelsen var bivirkninger og effekt af Zalutumumab. Klinisk og metabolisk respons blev påvist ved to typer scanninger. Målt ved FDG-PET opnåede 7 ud af 18 evaluerbare patienter et partielt metabolisk respons (PMR), og 4 patienter havde stabil metabolisk sygdom (SMD) én uge efter deres 5. og sidste infusion. I de to højeste dosisgrupper opnåede 9 ud af 11 patienter PMR eller SMD. Vurderet ved CT opnåede 2 af 19 evaluerbare patienter et partielt respons (PR), og 9 patienter stabil sygdom (SD) i henhold til RECIST. I de to højeste dosisgrupper opnåede således 7 ud af 10 patienter PR eller SD. Ingen patienter oplevede dosisbegrænsende toksicitet ved højeste dosis på 8 mg/kg. Den hyppigst forekommende bivirkning var folliculitis, rapporteret hos 56 % af patienterne. Forekomsten steg i takt med doseringen, og således blev der rapporteret udslæt hos 10 ud af 11 patienter i 4 og 8 mg/kg dosisgrupperne. Af andre bivirkninger kan nævnes kulderystelser, træthed, feber, kvalme, rødmen og forøget svedproduktion. Der blev rapporteret ét tilfælde af grad 3 udslæt, men ingen grad 3/4 allergiske reaktioner ligesom der ikke blev observeret væsentlige stigninger i humane anti-humane antistoffer (HAHA). 4
3.1 Formål 3 Undersøgelsens formål Det primære formål er at evaluere, i en åben randomiseret undersøgelse, hvorvidt konkomitant behandling med EGFr antistoffet Zalutumumab kan forbedre effekten af primær kurativ strålebehandling til patienter med planocellulært hoved-hals karcinom. Et sekundært formål vil være at evaluere, hvorvidt den eksperimentelle behandling kan gennemføres og accepteres. 3.2 Endepunkter 3.2.1 Primært endepunkt Strålebehandling er en loko-regional behandling, og derfor vil det vigtigste endpoint for undersøgelsen være loko-regional kontrol (T+N lokalisation). Formålet er at dokumentere en forskel mellem de to behandlingsarme. 3.2.2 Sekundære endepunkter Sekundære endpoints omfatter: Lokal kontrol (T-lokalisation) Samlet overlevelse Sygdomsspecifik overlevelse Akutte og sene bivirkninger 4 Undersøgelsens design 4.1 Registrering / inklusion Som udgangspunkt er alle patienter (med enkelte undtagelser) der findes egnet til strålebehandling mulige kandidater for DAHANCA 19. Patienter der ikke kan tåle nimorazol kan undlade dette. Patienterne stratificeres til strålebehandling i henhold til DAHANCAs retningslinier - se også afsnit 6.1 eller www.dahanca.dk Uafhængigt af den valgte type strålebehandling randomiseres til +/- ugentlig behandling med Zalutumumab. Patienterne stratificeres dog efter typen af strålebehandling men inkluderes alle i nærværende protokol således at det er muligt at evaluere effekten af Zalutumumab i hele patientpopulationen. Det forventes at omkring 60 % af patienterne i stadium 3+4 vil være i den yngre aldersgruppe og med en god perfomance-status og derfor egnet til radiokemoterapi mens resten vil modtage alene accelereret strålebehandling. Strålebehandlingen samt behandlingen med nimorazol og cisplatin er standardbehandling i Danmark (jvf. DAHANCAs retningslinier på www.dahanca.dk) mens den eksperimentelle del består af behandling med Zalutumumab. Inklusionskriterierne fremgår nedenfor. 5
4.2 Plan over undersøgelsen DAHANCA 19 randomized phase III LARYNX, PHARYNX* and ORAL CAVITY T1-4,N0-3 (not st 1 larynx, st 2 glottic) RANDOMIZE Accl RT+(cisPl)+Naxogin (N+) Accl (Hyperfx) RT+Naxogin (N0) Accl RT+(cisPl)+Naxogin (N+) + Zalutumumab Accl (Hyperfx) RT+Naxogin (N0) * Except NPC 5 Før behandling 5.1 Kriterier for patientudvælgelse Histologisk påvist planocellulært karcinom (SCC) i cavum oris, larynx, oropharynx eller hypopharynx, klinisk stadium T1, T2, T3 og T4, enhver N, med undtagelse af stadium 1 larynx og stadium 2 glottisk larynx cancer. Hoved-hals tumorer fra andre områder (f.eks. nasopharynx) og lymfeknude-metastaser fra ukendt primærtumor er ikke egnede. Tidligere ubehandlede patienter hvor der er planlagt kurativ strålebehandling. Ingen fjernmetastaser. Alder over 18 år. WHO performance 0-2. Ingen tidligere eller pågående behandling i hoved-hals området (radikalt tilstræbt eller tumorreducerende kirurgi, neo-adjuverende kemoterapi eller strålebehandling). Ingen tidligere eller aktuelt igangværende behandling med EGFr-hæmmere. Ingen samtidige eller tidligere maligne sygdomme, som kunne påvirke behandlingen, evalueringen og udfaldet af den nuværende sygdom og behandling. Ingen tilstedeværende psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, som potentielt kunne hindre overholdelse af plan for undersøgelsesprotokollen og opfølgning. Sådanne forhold skal drøftes med patienten før registrering i undersøgelsen. Kvinder må ikke være gravide (negativ graviditetstest forud for randomisering) eller amme (fertile kvinder skal bruge p-piller eller spiral mindst 2 måneder efter ophør med Zalutumumab). Informeret samtykke i henhold til lokal og national lovgivning. Patienten skønnes i stand til at gennemføre behandling, planlagte follow-up besøg og undersøgelser. Strålebehandling planlagt til at starte inden for 3 uger fra randomisering. Såfremt patienten skal behandles med cisplatin da skal følgende kriterier være opfyldt: 6
Cr-EDTA-clearance 50ml/min. Ingen moderat til svær neuropati bedømt ved grov klinisk undersøgelse. Normal knoglemarvsfunktion bedømt ud fra blodprøver taget ved inklusion (jvf. kriterierne for behandling med cisplatin på www.dahanca.dk og afsnit 6.3.2). Bemærk! EGFr positivitet af tumor målt ved immunhistokemi eller anden metode er ikke et inklusionskriterium 5.2 Klinisk evaluering og laboratorieprøver før behandlingsstart Besøget ved basislinje omfatter evalueringen af patienter med henblik på deres egnethed til deltagelse i undersøgelsen og randomiseringen samt gennemførelse af basislinje vurderinger for egnede patienter. Følgende udredning er obligatorisk: Informeret samtykke. Egnethed defineret ved Kriterier for patientudvælgelse (pkt. 5.1 se ovenfor). Medicinsk anamnese inkl. udfyldelse af Charlsons Komorbiditets Indeks (www.dahanca.dk). Ernæringsscreening Evaluering af rygevaner (se www.dahanca.dk ). Klinisk undersøgelse inkl. blodtryk og puls, legemsvægt (kg) og højde (centimeter). Klinisk undersøgelse af pharynx og larynx samt relaterede lymfeknudeområder med skitse. Biopsi og histopatologisk diagnose. Immunhistokemisk farvning for p16 til vurdering af tumor HPV Røntgenundersøgelse af thorax. Ultralyd-undersøgelse af halsen og bronchoskopi er valgfri i henhold til lokal politik. CT- (eller MR-) scanning af det primære tumorområde hvis indiceret. Anden samtidig behandling (fx anlæggelse af tracheostomi eller sonde) registreres. Kliniske laboratorieprøver ved basislinie, herunder hæmoglobin, leukocytter, trombocytter, LDH, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, albumin, natrium, kalium, creatinin og magnesium og hvis muligt koagulationsfaktorer VII, IX og X. Cr-EDTA clearance hos de patienter der skal behandles med cisplatin. Der behandles kun med cisplatin såfremt Cr-EDTA-clearance 50ml/min. Er der mistanke om renal afløbshindring suppleres med renografi og evt. aflastning af involverede nyrer. Audiometri anbefales hvis indre øre medbestråles og ved klinisk hørenedsættelse. Audiometri kan gentages på indikation. 2 glas EDTA-blod til translationelle undersøgelser (se punkt 9: Translationelle undersøgelser). 7
5.3 Inkludering, randomisering og stratificering For alle patienter der har accepteret indgang i DAHANCA 19, udfyldes DAHANCA 19-Inclusion form Denne form er en checkliste for inklusions- og eksklusionsvariable. Alle felter skal udfyldes. Formen sendes med fax til DAHANCA sekretariatet: Fax +45 86 19 71 09 Såfremt patienter opfylder kriterierne for randomisering vil dette blive angivet på formen, som derefter returneres på fax med randomiseringsnummer og behandling. Inkluderede patienter vil blive stratificeret efter: Institution Køn Sygdomslokalisation T-klassifikation N-klassifikation og planlagt systematisk lymfeknude exairese (DAHANCA 16) Typen af strålebehandling p16 positivitet vurderet ved immunhistokemi Samtidig udfyldes onstudy form i DAHANCA webdatabasen (patientnummeret der tildeles ved onstudy registrering skal påføres Inclusion form ). Patienten kan derfor ikke randomiseres før onstudy er indtastet. 6 Behandling terapeutiske regimer og modifikationer Alle patienter følges regelmæssigt under behandling og udviklingen registreres i skemaet: Kontrol under behandling. 6.1 Strålebehandling (se retningslinier på www.dahanca.dk) Alle randomiserede patienter skal have kurativ strålebehandling i henhold til DAHANCAs retningslinier, enten accelereret radioterapi ART (66-68Gy, 6 fraktioner/uge, 33-34 fraktioner over 5½ uge) eller accelereret hyperfraktioneret radioterapi AHF (76Gy, 10 fraktioner/uge, 56 fraktioner over 5½ uge). Den rekommanderede behandling er: TNM-stadie Lokalisation Standardbehandling Nimorazol T1N0 alle lokalisationer undt. larynx accelereret stråleterapi (ART) ja T2N0 c.oris, supragl. larynx og pharynx accelereret hyperfraktioneret stråleterapi (AHF) ja T3-4N0 alle tumor lokalisationer accelereret hyperfraktioneret stråleterapi (AHF) ja T1-4N1-3 alle tumor lokalisationer accelereret stråleterapi + ugentl. cisplatin ( ART-C) ja For patienter i AHF-gruppen som ikke ønsker AHF og for afdelinger som ikke tilbyder AHF, anbefales i stedet ART-C, subsidiært ART. For patienter i ART-C gruppen som ikke kan tåle eller ikke ønsker ART-C anbefales i stedet AHF, subsidiært ART. Uanset typen af strålebehandling skal denne påbegyndes snarest muligt og senest for 21 dage efter randomisering. 8
6.2 Nimorazol/Naxogin (se retningslinier på www.dahanca.dk) Den hypoxiske radiosensitizer nimorazol (Naxogin) skal gives i henhold til DAHANCA retningslinier (www.dahanca.dk). 6.3 Cisplatin (se retningslinier på www.dahanca.dk eller appendix II) 6.3.1 Behandling med Cisplatin Relevante patienter skal modtage 5-6 serier cisplatin 40 mg/m² (max 70 mg) med en uges mellemrum under strålebehandlingen i henhold til DAHANCA s retningslinier for konkomitant cisplatin behandling (se www.dahanca.dk eller appendix II). Første serie kemoterapi skal gives i samme uge som strålebehandlingen påbegyndes. Behandlingerne kan gives under indlæggelse eller ambulant. Prednisolon og antihistaminer bør undgås som premedicin. Såfremt det alligevel gives skal det klart fremgå af behandlingsskemaet. 6.3.2 Dosisjustering for Cisplatin Ved leukocytter under 2,5x10 9 /l eller trombocytter under 50 x 10 9 /l på behandlingsdagen gives dosis 0. Hvis der ved to på hinanden følgende kemobehandlingsdage er givet dosis 0, reduceres dosis næste gang til 75 % (max. dosis 55 mg). I tilfælde af febril leukopeni reduceres dosis ligeledes til 75 % i de følgende behandlinger. Efter tre behandlingsserier foreslås gentaget Cr-EDTA-clearance men dette er op til de enkelte afdelinger. 6.3.3 Mulig cisplatin-relateret toksicitet En væsentlig komplikation til konkomitant kemoradioterapi i hoved-halsområdet er akut mucositis, som kan nødvendiggøre gastrostomi-/nasogastrisk sonde. Hørenedsættelse samt kronisk dysfagi er de alvorligste senkomplikationer, men synes ikke at være væsentligt øget ved de kombinerede regimer. Med de planlagte cisplatin doser burde der ikke forekomme fertilitetsproblemer [18]. 6.4 Zalutumumab 6.4.1 Behandling med Zalutumumab Alle patienter skal have mindst 6 serier Zalutumumab 8 mg/kg intravenøst med en uges mellemrum under strålebehandlingen. Dette gives samtidig med eventuel cisplatin-infusion dvs. 3-4 timer før selve strålebehandlingen. Første serie skal gives i ugen før første strålebehandlings-uge. Behandlingerne kan gives såvel under indlæggelse som ambulant. Ved første infusion skal patienten efterfølgende observeres i to timer mhp. eventuel allergisk reaktion. Ved efterfølgende infusioner er observation over en time nok. 6.4.2 Retningslinier for Zalutumumab dosering Zalutumumab opbevares og udleveres af apoteket på det enkelte sygehus. Zalutumumab vil blive håndteret i henhold til apotekets standard procedure og regnskab med medicinen vil være på patientniveau. 9
Zalutumumab gives intravenøst over en time (infusionsrate 250 ml/time) med brug af filter. Zalutumumab må ikke gives som IV bolus. Præmedicinering er ikke obligatorisk, men ved grad 1-2 bivirkninger i forbindelse med infusionen kan der benyttes anti-pyretika, antihistaminer eller steroid. Ved kvalme gives antiemetika efter afdelingens standardregimer. 6.4.3 Dosisjusteringer for Zalutumumab Der kan gives en dosis pr. uge. Manglende uge-dosis der ikke kan gives inden for samme uge noteres til dosis 0. 6.4.4 Mulig Zalutumumab relateret toksicitet Bivirkninger registreres ved brug af CTCAE v3.0 og ved brug af den modificerede CTCAEskala til vurdering af folliculitis, med henblik på at beskrive intensiteten af bivirkningerne se www.dahanca.dk. Fra Fase 1/2 studiet ved man at den hyppigste bivirkning for dosis 8 mg/kg er folliculitis som blev registreret i mere end 80% af patienterne langt overvejende CTCAE grad 1-2. Andre mulige bivirkninger er varmefornemmelse, kulderystelser, træthed, hedeture og rødmen og dyspnø, som i de fleste tilfælde (60%) er relateret til første dosis Zalutumumab. Der er ikke registreret allergiske reaktioner under behandling med Zalutumumab [17] NB: Alle bivirkninger der medfører seponering af Zalutumumab skal indberettes til DAHANCA sekretariatet og alvorlige bivirkninger skal desuden indberettes til lægemiddelstyrelsen (se afsnit 8.5). 6.5 Klinisk evaluering og laboratorieprøver under behandling Data om behandling og respons skal indsamles hver uge (Evt. i forbindelse med indgift af Zalutumumab) indtil afslutningen af strålebehandling og registreres i relevante skemaer. For alle oplysninger gælder, at de relevante skemaer vil ligge i journalen og sammen med denne blive betragtet som kildedata. Der vil således ikke være en egentlig CRF. For mere specifikke betragtninger vedr. utilsigtede hændelser se appendix I. Som tidligere anført registreres, for samtlige patienter, respons på strålebehandling og evt. Nimorazole på skemaet: Kontrol under behandling Registrering af Zalutumumab behandling og relaterede variable foretages på skemaet: Skema for patienter randomiseret til strålebehandling+ Zalutumumab Dette skema udfyldes hver uge og indeholder oplysninger om: Evt. bivirkninger ved Zalutumumab behandling. Planlagt dosis Zalutumumab er givet For patienter der modtager konkomitant kemoterapi i forbindelse med strålebehandling (+/- Zalutumumab) registreres data på Skema for patienter der modtager konkomitant kemoterapi 10
Hver uge under behandling tages på alle patienter følgende blodprøver: Hæmoglobin (mmol/), leukocytter, trombocytter, LDH, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, albumin, natrium, kalium, creatinin og magnesium og hvis muligt, koagulationsfaktorer VII, IX og X. Cr-EDTA clearance hos de patienter der skal behandles med cisplatin. Cr-EDTA clearance måles før første behandling og derefter på indikation, men det anbefales gentaget efter tre behandlinger. Der behandles kun med cisplatin såfremt Cr-EDTA-clearance 50ml/min. 6.5.1 Ophør med behandling Protokolleret behandling (strålebehandling, kemoterapi og Zalutumumab) vil blive afbrudt i tilfælde af: Sikkert tegn på tumorprogression under behandling Intolerabel toksicitet ved behandling, som rapporteret ovenfor. Såfremt intolerable toksicitet er hudrelateret bør der foretages klinisk foto. Patienten ønsker ikke at fortsætte En anden hændelse som klart ikke er i patientens interesse 6.6 Behandling efter protokolafslutning og behandlingssvigt Patienter vil blive fulgt uden yderligere behandling og evalueret for loko-regional kontrol tidligst 2 måneder efter afslutningen af strålebehandling, (med mindre der er klare tegn eller symptomer på sygdomsprogression). I tilfælde af tumorprogression eller tilbagefald (på ethvert tidspunkt), og i tilfælde af persisterende sygdom 2 måneder efter afslutningen af strålebehandling kan patienten yderligere behandles i henhold til DAHANCA eller lokale retningslinier. Dette vil ikke blive anset for protokolbehandling, men skal registreres. 6.7 Lymfeknude-dissektion For patienter med store lymfeknudemetastaser (N2/N3) er samtidig indgang i såvel DAHANCA 16 som 19 ingen hindring. Dette skal specificeres, når patienten randomiseres i undersøgelsen og skal bruges som et stratificeringskriterium. Ved afslutning af primær behandling indtastes skemaet: Primær behandling i DAHANCAs webdatabase. 7 Efter behandling kontrol undersøgelser 7.1 En måned efter afslutningen af strålebehandling Første kontrol skal finde sted 2 til 4 uger efter afslutningen af strålebehandling med henblik på at vurdere status for akutte strålebivirkninger. Hæmoglobin, albumin, legemsvægt, rygevaner samt Zalutumumab relaterede bivirkninger skal registreres. 11
7.2 To måneder efter afslutningen af strålebehandling Der planlægges kontrol 7 til 9 uger efter afslutningen af strålebehandling med henblik på at vurdere loko-regional kontrol af sygdommen. Der skal foretages klinisk vurdering af tumorkontrol samt Hæmoglobin, leukocytter, trombocytter, LDH, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, albumin, natrium, kalium, creatinin og magnesium og hvis muligt, koagulationsfaktorer VII, IX og X. Et glas EDTA-blod til translationelle undersøgelser som beskrevet under punkt 9. Legemsvægt og rygevaner samt Zalutumumab relaterede bivirkninger Skemaet: kontrol under behandling samt Skema for patienter der modtager konkomitant kemoterapi og Skema for patienter randomiseret til strålebehandling + Zalutumumab afsluttes og indtastes. 7.3 Efterfølgende kontrol Alle patienter skal følges i mindst 5 år efter behandling (hertil anvendes skemaet: Follow-up ). Efter ovenstående kontroller, foretages en klinisk evaluering efter 5, 8 og 12 måneder efter behandlingsafslutning. Herefter hver 4 måned det andet år og hver 6. måned det tredje og fjerde år og én gang om året derefter. Bivirkninger, som er forekommet siden det forrige besøg, skal registreres sammen med den eventuelle påkrævede behandling herfor. Ved mistanke om recidiv eller persisterende sygdom udredes med billeddiagnostik (CT, MR, UL, PET o.l.) samt biopsi (der i princippet er obligatorisk) for at bekræfte klinisk mistanke. Fjernmetastaser udredes i henhold til lokale retningslinier. En gang årligt under kontrol-perioden og ved bekræftet recidiv tages et glas EDTA-blod fra som beskrevet under punkt 9. 7.4 Efter tilbagefald / progression Ved recidiv eller persisterende sygdom (defineret nedenfor) vil patienter blive behandlet i henhold til lokale retningslinier. (angives på skemaet Recidiv.) 8 Kriterier for evaluering 8.1 Loko-regional behandlingssvigt Loko-regional kontrol vil blive målt fra datoen for randomisering til den første dokumentation for loco-regionalt behandlingssvigt. Lokale og regionale behandlingssvigt skal optimalt dokumenteres med CT-, MR- eller PET-scanning og skal verificeres histologisk såfremt dette er muligt. Alle recidiver registreres på Recidiv skema og indtastes i DAHANCA s web-database. Følgende hændelser vil blive anset for loko-regional behandlingssvigt: Vedvarende sygdom i hoved-halsregionen dokumenteret mindst 2 måneder efter afslutningen af strålebehandling (dvs. ikke vurderet før det andet planlagte kontrolbesøg, der er planlagt 7 til 9 uger fra afslutningen af strålebehandling). Persisterende tumor, der observeres mindre end 2 måneder efter afslutningen af strålebehandling, anses ikke for loko-regional behandlingssvigt. Lokal eller regional sygdomsprogression eller recidiv på ethvert tidspunkt Påvisning af fjernmetastaser på ethvert tidspunkt. 12
Påbegyndelsen af loko-regional behandling med kurativt sigte efter afslutning af protokolbehandlingen. Hos prospektivt udvalgte patienter (DAHANCA 16) er lymfeknudedissektion umiddelbart efter afslutningen af strålebehandling tilladt. Dette vil ikke blive anset for regionalt behandlingssvigt, hvis det er radikalt, foretaget indenfor 6-10 uge fra afslutningen af strålebehandling og blev forudset under patient-registreringsproceduren. Hos disse patienter bør der optimalt set sikres væv fra N-position før behandling og ved hals-exairesen. Ikke-radikal hals-exairese vil blive anset for behandlingssvigt på datoen for operation såfremt der histologisk påvises (rest)tumor. Lymfeknude-dissektion (med påvist malignitet) vil blive anset for behandlingssvigt, hvis det foretages mere end 2 måneder efter afslutningen af strålebehandling, eller hos patienter for hvem det ikke var planlagt og registreret for behandlingsstart. 8.2 Lokalt behandlingssvigt Da politik for behandling af lymfeknudemetastaser kan være forskellig mellem centre, vil lokal kontrol blive analyseret som et sekundært endepunkt. Lokal kontrol vil blive målt fra datoen for randomisering til den første dokumentation for lokalt behandlingssvigt. Regionale behandlingssvigt vil ikke blive anset for hændelser for dette endepunkt. 8.3 Overlevelse Død (angives på skemaet: Mors ) af alle årsager vil blive taget i betragtning i analysen af den samlede overlevelse. Den formodede dødsårsag skal rapporteres, herunder anden cancer. 8.4 Sygdoms-specifik overlevelse Sygdoms-specifik overlevelse vil blive målt fra datoen for randomisering til datoen for død, hvis døden skyldes loko-regional sygdom eller metastaser fra den oprindelige sygdom. Patienter, der dør af andre årsager, vil blive censureret i denne analyse. 8.5 Akutte bivirkninger Akutte strålebehandlings-relaterede bivirkninger skal registreres i begge arme ved hjælp af DAHANCA scoringssystemet på skemaet Kontrol under behandling. De skal registreres på en ugentlig basis og 2 og 8 uger efter afslutningen af strålebehandling. Uønskede reaktioner, der forekommer efter det tidspunkt, vil blive anset for sene reaktioner. Alle akutte alvorlige hændelser/bivirkninger skal rapporteres til DAHANCA sekretariatet, hvad enten de menes at være relateret til (kemo)strålebehandling eller til behandling med Zalutumumab. Uventede systemiske reaktioner, som muligvis er stof-relaterede, skal registreres ved hjælp af CTCAE v3.0 der kan findes på www.dahanca.dk, og hændelser der medfører seponering af Zalutumumab behandling skal uden forsinkelse indberettes til DAHANCA sekretariatet. Sådanne alvorlige hændelser (CTCAE grad 3-5) skal desuden rapporteres til: Lægemiddelstyrelsen, Axel Heides Gade 1 2300 Kbh S Tlf. 44 88 95 95 Fax 44 88 95 99. på særligt skema der kan hentes på: http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/db/filarkiv/4977/cioms-i- 13
form.doc, (Lægemiddelstyrelsens journal nr. 2612-3486, EudraCT nr. 2007-002097-61). Samtidig sendes kopi til DAHANCA sekretariatet. Undtaget herfra er dog indlæggelser der forlænges på grund af forlænget hydrering i forbindelse med cisplatin. 8.6 Sene reaktioner Sene strålereaktioner, skal registreres ved hjælp af DAHANCA scoringssystemet på skemaet Follow-up, mens generelle reaktioner skal registreres ved hjælp af CTCAE v3.0 kan findes på www.dahanca.dk). 9 Translationelle undersøgelser Terapi med EGFr-hæmmere er et nyt behandlingsprincip med et hastigt voksende antal indikationer. Der er data der tyder på at denne type stoffer har effekt i flere sygdomsgrupper og måske også i forbindelse med strålebehandling af kræft i hoved-halsområdet. Vi ved dog ikke meget om mekanismerne bag denne effekt, ligesom vi ikke kan identificere de patienter der har glæde af behandlingen. Biologisk tilpasset individualiseret stråleterapi er derfor en af de store udfordringer som vi står overfor i den nærmeste fremtid. Der er flere åbenlyse årsager: Sikre den rette patient den rette behandling, reducere bivirkningsprofilen hos hele patient-gruppen, ligesom det giver en mulighed for at udnytte sundhedsudgifterne på den mest optimale måde. Nærværende protokol, DAHANCA 19, er et rent klinisk studie der dog giver en oplagt mulighed for at besvare flere af de ovennævnte spørgsmål. Der er derfor koblet et selvstændigt forskningsprojekt på dette studie. Da det erfaringsmæssigt er vanskeligt at indsamle vævs og blod-prøver retrospektivt, ønskes dette derfor foretaget samtidig med inklusion i DAHANCA 19. Vævet er det paraffin indstøbte diagnostiske væv som allerede opbevares på de respektive patologiske afdelinger. Blodprøver opbevares i eksisterende (og godkendte) behandlings-biobanker ved de patologiske institutter knyttet til de 5 centre der behandler hoved-hals kræft med stråleterapi: Ålborg, Århus, Odense, Herlev og Rigshospitalet. Blodprøverne opbevares i maksimalt 20 år efter forsøgets ophør. Det er muligt at deltage i den kliniske protokol selvom man ikke ønsker blodprøver gemt i biobanken. I forbindelse med inklusion i studiet tages to blodprøver fra til senere forskningsbrug. Dette sker i EDTA-glas. Alle prøver mærkes med CPR-nummer og dato. Et glas opbevares i køleskab, og sendes snarest muligt (helst ikke fredag) i dertil udleveret container og adresseret kuvert til DAHANCA sekretariatet. Det andet glas centrifugeres og plasma og buffy-coat nedfryses ved 80 grader hurtigst muligt (inden for en time) og prøven bør så vidt muligt opbevares koldt forud for denne procedure. To måneder efter afsluttet behandling, en gang årligt i kontrol-perioden samt ved et eventuelt recidiv, tages et glas EDTA-blod fra og behandles på ovennævnte måde. Disse prøver indsamles løbende med henblik på kvalitetskontrol og yderligere diagnostisk evaluering og identifikation af prognostiske/prædiktive faktorer ligesom histopatologiske prøver/snit, evt. nedfrossen tumor og 14
vævsmateriale (bl.a. fra den planlagte kommende nationale biobank) skal være tilgængelige og løbende indsamles/registreres i forbindelse med inkludering i studiet. Patienterne anmodes derfor på samtykkeerklæringen særskilt om tilladelse til at anvende dette indsamlede biologiske materiale. Undersøgelser der ikke er omfattet af nærværende protokol vil kun blive foretaget efter supplerende godkendelse fra Videnskabsetisk komite. 15
10 Oversigtstabel Tid 0 Informeret samtykke Indgang x Uge 1 Uger under strålebehandling Uge 2 Uge 3 Uge 4 Uge 5 Uge 6 Uge 7 Opfølgning (faldende hyppighed) 2-4 uger efter RT 7 9 uger efter RT Hver efterfølgende kontrol) Egnethed Medicinsk anamnese inkl. Co-morbiditet og ernæringsscreening x x Legemesvægt x x x Rygevaner x x x x x x x x x x x Objektiv undersøgelse x x x x x x x x x x x Biopsi x # UL-, CT- eller MR-scanning $ # Thorax-rtg. x @ Lab.værdier: - se ovenfor Blodprøve til translational research x x x x x x x x x x x x 1 gang årligt under kontrol samt ved recidiv Uønskede hændelser Evt. foto af hudtoxicitet x x x x x x x x x x # = Når som helst det kræves i henhold til lokal politik. Obligatorisk i tilfælde af klinisk mistanke om recidiv. @ = Når som helst det kræves i henhold til lokal politik. $ = Anbefales. 16
11 Statistiske overvejelser 11.1 Statistisk design 11.1.1 Patientantal Denne protokols formål er at undersøge, om tilføjelsen af Zalutumumab til kurativ intenderet strålebehandling af hoved-hals cancer øger den loko-regionale kontrolrate. Det er derfor et design baseret på at vurdere en "forskel". Det primære endpoint er tiden til opståen af et loko-regional behandlingssvigt (loko-regional tumor kontrol). 5-års loko-regional kontrolrate er vurderet til at være 50% med standardbehandlingen. Den aktuelle undersøgelse med 600 patienter har styrke til at opdage en forskel på ca.12% i 5-års lokal kontrolrate (risiko ratio=0.79), ved hjælp af en tosidet logrank test (alpha=0.05, beta=0.2). I henhold til de ovenfor anførte parametre vil den endelige analyse blive foretaget, efter at der er observeret loko-regional behandlingssvigt hos 282 (150+132)af de 600 patienter Den forventede rekrutteringsrate er 200 patienter per år. Undersøgelsen planlægges til at være åben for rekruttering i mindst 3 år, også selv om der inkluderes mere end 600 patienter i denne periode. Man vil som følge heraf være i stand til at foretage den endelige analyse efter yderligere 3.5 års opfølgning, eller tidligere hvis antallet af hændelser er nået. Der vil blive foretaget en formel interim analyse, efter at der er observeret 150 loko-regionale behandlingssvigt. Med henblik på at bevare styrken af den endelige analyse vil man anvende f.eks. O'Brien-Fleming s sekventielle design. 11.1.2 Randomisering og stratificering Patienter vil blive randomiseret centralt. Den tilfældige behandlingsallokering vil blive stratificeret som angivet under afsnit 5.3. 11.2 Analyse 11.2.1 Patientinklusion Alle analyser vil blive baseret på intention to treat princippet. Alle randomiserede patienter vil blive inkluderet i alle analyser, uanset om de retrospektivt fandtes at være uegnede, eller hvis protokolbehandlingen aldrig blev påbegyndt eller blev afbrudt før planlagt tid. 11.2.2 Tid til analyse af hændelser Alle rater for "tid til hændelse" vil blive evalueret ved hjælp af Kaplan-Meier metoden. Terapeutiske regimer vil blive sammenlignet ved hjælp af logrank tosidet test. Loko-regional kontrol vil blive målt fra datoen for randomisering til den første dokumentation for loko-regional behandlingssvigt. Patienter, der stadig er i live og uden tegn på loko-regional recidiv/progression på tidspunktet for analysen, og patienter der er døende eller udvikler metastaser uden evidens for recidiv/progression, vil blive censureret på datoen for sidste opfølgning, død eller dokumentation for metastaser. Lokal kontrol i T-position vil blive målt fra randomisering til den første dokumentation for et lokalt behandlingssvigt. Hvis der opstår regionalt behandlingssvigt hos en patient under lokal kontrol, vil patienten fortsætte med at blive fulgt med henblik på lokalt behandlingssvigt. 17
Overlevelse vil blive målt fra datoen for randomisering til datoen for død (af alle årsager). Patienter, der stadig er i live på tidspunktet for analysen, vil blive censureret på datoen for sidste opfølgning. Sygdoms-specifik overlevelse vil blive målt fra datoen for randomisering til datoen for død på grund af behandlingssvigt eller fjernmetastaser fra den primære cancer. Patienter, der stadig er i live på tidspunktet for analysen, og patienter, der dør af andre årsager, vil blive censureret på datoen for sidste opfølgning eller død. Akutte bivirkninger vil blive registreret som angivet og sammenlignet ved hjælp af en chi 2 - test med henblik på tendens. Den kumulative incidens af svære sene reaktioner vil blive vurderet som en funktion af tid ved hjælp af Kaplan-Meier metoden. Terapeutiske arme vil blive sammenlignet ved hjælp af logrank testen. Patienter, som progredierer, vil blive censureret på datoen for første progression. 11.2.3 Tidsramme for rapportering og analyse Status over behandlingskvalitet og bivirkninger vil blive rapporteret regelmæssigt internt uden formel statistisk afprøvning og uden opdeling i randomiseringsstrata. De vil blive præsenteret ved gruppemøder og drøftet med investigatorerne. Sene bivirkninger vil også blive rapporteret, hvis der er observeret mindst én svær hændelse. Effekt på tumor status vil ikke blive inkluderet i disse rapporter. 11.2.4 Overholdelse af protokolbehandling Andelen af patienter, som får stoppet strålebehandlingen definitivt, før den totale planlagte dosis er blevet administreret, vil blive evalueret i begge terapeutiske arme. Denne andel vil blive sammenlignet ved hjælp af en ikke-justeret chi 2 -test. Årsager til afbrydelse af Zalutumumab skal dokumenteres i alle rapporter. 12 Etiske overvejelser, offentliggørelse og økonomi Undersøgelsen er en åben randomiseret undersøgelse til evaluering af Zalutumumab i forbindelse med kurativ strålebehandling samt kemoterapi til egnede patienter med kræft i hoved- og halsregionen. Behandlingen med EGFr-hæmmere er relativt bivirkningsfrit. Hyppigste er udslæt som ses i op mod 90 % af de behandlede patienter i større eller mindre grad og op mod 15 % kan forvente sværere hudreaktioner der dog uanset sværhedsgrad aftager efter ophør med behandlingen. For andre kendte bivirkninger se afsnit 6.4.4. Teoretisk er der dog en god formodning om at behandling med Zalutumumab øger effekten af den givne strålebehandling og det skønnes derfor at de mulige bivirkninger opvejes af den forventlige forbedring i behandlingen. Dette understøttes af et tilsvarende amerikansk studie med en EGFrhæmmer (Cetuximab) der formodes at være sammenlignelig med Zalutumumab [19]. Kandidater til protokollen rekrutteres blandt alle patienter der henvises til kurativ anlagt strålebehandling på de 5 centre i Danmark (samt tilsvarende afdelinger i Norge) der tilbyder denne behandling. Patienterne informeres (skriftligt og mundtligt) om protokollen i forbindelse med et af de første ambulante besøg forud for start af behandling og der gives ambulant tid til svar vedrørende deltagelse i undersøgelsen i passende afstand fra den mundtlige information. Patienterne skal ligeledes informeres om deres ret til at medbringe en bisidder ved den mundtlige information. 18
Det er muligt at deltage i den kliniske protokol selvom man ikke ønsker blodprøver gemt i biobanken. Generelt, vil undersøgelsen herunder information og indhentning af samtykke blive gennemført i overensstemmelse med den seneste udgave af Helsinki Deklarationen (http://www.wma.net/e/policy/b3.htm) og ICH Harmonized Tripartite retnings-linjer for God Klinisk Praksis (http://www.ich.org/lob/media/media482.pdf) og patienterne er beskyttet i henhold til Lov om behandling af personoplysninger og Sundhedsloven. Denne undersøgelse er tillige anmeldt til www.clinicaltrials.gov og Datatilsynet. Protokollen er primært indsendt til den regionale Videnskabsetiske komité i region midt. Alle relevante kildedata indtastes i webdatabasen af personale autoriseret hertil af investigatorerne. DAHANCA s webdatabase er brugt i tidligere studier udført af DAHANCA og er godkendt hertil af Datatilsynet. Sponsor/investigator tillader desuden direkte adgang til kildedata ved monitorering, auditering eller inspektion fra GCP-enheden ved Århus Universitetshospital, Videnskabsetisk komite, Lægemiddelstyrelsen eller anden relevant sundhedsmyndighed. Undersøgelsen udføres i regi af DAHANCA. Udgiften til Zalutumumab refunderes af GENMAB, som desuden bidrager med en del af driftsudgifterne til undersøgelsens infrastruktur og datasekretariat. Omfanget af denne direkte støtte er for den danske del af protokollen ca. 1.5 mill. kr. årligt i 3 år. Derudover støttes DAHANCA sekretariatet og database af Kræftens Bekæmpelse og Århus Universitetshospital. GENMAB vil i lighed med de involverede afdelinger blive løbende informeret om undersøgelsen, herunder hvorvidt der opstår uventede bivirkninger. Derudover har GENMAB ingen indflydelse, involvering eller rettigheder i forbindelse med undersøgelsen eller dennes publicering. Såvel positive som negative resultater vil blive offentliggjort i peer reviewed tidsskrift samt tilsendt relevante myndigheder. I forbindelse med undersøgelsen vil der være tilknyttet et translational research projekt hvis formål blandt andet er at undersøge prædiktive og prognostiske faktorer til behandling med Zalutumumab. Forskningsaftalen mellem DAHANCA og GENMAB er godkendt af Århus Universitet i henhold til gældende regler ved Århus Universitetshospital, og projektets økonomiske tilskud administreres af DAHANCA sekretariatet via en forskningskonto på Århus Sygehus, Nørrebrogade. 19
13 Referencer [1] Bourhis J, Overgaard J, Audry H, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006;368:843-54. [2] Overgaard J, Hansen HS, Specht L, et al. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial. Lancet 2003;362:933-40. [3] Overgaard J, Hansen HS, Andersen AP, et al. Misonidazole combined with split-course radiotherapy in the treatment of invasive carcinoma of larynx and pharynx: report from the DAHANCA 2 study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:1065-8. [4] Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, et al. A randomized double-blind phase III study of nimorazole as a hypoxic radiosensitizer of primary radiotherapy in supraglottic larynx and pharynx carcinoma. Results of the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) Protocol 5-85. Radiother Oncol 1998;46:135-46. [5] Budach W, Hehr T, Budach V, Belka C, Dietz K. A meta-analysis of hyperfractionated and accelerated radiotherapy and combined chemotherapy and radiotherapy regimens in unresected locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. BMC Cancer 2006;6:28. [6] Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet 2000;355:949-55. [7] Adelstein DJ, Li Y, Adams GL, et al. An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer. J Clin Oncol 2003;21:92-8. [8] Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003;349:2091-8. [9] Khalil AA, Bentzen SM, Bernier J, et al. Compliance to the prescribed dose and overall treatment time in five randomized clinical trials of altered fractionation in radiotherapy for head-and-neck carcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:568-75. [10] Grau C, Hansen HS, Specht L, et al. Acute and late normal tissue reactions in the DAHANCA 6&7 randomized trial with accelerated radiotherapy for head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:S154. [11] Eriksen JG, Steiniche T, Alsner J, Askaa J, Overgaard J. The prognostic value of Epidermal Growth Factor receptor is related to tumor differentiation and the overall treatment time of radiotherapy in squamous cell carcinomas of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:561-6. [12] Baselga J, Pfister D, Cooper MR, et al. Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin. J Clin Oncol 2000;18:904-14. 20
[13] Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, Mattar B, Forastiere AA. Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 2005;23:8646-54. [14] Pfister DG, Su YB, Kraus DH, et al. Concurrent cetuximab, cisplatin, and concomitant boost radiotherapy for locoregionally advanced, squamous cell head and neck cancer: a pilot phase II study of a new combined-modality paradigm. J Clin Oncol 2006;24:1072-8. [15] Kim ES, Kies MS, Glisson BS, et al. Phase II study of combination cisplatin, docetaxel and erlotinib in patients with metastatic/recurrent head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 5521) 2006 [16] Doss HH, Greco FA, Meluch AA, et al. Induction chemotherapy + gefitinib followed by concurrent chemotherapy/radiation therapy/gefitinib for patients (pts) with locally advanced squamous carcinoma of the head and neck: A phase I/II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 5543 2006 [17] Bastholt L, Specht L, Jensen K, et al. Phase I Clinical and Pharmacokinetic Study evaluating a Fully human Monoclonal Antibody against EGFr (HuMax-EGFr) in Patients with Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Radiotherapy & Oncology. In press. [18] Pont J, Albrecht W. Fertility after chemotherapy for testicular germ cell cancer. Fertil Steril 1997;68:1-5. [19] Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567-78. 21
14 Lægmandsbeskrivelse DAHANCA 19 Undersøgelse af betydningen af EGFr antistoffet Zalutumumab for effekten af strålebehandling til patienter med primært planocellulært hoved-hals karcinom Baggrund og formål De fleste patienter med kræft i hoved-halsregionen behandles i Danmark med stråleterapi. Dette skyldes, at denne behandlingsform opfattes som den mest skånsomme, da man kan forhindre en operation, som ofte medfører ændringer af de normale anatomiske forhold. Gennem årene er strålebehandlingen blevet forbedret ved anvendelse af regimer, der er karakteriseret af kortere behandlingstid samt anvendelse af såkaldte hypoxiske strålesensitisere. Denne udvikling har fundet sted på grundlag af en række randomiserede studier, der er udført på landsplan i den danske hovedhalskræftgruppe (DAHANCA). Samlet har disse undersøgelser medført, at helbredelsen efter strålebehandling for avanceret hoved-halskræft er ca. fordoblet over de sidste 20 år. Standardbehandling i Danmark i dag er strålebehandling over en periode på 5½ uge med samtidig behandling med den hypoxiske strålesensitiser, Naxogin. Internationale data har vist at det ikke er fordelagtigt at minimere strålebehandlingstiden yderligere idet bivirkningsfrekvensen da bliver markant øget i forhold til effekten på svulsten. En anden måde at øge effekten af strålebehandlingen på er ved at kombinere den med kemoterapi såkaldt kemo-radioterapi - eller ved at behandle med små doser pr gang og så til gengæld give to behandlinger dagligt såkaldt hyperfraktioneret behandling. Begge principper er internationalt anerkendte behandlinger og i Danmark har vi valgt som udgangspunkt at behandle med hyperfraktioneret behandling til de små svulster og med kemoradioterapi til de store svulster. Strålebehandlingen, behandlingen med nimorazol og cisplatin som nævnes i denne protokol er den standardbehandling som tilbydes i Danmark i dag. Inden for de sidste par år er det blevet muligt at behandle med antistoffer mod proteiner der alene eller især udtrykkes på overfladen af kræftceller. En gruppe af disse stoffer EGFr-hæmmere - har nyligt i en stor amerikansk undersøgelse givet lovende resultater i form af øget kontrol med svulsten samt øget overlevelse. Strålebehandlingen i dette studie var dog ikke optimal, ligesom der siden hen er kommet et nyere og mere lovende antistof på markedet kaldet Zalutumumab. Vi ønsker i dette studie at teste om tillæg af antistoffet Zalutumumab kan forbedre effekten af primær kurativ strålebehandling til patienter med kræft i hoved-halsregionen. Patienter behandles med enten hyperfraktioneret strålebehandling ved små kræftstadier eller med kemo-radioterapi ved store stadier. Alle behandles med Naxogin som led i den i dag gældende standard. Kemoterapien udelades hos ældre mennesker og hos patienter i dårlig almentilstand, idet internationale data sandsynliggør at disse patientgrupper ikke har gavn af den samtidige behandling med kemoterapi. Eventuel behandling med Zalutumumab foregår med balanceret lodtrækning (randomisering). Eventuelle bivirkninger til strålebehandling og kemoterapi er kendte og tidligere beskrevet (se www.dahanca.dk). 22