Akut bronkitis og antibiotika

Akut bronkitis og antibiotika Almenmedicinsk forskningstræningsopgave ÅRHUS, November 2010-Marts 2011 Hold 12 Tanja Nygaard Henriksen Lise Bøg Christoffersen Christina Kaas Løber Vejleder: Morten Charles 1

Indholdsfortegnelse Baggrund...3 Metode...4 Resultater...5 Diskussion...14 Litteraturliste...17 Bilag: Oversigt over artikler...19 Opgaven er udarbejdet i enighed. TNH har gennemgået artiklerne: 3,4,5,9 samt afsnittet metode LBC har gennemgået artiklerne: 1,7,8 samt artikel oversigt CKL har gennemgået artiklerne: 2 og 6 samt afsnittet baggrund Resten er skrevet og bearbejdet i fællesskab. 2

Baggrund Akut bronkitis er hyppigt forekommende i almen praksis, hvor kontaktårsagen ofte er generende hoste.(1,2) Akut bronkitis opstår oftest som følge af en øvre luftvejsinfektion og er karakteriseret ved produktiv hoste i 1-3 uger.(1,2) Der kan være ledsagesymptomer som almen sygdomsfølelse og let temperaturforhøjelse. De fleste patienter er ikke dyspnøiske og ofte alment upåvirkede, men i tilfælde med svær bakteriel kolonisering er tilstanden mere akut og kan minde om pneumoni. Lungestetoskopien er typisk normal, eller med enkelte rhonki eller bronkial respirationslyd. Røntgen af thorax er ofte normalt, men der kan ses let accentueret lungetegning. Der er normale værdier ved lungefunktionsundersøgelse, dog kan reversibel let obstruktiv lungefunktionsnedsættelse være tilstede. I nogle tilfælde kan akut bronkitis udvikle sig til pneumoni, dette ses især hos ældre og svækkede patienter. Ligeledes bliver KOL patienter ofte mere medtaget af akut bronkitis pga. de inflammatoriske forandringer i deres luftvejene.(3) Selvom akut bronkitis er en hyppig sygdom, er den aldrig blevet klart defineret.(3) Det meste af informationen kommer fra almen praksis, men det har ikke været muligt at finde en samtydende definition eller retningslinier for behandling.(3-12). Følgende definition er taget fra tidskriftet New England Journal of Medicin: Akut Bronkitis er en klinisk diagnose, defineret som en selvlimiterende inflammation af de større luftveje karakteriseret ved akut hoste uden pneumoni.(13) Uden for sygehus i USA er akut bronkitis den 9. hyppigste sygdom blandt patienter, og den 5. hyppigste i almen praksis i Australien.(14) Incidensen af akut bronkitis i England er 33-45 tilfælde pr 1000 pr år, hvoraf 82% tilfældene var i efterårs- og vintermånederne. (14,15) Der er ikke tilsvarende tal for Danmark(15). Ætiologi Infektion menes at være den hyppigst udløsende årsag til akut bronkitis, men i en britisk undersøgelse fra almen praksis med 638 voksne fik man kun identificeret patogene mikroorganismer i 55% af tilfældende.(16,14) Et studie fra almen praksis på Island fandt kun ætiologisk agens i 16% af tilfældende.(3) Non-infektiøs akut bronkitis kan desuden ses ses i forbindelse med inhalation af støv og irriterende luftarter.(1) Virusinfektion, i såvel øvre som nedre luftveje, menes at være den hyppigste årsag.(1) I studier fra almen praksis er virus isoleret i 8-23% af tilfældene.(14) Det drejer sig om rhino-, adeno-, parainfluenza-, og influenzavirus. Respiratorisk syncytialvirus (RSV), Coxsackie- og Echovirus findes især hos børn og unge.(1,2,14) De specifikke patogener varierer afhængigt af årstiden, influenzavaccinationsstatus for befolkningen og tilstedeværelse af epidemier. I et fransk studie med influenzavaccinerede voksne, var virus årsag til 37% af 164 tilfælde med akut bronkitis (21% af disse var rhinovirus).(17) Andre patogener er Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae og Bordetella pertussis, som hver især er identificeret i op til i 25% af tilfældene i forskellige populationer.(14) Man har i spytprøver fra patienter med akut bronkitis isoleret Haemophilus influenzae, Streptoccus pneumoniae og Moraxella catarrhalis hos op til 45%. Men det er svært at tolke på, da disse bakterier kan være tilstede i oropharynx hos raske individer, som en del af normalfloraen.(14) Prøver fra nasofarynx til PCR for Mycoplasma, Chlamydia eller Bordetella er dyre undersøgelser, men kan være et diagnostisk redskab. (2) Overordnet vil det sige, at man i almen 3

praksis ofte ikke har mulighed for at finde ætiologisk agens. CRP har ikke ved akut bronkitis entydigt vist at kunne skelne mellem virus og bakteriel infektion eller kunne forudsige noget om forløbet af sygdommen.(3) I forskellige egne i Europa er der stor forskel på, hvor hyppigt lægen udskriver antibiotika for akut bronkitis. Ser man på fordelingen i Europa og Norden varierer antibiotika ordinationerne fra 20% til næsten 90% (53% overordnet).(18) I et studie fra 13 europæiske lande fordeler udskrevet antibiotika sig som følgende: amoxicillin (29%), makrolider (26%), co-amoxicillin (15%), tetracykliner (14%), cefalosporiner (7%), quinoloner (5%).(18) Akut bronkitis er således en hyppig tilstand, hvor diagnosen stilles klinisk, og som meget hyppigt behandles med bredspektret antibiotika på trods af manglende konsensus på området. Vi ønsker derfor at undersøge evidensen for antibiotisk behandling af akut bronkitis hos i øvrigt raske voksne. Metode Effekten af behandlingsmodalitet vurderes bedst gennem dobbeltblindet randomiserede kliniske studier.(19) Vi har derfor valgt at se på, hvad der er publiceret af dobbelt blindede randomiserede kliniske studier (RCT) om antibiotisk behandling af akut bronkitis. Den 15/12 2010 søgte vi på Pubmed med mesh-ordene: acute disease, bronchitis/drug therapy, double-blinded methods. Vi ekskluderede de studier, som havde patienter med kronisk bronkitis og patienter i behandling med naturmedicin og brugte derfor følgende Not -ord i MESH søgningen: disease progression, phytotherapy og afgrænsede vores søgning yderligere med følgende limits: adults, english, RCT studies, humans. Dette gav 51 artikler, og vi fravalgte dem, der handlede om KOL, og dem der sammenlignede to typer af antibiotika. Det gav 7 artikler. Ved at bruge samme søgeord og udvide til reviews fandt vi et Cochrane review: Antibiotics for acute bronchitis fra Cochrane 2010. Vi så på hvilke artikler, de havde med og udover vores syv artikler, var der to artikler, der kunne være relevante for os. Dem fandt vi på Pubmed og grunden til, at de ikke kom med i vores første søgning var, at de var katagoriseret med MESH ordet cough og ikke acute bronchitis. Vi lavede derfor en ny søgning med følgende MESH ord: cough, acute disease, double blinded og samme limits som ovenfor. Not -ord: phytotherapy, disease progression. Der kom 11 artikler, og vi valgte igen de artikler fra, der handlede om KOL, og de der undersøgte symptomlindrende behandling med bronkodilaterende medicin. Herefter var der en 1 ny artikel tilbage. Den anden artikel fra Cochrane Reviewet, som vi fandt relevant, var katagoriseret som RCT studie i Pubmed, men ikke som dobbeltblindet, hvorfor det ikke kom med i vores søgning. Når man læser artiklen er der dog tale om et dobbeltblindet RCT studie, og det er derfor taget med. Vi søgte desuden på danske artikler i Ugeskrift for Læger og Månedsskrift for Praktisk Lægegerning. Der fandtes ingen RCT studier. Til slut havde vi 9 artikler med dobbeltblindede RCT studier. De er publicerede i perioden 1976-2002, og vi har ikke kunnet finde nyere studier end dette. Hver artikel blev kritisk gennemgået. Vi lavede vores egen vægtning af de artikler, vi gennemgik, hvor vi fokuserede på, hvor gode vi synes artiklerne var i forhold til deres interne og eksterne validitet, antallet af deltagere samt den kliniske relevans af de valgte endemål. I vores vægtning gav vi artiklerne karakter fra 1-3, hvor 3 var bedst. Artiklerne blev delt i to grupper; en med de 4

artikler der viste effekt og en med dem uden effekt. For hver af grupperne sammenlagde vi karaktererne og fik to gennemsnitstal. Disse tal anvendt som en del af vores endelige konklusion og svar på vores forskningsspørgsmål: Er der evidens for brug af antibiotika til behandling af akut bronkitis?. Resultater Vi har lavet et kort resumé af hver af de ni artikler. For at gøre det mere overskueligt er der udarbejdet et oversigtsskema, hvor hovedpunkterne for de ni studier er samlet (bilag). Artikel 1. Azithromycin for acute bronchitis: A randomised, double-blind, controlled trial. (Evans, Lancet, 2002) Formål: At undersøge om azithromycin er en bedre behandling af akut bronkitis end lavdosis C- vitamin (placebo). Metode: Dobbeltblindet RCT. Cook County Hospital, Chicago, USA. December 1999 - marts 2000. Inklusionskriterier: Voksne patienter med hoste i 2-14 dage (med eller uden slim). Eksklusionskriterier: Patienter med KOL, igangværende antibiotikabehandling, graviditet, allergi overfor de brugte stoffer, temperatur over 38,9 samt patienter med positive røntgenfund. Patienterne blev randomiseret til to grupper, den ene gruppe fik azithromycin (500 mg første dag herefter 250 mg i 4 dage), den anden fik placebo (C-vitamintabletter). Patienter blev undersøgt på dag 1, og der blev optaget grundig anamnese. På dag 3 og dag 7 blev de ringet op og interviewet med hensyn til symptomer, compliance og tilbagevenden til daglige aktiviteter. Primære endemål for undersøgelsen var helbredsrelateret livskvalitet efter 7 dage. Dette blev målt i forhold til, hvor meget patienterne følte at deres bronkitissymptomer begrænsede dem i deres daglige aktiviteter målt på en skala 0-6. Sekundære endemål var tilbagevenden til almindelige daglige gøremål og bivirkninger til medicinen. Resultat: N=220. Der var 31 patienter, der faldt fra inden follow-up på 7. dagen. De frafaldne patienter var ligeligt fordelt mellem grupperne og sammenlignelige. Der blev ikke fundet signifikant forskel på de to grupper med hensyn til livskvalitet på dag 7. Forskel på helbredsrelateret livskvalitetsscore var på 0,03 (CI -0,2-0,26) p=0,8. 88,6% af patienterne i azithromycingruppen og 89,1% af patienterne i placebogruppen opnåede deres normale aktivitetsniveau efter 7 dage (forskel 0,5% (CI -10% - 9%), p>0,9). Der var ingen signifikant forskel i hyppigheden af bivirkninger imellem de to grupper: 25% af patienter i azithromycingruppen og 21% i placebogruppen oplevede bivirkninger (forskel 4%, p>0,2). Konklusion: Azithromycin er ikke bedre end C-vitamin i behandling af akut bronkitis. Vores kommentarer til artiklen: Vi skønner, at denne artikel har en god intern validitet. N er stort (220). Der er redegjort for alle deltagerne i undersøgelsen - også de frafaldne. Der er veldefinerede endemål, som er klinisk relevante. Vi savner lidt information om compliance i forhold til indtagelse af medicin. Man kunne forestille sig at undersøgelsens population var anderledes mikrobielt koloniseret i deres luftveje end danskere er (øget forekomst af tuberkulose?, anden vaccinationsstatus, dårligere almen tilstand pga. rygning og misbrug). Vi ved ikke, om der er tale om en betalingsklinik eller en gratisklinik. Dette kan influere på, hvornår i et sygdomsforløb patienterne går til læge. Vi formoder, 5

at populationen kunne være mere syge, når de kommer til læge, og måske har større grad af bakteriel infektion. Man kunne derfor forvente en effekt af azithromycin. Populationen er ikke sammenlignelig med en typisk dansk population (anden etnicitet, mange rygere, mange misbrugere), men forskellene er ligeligt fordelt i behandlings- og kontrolgruppen, hvorfor vi mener, vi godt kan overføre resultaterne til en dansk praksis. Så den eksterne validitet skønnes at være i orden. Vi giver artiklen bedømmelsen: 3 Artikel 2. Effectiveness of Erythromycin in the Treatment of Acute Bronchitis (King, Journal of Family Practice, 1996) Formål: At afgøre erythromycins behandlingseffekt hos patienter med akut bronkitis samt at afgøre, hvorvidt en nyudviklet hurtig antistoftest for Mycoplasma pneumoniae var anvendelig til at forudsige, hvilke patienter, der ville respondere på erythromycin behandling. METODE: Dobbeltblindet RCT. I øvrigt raske patienter fra 8 år og op efter (gennemsnitsalder 37 år) med hoste og slimprodukion i maks to uger fra tre forskellige almen praksis klinikker i North Carolina, USA (perioden uoplyst). Eksklusionskriterier: Pneumoni, gravide, patienter med allergi overfor erythromycin, vægt under 27,5 kg, sinuitis, otitis, patienter med astma eller KOL og patienter, der havde fået antibiotika inden for de sidste to uger. 140 patienter opfyldte kriterierne, og alle patienter med positiv Mycoplasma antistoftest (25% af 140=35) blev inkluderet. For at spare penge blev kun lidt over halvdelen (56) med negativ antistoftest inkluderet i studiet. Disse blev tilfældigt udvalgt. Patienterne blev randomiseret til erythromycin (250 mg x 4 i 10 dage) eller placebo. Lægen optog ved inklusionen en kort standardiseret anamnese og lægeundersøgelse, og der blev taget blodprøve (IgG/IgM antistof for Mycoplasma). Forsøgspersonerne blev instrueret i at tage medikamenter og udfylde en daglig symptomdagbog. De blev indkaldt to gange i de to efterfølgende uger for at sikre compliance og for at monitorere udviklingen af komplikationer. Et follow-up besøg blev planlagt til 14-18 dage efter første besøg. Symptomdagbøger blev vurderet, ubrugte tabletter blev talt og en kort standardiseret anamnese og lægeundersøgelse blev gennemført. Data blev indsamlet fra telefonopkald. Primære endemål: hoste, brystubehag, brug af hostemedicin, generel sygdomsfølelse, søvn, normal aktivitet og sygedage. Resultater: N=91. Der var frafald på 24 patienter (10 erythromycin/14 placebo). Årsagen til frafald blev ikke oplyst og de frafaldne ikke taget med i analysen. Patienter behandlet med erythromycin forsømte i gennemsnit kun 0,81 (CI +/- 1,1) dage fra arbejde. Sammenlignet med 2,16 (CI +/- 3,2) dage hos placebobehandlede patienter (P<0,02). Effekten af andre variable, såsom tilstedeværelse af Mycoplasma, alder, rygestatus, purulent ekspektoration og abnorm lægeundersøgelse, viste i en regressions analyse ingen forskel mellem erythromycin og placebobehandling. Gastrointestinale bivirkninger blev fundet hos 26 % af erythromycingruppen mod 5 % i placebogruppen. Der var ingen signifikant forskel i hoste eller almen sygdomsfølelse i de to grupper. 25 % af patienterne blev testet positive for Mycoplasma. Der var ingen forskel i respons overfor erythromycin baseret på, om patienten blev testet positiv for Mycoplasma eller ej. Konklusion: Erythromycin er statistisk signifikant effektiv til at reducere fravær fra arbejde, men der er ingen forskel på hoste eller almen sygdomsfølelse uanset resultatet af Mycoplasma antistof testen. 6

Vores kommentarer til artiklen: Frafald er ligeligt fordelt men, der er ikke redegjort for årsagen til frafald. Endemål er ikke klart defineret, ligesom artiklen mangler angivelse af periode og dermed af, om undersøgelsen er lavet under en Mycoplasma epidemi (forekomst af Mycoplasma er høj 25 %). Fordelingen af patienter med positiv Mycoplasma titer på de to grupper er ikke angivet. Grupperne er skævt fordelt mht. hoste, abnorm lungeundersøgelse og race. 26% af patienterne i erythromycongruppen havde gastrointestinale bivirkninger, men artiklen angiver ikke om det er årsag frafald. Artiklen er på flere områder uklar og tilsyneladende fejlbehæftet. Figuren s. 603 angiver andre størrelser end det teksten omtaler. Det er ikke gennemskueligt, hvorledes tallene fremkommer og dermed uklart, på hvilket grundlag konklusionerne er draget. Af artiklens tabel på side 603 er angivet, at patienterne i erythromycin gruppen i gennemsnit har hostet i 88,8 dage, men inklusionskriteriet for hoste er maks. 2 uger. Artiklens population adskiller sig på en række punkter fra vores inklusionskriterier: dels er der inkluderet børn ned til 8 år og fordelingen på etnisk oprindelse forskellig fra en typisk dansk, hvilket påvirker den eksterne validitet. Vi giver artiklen bedømmelsen: 1 Artikel 3. Randomized controlled trial of antibiotics in patients with cough and purulent sputum (Stott, BMJ, 1976) Formål: At undersøge om antibiotika havde effekt på det kliniske forløb af hoste med purulent ekspektoration hos iøvrigt raske voksne, der havde været syge i en uge. Havde en sådan behandling indflydelse på incidensen af efterfølgende infektioner. Metode: Dobbeltblindet RCT studie. Patienter fra tre almen praksis i England blev inkluderet i perioden 1973-75. Inklusionskriterer: Hoste og purulent ekspektoration i op til en uges varighed hos patienter >14 år. Eksklusionskriterier: Lungestetoskopi forenelig med pneumoni, KOL, kronisk sygdom, allergi overfor tetracykliner og graviditet. Patienterne blev vurderet klinisk, adspurgt om symptomer og blev herefter, hvis de opfyldte kriterierne, randomiseret til enten doxycyklin (200 mg første dag, herefter 100 mg dag 2-10) eller placebo. Samtidig noterede de symptomer: Hoste, purulent ekspektoration, løbende næse, almen sygdomsfølelse, og antal dage de var sygemeldte. Patienterne blev vurderet efter en uge, hvis de var raske blev behandlingen stoppet, hvis ikke tog de tabletterne færdig og førte fortsat dagbog over symptomer. Compliance blev monitoreret ved at hver 5. patient blev ringet op for at høre om de tog medicin og udfyldte dagbøger som foreskrevet. Til slut blev tilbageleverede tabletter talt. Der blev lavet follow-up efter 6 mdr og tilfælde med øvre og nedre luftvejsinfektioner, otitis media, diarre, anden infektion og morbiditet i perioden blev registreret. Primære endemål: Varighed af hoste og purulent ekspektoration. Sekundære endemål: Aer det lmen sygdomsfølelse, fravær fra arbejde og nye infektioner de næste seks måneder. Resultater: N=212. Der var et frafald på 5 patienter, tre pga. bivirkninger (alle placebogruppen) to pga. nedre luftvejsinfektion (begge doxycyklingruppen). De to grupper adskilte sig ikke signifikant mht confoundere, og der var ingen forskel i antal af indtagne tabletter i de to grupper. Der var ingen signifikant forskel i varighed af hoste, purulent ekspektoration, almen sygdomsfølelse eller fravær fra arbejde i de to grupper. I de efterfølgende seks måneder var der signifikant færre i doxycyklingruppen, der udviklede øvre luftvejsinfektioner, men der var ingen forskel mht. andre infektioner eller morbiditet i de to grupper. Konklusion: Ingen effekt af doxycyklin på akut bronkitis. 7

Vores kommentarer til artiklen: God intern validitet. Der er et et beskedent frafald, som er ligeligt fordelt. Der er redegjort for compliance og endemål er relevante. N er stort. Angående ekstern validitet så skal patienterne have purulent ekspektoration, hvorved de adskiller fra vores definition på akut bronkitis. Det betyder at studiet kun ser på en undergruppe af patienter med akut bronkitis, og vi ved ikke om de adskiller sig fra hele gruppen fx mht. hyppighed af bakteriel infektion. Hvis de skulle have højere grad af bakteriel infektion ville vi forvente at der var effekt af antibiotika. Vi giver artiklen bedømmelsen: 3 Artikel 4. Doxycycline in Acute Bronchitis: A Randomized Double-Blind Trial (Scherl, Journal Kentucky Medical Association, 1987) Formål: Undersøge effekt af doxycyklin hos patienter med akut bronkitis. Metode: Dobbeltblindet RCT studie. Patienter >12 år (gennemsnit 30 år) med akut hoste (< 2 uger) og purulent ekspektoration blev inkluderet ved en ambulant klinik på Universitetet i Kentucky. Ekslusionsionskriterier: Pneumoni, KOL, hjertesygdom, leversvigt, nyresvigt, graviditet, anden bakteriel infektion, antibiotika indenfor en uge, allergi overfor tetracycliner, influenzasymptomer. Patienterne blev undersøgt klinisk og dem med feber eller sekretraslen fik taget røngtenbillede. Dem med radiografisk pneumoni blev ekskluderet. Patienterne blev randomiseret til enten placebo eller 100 mg doxycycline dagligt i 7 dage. De førte dagbog i to uger og noterede hoste, opspyt, feber, fravær fra arbejde, brystsmerter, åndenød, antal af indtagne tabletter og bivirkninger. Alle blev ringet op i forløbet for at bedre compliance. Opfølgende besøg efter to uger med optælling af tabletter og evaluering af dagbog. Primære endemål: Varighed af hoste, ekspektoration, feber, dage væk fra arbejde/normal aktivitet og brystsmerter. Resultater: N=39. Heraf gennemførte 31 (16 doxycyklin, 15 placebo). Der er redegjort for 5 af de 8 frafaldne, og det fremgår kun for 2 hvilken guppe de tilhørte. Ingen forskel i antal dage med hoste, feber, påvirkning af daglig aktivitet inkl. arbejde i de to grupper. En subgruppe på 11 patienter (5 placebo, 6 doxycyklin) uden forkølelsessymptomer/ondt i halsen havde 5,1 færre dage med hoste og 4 dage færre med ekspektoration. Ikke signifikant pga lille N. Konklusion: Ingen effekt af doxycyklin. Vores kommentarer til artiklen: Lille studie med frafaldsrate på (20%), hvor der delvist mangler oplysninger om de frafaldne. Der er ikke tal for compliance og bivirkninger i de to grupper. Endemål er relevante. Et af de få studier, hvor der bruges røngten for mere sikkert at ekskludere patienter med pneumoni. Umiddelbart synes patienterne sammenlignelige med danske og den externe validitet iorden. Studiets største problem er lille N, hvilket trækker fra i vores bedømmelse. Vi giver artiklen bedømmelsen: 2 Artikel 5 A placebo-controlled, double-blind trial of erythromycin in adults with acute Bronchitis. (Dunlay, Journal of family practice, 1987) Formål: At undersøge om erythromycin resulterede i hurtigere bedring af symptomer og forhindrede komplikationer hos patienter med akut bronkitis. Metode: Dobbeltblindet RCT studie. Patienter fra almen praksis i Michigan blev inkluderet i to vinterperioder 1983-84 og 1984-85. Inklusionskriterier: > 18 år, akut produktiv hoste. 8

Ekslusionskriterier: Graviditet, allergi overfor erythromycin, KOL, astma, antibiotika inden for de sidste to uger, sinuitis, pneumoni. De blev randomiseret til 10 dages kur med enten erythromycin (333 mg x 3) eller placebo. Ved inklusionen blev de vurderet klinisk, deres ekspektorat blev visuelt vurderet, og de udfyldte symptomskema. De førte herefter symptomdagbog dag 1-10 med vurdering af både forekomst og grad af symptomer. De blev ringet op to gange for at monitorere compliance. Efter to uger blev de igen vurderet klinisk. Primære endemål: Hoste dag og nat, ekspektoration, brystubehag, forkølelsessymptomer, almen sygdomsfølelse og fravær fra arbejde/påvirket daglig aktivitet. Sekundære endemål: Forbrug af hostemedicin og komplikationer. Resultater: N=63. 6 fuldførte ikke (1 eryhromycin, 5 placebo), enten fordi de ikke afleverede dagbog eller mødte ikke op til undersøgelse efter to uger. Yderligere 9 stoppede med at tage medicinen, heraf 4 pga bivirkninger (alle i erythromycingruppen). De bidrog med delvise data (mangelfuldt udfyldte dagbøger, intet follow-up besøg). Data er analyseret med og uden de 9 patienter uden forskel i udkomme. Der var ingen forskel i compliance i de to grupper. Patienter, der havde fået erythromycin, rapporterede om hurtigere bedring i graden af subjektive symptomer på dag 6-10 (forkølelse, almen tilstand, ekspektoration, men ingen forskel på graden af hoste dag og nat). På dag 10 fik færre patienter i erythromycingruppen hostemedicin (3% vs 38% p<0.05) og færre oplevede brystubehag (38% mod 75%, p < 0,05). Ved follow-up besøget havde færre purulent ekspektoration (9% vs 36%, p <0,05), og færre havde abnorm lungestetoskopi (0% vs 29%, p< 0.01) Der var ingen signifikant forskel på hoste, almen sygdomsfølelse og fravær fra arbejde/påvirket daglig aktivitet dag 10 og ved follow-up besøget dag 14. Der blev ikke rapporteret nogle komplikationer. Konklusion: Erythromycin giver hurtigere bedring af symptomer og resultaterne peger i retning af, at det er rationelt at anvende antibiotika, men der er brug for yderligere studier. Vores kommentarer til artiklen: Lille studie (N=63) hvor kun 20 % af alle patienter med symptomer blev inkluderet, hvilket kunne give et selektionsproblem. De argumenterer for, at det skyldes, at det forventes, at antibiotika bliver udskrevet og virker. Derfor ønsker mange ikke at deltage i et forsøg, hvor man risikerer ikke at få antibiotika. De har forsøgt at imødegå selektion ved at tage en stikprøve af ikke inkluderede patienter. Denne adskilte sig fra patienter inkluderet i forsøget på alder, grad af sygdom og kliniske fund. Der er redegjort for compliance. Mht endemål kan man diskutere, om forkølelsessymptomer er relevant. Resultaterne fra symptomscore, der graderes 1-5, viser, at den signifikante forskel, er et fald i graden af subjektive symptom fra 3 til 2. Man kan stille spørgsmålstegn ved, om det har nogen klinisk relevans. Nogle af resultaterne peger i forskellig retning: Der er ikke forskel i hoste, men alligevel et lavere forbrug af hostemedicin i erythromycingruppen. Der er ikke nogen forskel i på endepunkter som almen sygdomsfølelse og fravær fra arbejde. I spørgeskemaet er der ikke spurgt til bivirkninger, hvilket må være relevant, når fire patienter stopper med behandlingen pga dette. Resistensproblematik er ikke taget med i diskussionen. Den eksterne validitet vurderes iorden. Vi giver artiklen bedømmelsen: 1 Artikel 6. Erythromycin in the treatment of acute bronchitis in a community Practice. (Brickfield, Journal of Family Practice, 1986) Formål: At vurdere effekten af erythromycin til behandling af akut bronkitis, og om der er forskel i 9

respons hos rygere og ikke-rygere. Metode: Dobbeltblindet RCT studie. Patienter fra et alment praksiscenter i Washington DC blev inkluderet i perioden fra 1. august 1983 til 20. juni 1984. Inklusionskriterer: I øvrigt raske patienter 18-65 år med produktiv hoste i mindre end to uger. Ekslusionskriterier: Sinuitis, otitis media, kendt makrolidallergi, underliggende lunge- eller leversygdom, graviditet, brug af theofyllinpræparater og nylig antibiotikaforbrug. Patienterne blev vurderet klinisk, adspurgt om symptomer, fik foretaget røntgen af thorax, lavede ekspektorat til undersøgelse for gramfarvning og dyrkning. Herefter blev de randomiseret til 21 tabletter erythromycin (333 mg x 3 daglig) eller placebo. Samtidig noterede patienterne symptomer: Hoste, ekspektoration, feber, hovedpine, næseflåd, brystubehag, ørepine, halssmerter, sygedage, sygdomsfølelse og kvalme. Hvert symptom blev scoret fra 1-4. Patienterne blev igen undersøgt på den 8. dag, hvor dagbøger og tilbageværende tabletter blev indsamlet. Fordi studiegruppen indeholdt signifikant flere rygere sammenlignet med alle patienter med akut bronkitis, så blev alle resultater stratificeret for rygerstatus. Endemål: Hoste, ekspektoration, feber, hovedpine, næseflåd, brystubehag, ørepine, halssmerter, sygedage, sygdomsfølelse, kvalme. Resultater: N=52. (27 erythromycin, 25 placebo). 2 patienter faldt fra, en fra hver gruppe. Der var ingen signifikant forskel i confoundere i de to grupper. Efter stratificering var der i ikkerygergruppen der signifikant mindre hoste dag 3, 5 og 6, signifikant mindre ekspektoration dag 3, mindre hovedpine dag 5, og mindre brystubehag dag 6. Forfatterne konkluderer, at der er en trend til hurtigere bedring i erytromycingruppen, men det var kun signifikant for ondt i halsen. Der var ingen signifikant forskel på antallet af fraværsdage. Blandt rygere havde placebogruppen signifikant mindre hovedpine dag 1, og mindre brystubehag dag 1, 2 og 3. Konklusion: Erythromycin har effekt på graden af symptomer blandt ikke-rygere mht. hoste, ekspektoration, hovedpine, brystubehag samt kortere varighed af halssmerter. Der er ingen effekt af erythromycin blandt rygere. Forfatterne foreslår større studie og mener der er trend til bedring. Vores kommentarer til artiklen: Der er tale om et forholdsvis lille studie, hvor kun 52 ud af 119 udvalgte patienter valgte at indgå i studiet og samtidig levede op til studiets kriterier. Patienter med pneumoni er ekskluderet ved hjælp af røntgen. Ovennævnte forhold dækker muligvis over et selektionsproblem, idet færre end 30 % af de udvalgte patienter valgte at gå ind i studiet, da de havde stærk præference overfor at modtage antibiotika og ikke ville risikere at modtage placebo. Undersøgelsen påviser signifikant positive effekter af erythromycin på nogle mindre betydelige endemål (mindre ekspektoration og mindre ondt i halsen). I den gruppe, hvor studiet påviser en effekt, er der kun 26 personer, hvoraf halvdelen fik erythromycin og den anden halvdel placebo. Studiet indeholder ingen omtale af mulige bivirkninger ved erythromycinbehandling. Patienternes gennemsnitsalder er ikke nævnt. Studiegruppen indeholdt et forholdsvis højt antal rygere sammenlignet med den samlede population med akut bronkitis. Dette forsøges imødegået ved stratificering af resultaterne for rygestatus.det er et lille studie, hvorfor der ikke er nogen effekt af stratificeringen. Det havde været relevant, hvis deres deltagerantal havde været større. Der kan ikke drages klare konklusioner, da studiet er lille. Det høje antal af rygere påvirker også den eksterne validitet. Vi giver artiklen bedømmelsen: 1 10

Artikel 7. A randomized, controlled trial of doxycycline in the treatment of acute Bronchitis (Williamson, Journal of Family Practice, 1984) Formål: At undersøge om doxycyklin havde effekt ved behandling af akut bronkitis. Metode: Dobbeltblindet RCT. To familiepraksis under University of Missouri Hospitals, USA, i perioden september 1981 - februar 1983. Inklusionskriterier: Produktiv hoste hos voksne. Eksklusion: Antibiotika indenfor 10 dage, tp over 39,5, pneumoni indenfor seks mdr, krepitation ved stetoskopi, nylig inhalation af støv eller andre irritanter, sinuitis. Patienterne blev randomiseret til enten doxycyklin (200 mg dag 1, herefter 100 mg dagligt dag 2-7) eller placebo. Deltagerne blev undersøgt og interviewet på dag 1. De udfyldte en dagbog dag 1-7, hvor de dels beskrev om de havde symptomer og vurderede sværhedsgraden af dem. Efter første uge blev de atter undersøgt, og hvis de ikke var bedret her, måtte de vælge antibiotika (uden at vide om de havde fået placebo eller doxycyklin den første uge). Der blev foretaget ugentlige telefonopkald, indtil symptomerne var væk. Endemål: Varighed af hoste, feber, ekspektoration og antal sygedage samt komplikationer, klinisk bedring efter en uge, antal doser af hostemedicin, antibiotika senere i forløbet og lægebesøg pga. manglende bedring. Resultater: N=74, 5 faldt fra (3 fra placebogruppen og 2 fra doxycyklingruppen) og der er redegjort for disse. Man fandt at de deltagende patienter var sammenlignelige med andre patienter med samme diagnose. Placebo- og doxycyklingruppen var sammenlignelige på alder, rygerstatus og kliniske symptomer. Der var ingen forskel i de to grupper på nogen af de målte endepunkter, bortset fra antal sygedage, hvor der var signifikant flere sygedag i doxycyklingruppen end i placebogruppen (1.5 vs 0,6 dage, p=0,03). Der var flere i doxycyklingruppen med bivirkninger, men det var ikke signifikant. Konklusion: Doxycyklin har ingen effekt i behandlingen af akut bronkitis hos raske voksne. Vores kommentarer til artiklen: Frafaldet er lille, og det ser ud til, at det er ligeligt fordelt i de to grupper, men der kun redegjort for nogle. N varierer afhængigt af, hvad der er målt på, og der er ikke redegjort for, hvorfor N er forskellig. Der mangler mellemregninger for at forstå tabeller og tal. Flere endemål har god klinisk relevans (antal sygedage, almen sygdomsfølelse, hoste, bivirkninger). Der er ikke redegjort for compliance. Den eksterne validitet er udmærket, da patienterne umiddelbart ser ud til at være sammenlignelige med en typisk dansk population. Studie af en vis størrelse og med relevante endemål. Vi giver derfor artiklen bedømmelsen: 2 Artikel 8. The treatment of acute bronchitis with trimethoprim and Sulfamethoxazole (Franks, Journal of Family Practice, 1984) Formål: Undersøge om der var effekt af behandling med trimetoprim-sulfametoxazol ved akut bronkitis. Metode: Dobbeltblindet RCT. Almen praksis center of Highland Hospital, New York, USA. Inklusionskriterier: Patienter >14 år med produktiv hoste i <15 dage. De inkluderede skulle kunne levere et ekspektorat til dyrkning for at være med. Eksklusion: Graviditet, sulfa-allergi, hjerteinsufficiens, nyresygdom, kronisk lungesygdom, antibiotika indenfor de sidste 2 uger, klinisk tegn på pneumoni. Deltagerne blev randomiseret til behandling med enten trimetoprim- 11

sulfametoxazol (160/800 mg 2 gange dagligt i 7 dage) eller placebo. De blev undersøgt klinisk dag 1. Patienterne udfyldte dagbog i syv dage uanset om de følte sig raske før ugen var gået og også selvom de droppede ud af undersøgelsen af en anden grund. Der blev lavet gramfarvning af ekspektoratet, mhp at finde dem med bakteriel infektion. Endemål: Varighed af hhv hoste, natlig hoste, feber, sygedage. Brug af hostemedicin, bivirkninger, komplikationer, sværhedsgrad af hoste og aktivitetsniveauet. Sekundære endemål: Hvor mange havde positiv ekspektoratdyrkning og kunne dette forudsige, hvem der ville have effekt af sulfametoxazol-trimetoprim. Resultater: N=67 (34 sulfametoxazol-trimetoprim, 33 placebo). 13 personer faldt fra (4 fra placebogruppen og 9 fra sulfagruppen). Beregninger med og uden de frafaldne ændrede ikke resultaterne. Sulfagruppen havde signifikant mindre natlig hoste (56% vs 84% i placebogruppen, p=0,003), generel hoste (93% vs 99% i placebogruppen, p=0,05), lavere gennemsnitlig temperatur (36,9 vs 37,3 i placebogruppen, p=0,004), mindre brug af antihistaminer og antikongestiva (6% af dagene vs 32% af dagene i placebogruppen, p=0,005). Der var ingen forskel i antal af sygedage i de to grupper, men når der blev stratificeret for gramfarvning, så man færre sygedage i sulfagruppen (p=0.006). Der var ingen forskel på resultatet, efter stratificering i forhold til rygerstatus. Konklusion: Trimetoprim-sulfametoxazol har effekt på hoste, natlig hoste og på tilbagevenden til arbejde, hvis man har en positiv gram-farvning (dvs. positiv bakteriedyrkning). Vores kommentarer til artiklen: Der er ikke redegjort ordentligt for de frafaldne.svært gennemskuelig artikel, dårlige tabeller, der er svære at gennemskue og tal i tekst og tabeller stemmer ikke overens. Der er ikke kommenteret på tabellerne i teksten, hvilket besværliggør forståelsen. Dette giver en svaghed i forhold til den interne validitet. En del af endemålene finder vi ikke klinisk relevante (brug af hostemedicin, temperaturfald, positiv gramfarvning).i dette studie bliver patienterne ekskluderet, hvis de ikke kan levere et ekspektorat. Der er kun en undergruppe af patienter med akut bronkitis, der kan levere et ekspektorat. Måske er de mere syge og har højere grad af bakteriel infektion. Man kan derfor ikke overføre resultaterne fra dette studie til alle patienter med akut bronkitis. Dette går ud over den eksterne validitet. Vi giver artiklen bedømmelsen: 1 Artikel 9. Effects of doxycycline in patients with acute cough and purulent sputum: A double blind controlled Trial (Verheij, British J General Practice, 1994) Formål: Undersøge effekten af doxycyklin hos patienter med hoste og purulent ekspektoration. Metode: Dobbeltblindet RCT studie. 22 praksis i Holland deltog. Inklusionskriterierne var hoste med purulent ekspektorarion hos immunkompetente lungeraske patienter > 18 år. Eksklusionskriterier: Antibiotika de sidste to uger, sinuitis, pneumoni, allergi mod tetracycliner, graviditet. Patienterne blev inkluderet i to vinterperioder 89-90 og 90-91. 158 patienter blev randomiseret til enten doxycyklin (200 mg 1.dag og 100 mg dgl i 9 dage) eller placebo. Lægen noterede ved inklusionen: Hyppighed af hoste dag og nat, hyppighed af produktiv hoste, om patienten så syg ud eller rapporterede at føle sig syg, forekomst af bilyde ved stetoskopi. Patienterne førte symptomdagbog de næste 10 dage og rapporterede hyppighed af hoste dag og nat, hyppighed af produktiv hoste, sygdomsfølelse, bivirkninger og hvorvidt deres daglige aktiviteter var påvirkede. De blev set på dag 11, og både lægen og patienten rapporterede symptomer, og hvorvidt de mente at behandlingen havde hjulpet. Compliance blev monitoreret ved 12

telefonopkald dag 3 og optælling af tabletter til slut. Endepunkter: Varighed af hoste, påvirkning af daglig aktivitet, varighed af almen sygdomsfølelse. Resultater: N=158. (78 doxycyklin, 80 placebo). Der var signifikant flere i doxycyklingruppen, der følte sig syge ved inklusionen ellers var de to grupper sammenlignelige. Frafald 18 patienter (11 placebo, 7 doxycyclin). Der blev redegjort for dem alle og analyse viste, at de ikke gav bias. Frafald var ligeligt fordelt i de to grupper, dog var de tre, der frafaldt pga bivirkninger, alle i doxycyklingruppen. Patienter i doxycyklingruppen havde gennemsnitlig hostet i 8 dage før inklusion og placebogruppen i 10 dage. Varigheden af hoste var 1.5 dag (CI: 0.4-2.6) kortere i doxycyklingruppen. Hos patienter over 55 år var varigheden af hoste 4.1 dage (CI: 1.6-6.6) kortere i doxycyklingruppen, og de følte sig syge i 2.8 dage mindre (CI: 0.5-5.1) end patienter i placebogruppen. Multipel regressionsanalyse viste at prognostiske faktorer for effekt af doxycyklin var alder, hyppig hoste og sygdomsfølelse ved inklusionen. Konlusion: Doxycyklin har en mindre effekt på varighed af hoste. Effekten er mere udtalt hos pt >55 år. Vores kommentarer til artiklen: Studie af en vis størrelse, hvilket giver studiet større styrke. Der er et mindre frafald på 18 patienter, der er ligeligt fordelt og der er redegjort for disse. Endemål er veldefinerede og relevante. 51 patienter yderligere opfyldte inlusionskriterierne, men ønskede ikke at deltage, hvilket kan give et selektionsproblem. De oplyser, at de 51 ikke adskilte sig mht. køn, alder og symptomer. Der var signifikant flere i doxycyklingruppen, der følte sig syge, ved inklusionen, og det kan give bias, hvis de har højere forekomst af bakteriel infektion. Placebogruppen havde hostet to dage længere end doxycyklingruppen, hvilket kunne underestimere effekt på varighed af hoste i doxycyklingruppen. Bivirkninger er registreret og taget med i diskussionen. Deres endemål er veldefinerede og relevante. Der er ikke tal for compliance i de to grupper. Patienter med krepitation og kliniske tegn på pneumoni blev ekskluderet, men 30% af patienterne inkluderet i studiet havde ikke normal lungestetoskopi. Det er ikke angivet hvilken form for bilyde, der var tale om, men det er en højere andel end vi vil forvente udfra vores definition på akut bronkitits. Inklusionskriteriet er purulent ekspektoration og hermed adskiller patienterne sig også. Både bilyde og purulent ekspektoration kunne betyde, at patienterne er mere syge/ har højere forkomst af bakteriel infektion og kan forklare den sete effekt. I hvert fald kan resultatet kun overføres til en subgruppe af patienter med akut bronkitis. Vi giver artiklen bedømmelsen: 3 De 9 artikler varierer fra 39-220 personer. Geografisk er undersøgelserne lavet i USA, England og Holland. Undersøgelserne er lavet i perioden 1976-2002. Fem studier viser effekt af antibiotika i behandlingen af akut bronkitis, og fire studier viser ingen signifikant effekt af antibiotika. Så alene ud fra dette, ser det ikke ud til at der er noget entydigt svar på vores forskningsspørgsmål. Vi finder, at studierne er af varierende kvalitet, og har forsøgt at lave en kvalitativ vurdering ud fra kriterierne, som er beskrevet i metode. Sammenlagt N for studier med uden effekt: 545, med effekt: 434. De fire studier, der ikke viser nogen effekt, er generelt af højere kvalitet. Artikel nr. 4 (Scherl) og nr. 7 (Williamson) er primært vægtet lavere pga. størrelsen. Artikel nr. 1 (Evans) og nr. 3 (Stott) er de to studier med højest N. Gennemsnitlig bedømmelse af artiklerne der ikke viser effekt er 2.5. Vedrørene artiklerne, der viser effekt, er nr. 2 (King), nr. 5 (Dunlay), nr. 6 (Brickfield) og nr. 8 (Franks) vurderet med karakteren 1. Der er trukket fra pga. svært gennemskuelige tal og beregninger, mindre klinisk relevante konklusioner, frafald der ikke er redegjort for og dårlig ekstern 13

validitet. Artikel nr. 9 (Verheij) skiller sig ud, idet den er af god kvalitet og viser effekt på varighed af hoste. Gennemsnitlig bedømmelse af artikler der viser effekt er 1.4. I tabel 1 ses bedømmelse og beregning af gennemsnitsværdier for alle artikler. Artikel Effekt Ingen effekt 1 Evans 3 2 King 1 3 Stott 3 4 Scherl 2 5 Dunlay 1 6 Brickfield 1 7 Williamson 2 8 Franks 1 9 Verheij 3 7/5 = 1.4 10/4=2.5 N lagt sammen for artiklerne 434 545 Diskussion Vi har gennemgået 9 studier, der har undersøgt effekt af antibiotika ved akut bronkitis. 4 studier konkluderer, at der ikke er effekt, og 5 studier viser, at der er effekt af antibiotika. Efter vores vægtning og bedømmelse af artiklerne, når vi frem til, at der ikke er overbevisende evidens for effekt af antibiotika ved akut bronkitis. Et Cochrane review fra 2010 (14) inkluderende 14 studier med ialt over 1500 patienter (alle vores 9 artikler er med) viste at antibiotikabehandlede patienter overordnet havde bedre outcomes end placebo ved follow-up besøget. Følgende var signifikante: Andel af patienter med hoste ved follow-up RR: 0.64 (CI 0.49-0.85), natlig hoste RR: 0.67 (CI 0.54-0.83), ikke klinisk fremgang ifølge lægen RR: 0.44 (CI 0.30-0.65) og abnorm lungestetoskopi RR: 0.54 (CI 0.41-0.70). Mht. antal dage med sygdomsfølelse, påvirket daglig aktivitet og produktiv hoste på follow-up dage var forskellene ikke signifikante. For bivirkninger var RR: 1.15 (CI 0.92-1.44) for antibiotika, men ikke signifikant. Forfatterne konkluderer dog, at effekten af antibiotika er beskeden, og den skal vejes op mod bivirkninger og resistensudvikling. 14

Et review fra BMJ fra 1998 (20) er med 8 studier, hvor 7 af vores 9 artikler er med. De to artikler, som vi yderligere har med, er begge nogle, der ikke viser effekt. Artikel 1 (Evans) er først udgivet senere og artikel 4 (Scherl) blev ekskluderet, fordi der ikke kunne indhentes uddybende information, så data kunne indgå i sammenlignelige beregninger. De har valgt at fokusere på de tre hyppigste outcomes: 1) andel af patienter med produktiv hoste, 2) andel af patienter, de ikke viste tegn på klinisk bedring ved follow-up og 3) andel af patienter med bivirkninger. Resultaterne viste ikke nogen signifikant effekt af antibiotika vedrørende hoste RR: 0.85 (CI 0.73-1.09), eller på klinisk bedring RR: 0.62 (0.36-1.09). Bivirkningerne var hyppist i antibiotikagruppen men ikke signifikant RR: 1.51 (CI 0.86-2.64). Når de ekskluderede det studie, der viste flest bivirkninger i placebogruppen (4: Brickfield) blev RR: 1.9 (CI 1.19-3.02). Cochrane og BMJ kommer med forskellige resultater angående effekt af antibiotika, hvilket er bemærkelsesværdigt. Deres konklusioner er dog ikke direkte modsatte. BMJ konkluderer, at der ikke er effekt af antibiotika, Cochrane at der er en beskeden effekt, men at denne skal vejes op imod ulemperne ved antibiotikaforbrug ved en selvlimiterende sygdom (bivirkninger og tiltagende antibiotikaresistens). Vores konklusion ligger opad BMJ reviewet, og vi har stort set medtaget de samme artikler. Cochrane er det nyeste review og har fem studier med, som vi ikke fik frem i vores litteratursøgning. Det gælder blandt andet et studie af Matthys fra 2000(14). Dette studie har et stort N :343 og resultaterne er med smalle konfidensintervaller i sammenligning med mange af de andre inkluderede studier. Matthys studie viser signifikant forskel på antibiotikagruppen og placebogruppen på følgende endemål: natlig hoste, manglende klinisk fremgang og abnorm stetoskopi. Dette studie er således med til at trække det samlede resultat i retning af effekt ved brug af antibiotika. Hverken vi eller BMJ reviewet har dette studie med. Grunden til at vi ikke tog det med, var at det testede cefuroxim op imod både placebo, mukolytika og myrtol (planteextrakt). Pga planteextraktet faldt studiet fra i vores søgning, idet den fravalgte studier der testede phytoterapi. Set i bakspejlet kunne vi sikkert have brugt de to arme af studiet, der så på cefuroxim og placebo og undladt at se på de to arme der testede mukolytika og myrtol. Vores samlede resultat ville måske være rykket mere i retning af en effekt af antibiotika, hvis vi havde medtaget dette studie. Cochrane har desuden et studie med af Little fra 2005 (14). Dette studie har også et højt N: 374. Selvom det ikke i sig selv viser signifikant forskel mellem antibiotika og placebo, men blot en trend i retning af effekt, vil det være med til at trække det samlede resultat i retning af effekt ved brug af antibiotika. Dette studie blev ikke inkluderet i vores studie, da det havde undersøgt børn helt ned til 3 år, og vores undersøgelse har kigget på effekten af antibiotika hos iøvrigt raske voksne med akut bronkitis. Evans studie fik en høj bedømmelse hos os, idet der var et stort N: 220, og vi skønnede at validiteten af studiet var ret høj. Konklusionen af dette studie var, at man ikke fandt en effekt af antibiotika ved akut bronkitis. I Cochrane reviewet indgik Evans studiet kun i to resultater, nemlig i beregningen af patienter med begrænset daglig aktivitet og i beregningen af bivirkninger. Evans blev ikke medtaget i beregningerne på de øvrige endemål, og har dermed ikke kunne påvirke resultaterne der. Cochrane reviewet og BMJ reviewet lavede en samlet statistisk beregning for deres inkluderede RCT studier vedrørende relative risici og konfidensintervaller. På den måde har de kunnet sammenlægge forskellige studiers ikke signifikante fund og hermed kunnet finde signikante forskelle og mere smalle konfidensintervaller. Denne metode har vi ikke haft statistiske redskaber til at kunne udføre. De to reviews har desuden haft mulighed for at kontakte de enkelte studiers forfattere for at få uddybet deres undersøgelser. Denne mulighed har vi heller ikke haft. Derfor har vi blandt andet ikke kunnet vurdere bivirkningerne på en række af vores studier. I vores bedømmelser har vi sammenlagt intern og ekstern validitet, populationernes størrelser, 15

endemålenes kliniske relevans og brugbarheden i forhold til danske forhold i én samlet karakter. Det er dermed blevet en meget subjektiv bedømmelse. Vi har ikke inden vores vægtning vedtaget kriterier for, hvordan en intern eller ekstern validitet skulle bedømmes. Vi har heller ikke lavet faste retningslinier for, hvornår et endemål var klinisk relevant, eller hvor stort N skulle være for at det trak op eller ned i vores bedømmelse. Det kan således være, at andre læsere af de samme artikler ville bedømme studierne på en anden måde, end vi har gjort. Omvendt må man også påpege, at Cochrane og BMJ artiklerne har lavet en statistiske analyse, men ikke en kvalitativ vurdering af de enkelte studier. Vi har i vores vurdering skelnet skarpt mellem signifikant/ikke signifikant. I nogle af artiklerne er der ikke signifikant effekt, men alligevel en trend mod effekt, hvilket også kommer frem i de to reviews. Vi har ovenfor berørt nogle af de mulige årsager til de forskellige resultater og konklusioner. Definitionen på akut bronkitis er ikke enslydene i studierne. Istedet for en velafgrænset tilstand, der kan defineres klart, er der er måske mere tale om en sygdomstilstand, der varierer i et kontinuum fra øvre luftvejssymptomer med en glidende overgang til pneumonisymptomer. Måske findes der i dette kontinuum en subgruppe af patienter, hvor antibiotika har effekt. Det er udenfor denne opgaves formål at komme ind på, hvordan en sådan subgruppe identificeres. I overvejelserne om antibiotisk behandling må bivirkninger og resistensproblematik også tages med. Antibiotikaresistens er et verdensomspændende problem. I 2007 var 10 % af de isolerede Streptococcus pneumoniae stammer resistente. (18). Derfor bør risikoen for resistensudvikling vægtes højt. Ifølge clinicaltrials.gov har man i Boston, USA, planlagt et studie med start primo 2011 med det mål at udvikle en algoritme for diagnostik og behandling af voksne med akut bronkitis med henblik på at reducere antibiotika udskrivning til næsten nul procent. Studiet forventes færdigt i Juni 2014. (21) Et igangværende amerikansk studie, der foregår i almen praksis i Mexico, har til hensigt at forbedre antibiotikaudskrivningen. De har 3 hypoteser, hvoraf den tredje, som er aktuel i denne sammenhæng, angiver at antibikotikaudskrivning hos voksne med ukompliceret akut bronkitis vil kunne reduceres fra 80 procent til 40 procent ved at bruge et systematisk værktøj. Studiet forventes færdigt juni 2011. (21) På trods af de igangværende studier finder vi, at der mangler at blive designet større RCT studier i almen praksis med klinisk relevante endemål. For nuværende synes vi ikke, at der er overbevisende evidens for effekt af behandling med antibiotika, da en eventuel lille effekt kan blive opvejet af resistensproblematik og bivirkninger. 16

Litteraturliste 1) Vestbo J., Nielsen J.O. Bronchitis acuta. Medicinsk kompendium bind 1, 16. udgave s 652-653 2) Sundhed.dk Laegehaandbogen. Bronkitis, akut http://www.laegehaandbogen.dk/default.aspx?document=2158 3) Jonsson JS, Sigurdsson JA, Kristinsson KG, Guthnadóttir M, Magnusson S. Acute bronchitis in adults. How close do we come to its aetiology in general practice? Scand J Prim Health Care. 1997 Sep;15(3):156-60. 4) Evans AT, Husain S, Durairaj L, Sadowski LS, Charles-Damte M, Wang Y. Azithromycin for acute bronchitis: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2002 May 11;359(9318):1648-54. 5) King DE, Williams WC, Bishop L, Shechter A. Effectiveness of erythromycin in the treatment of acute bronchitis. J Fam Pract. 1996 Jun;42(6):601-5 6) T J Verheij, J Hermans, and J D Mulder. Effects of doxycycline in patients with acute cough and purulent sputum: a double blind placebo controlled trial.br J Gen Pract. 1994 September; 44(386): 400 404. 7) Scherl ER, Riegler SL, Cooper JK. Doxycycline in acute bronchitis: a randomized double-blind trial. J Ky Med Assoc.1987 Sep;85(9):539-41. 8) Dunlay J, Reinhardt R, Roi LD. A placebo-controlled, double-blind trial of erythromycin in adults with acute bronchitis. J Fam Pract. 1987 Aug;25(2):137-41. 9) Brickfield FX, Carter WH, Johnson RE. Erythromycin in the treatment of acute bronchitis in a community practice. J Fam Pract. 1986 Aug;23(2):119-22 10) Williamson HA Jr. A randomized, controlled trial of doxycycline in the treatment of acute bronchitis. J Fam Pract. 1984 Oct;19(4):481-6. 11) Franks P, Gleiner JA. The treatment of acute bronchitis with trimethoprim and sulfamethoxazole. J Fam Pract. 1984 Aug;19(2):185-90 12) Verheij TJ, Hermans Jr JD, Mulder. Effects of doxycycline in patients with acute cough 17

and purulent sputum: a double blind placebo controlled trial.br J Gen Pract. 1994 Sep;44(386):400-4. 13) Richard P. Wenzel, M.D., and Alpha A. Fowler, III, M.D. Acute Bronchitis. N Engl J Med 2006; 355:2125-2130 November 16, 2006 14) Smith SM, Fahey T, Smucny J, Becker LA. Antibiotics for acute bronchitis(review). Cochrane review, The Cochrane Collaboration, published in the Cochrane Library 2010, Issue 9. 15) Jens Georg Hansen & Jørgen Vestbo. Diagnostik og behandling i almen praksis af nedre luftvejsinfektioner hos voksne. Ugeskr. Læger 2002; 164(35) : 4052 16) Macfarlane J, Holmes W, Gard P, et al. Prospective study of the incidence, aetiology and outcome of adult lower respiratory tract illness in the community. Thorax 2001;56:109-114. 17) Richard P. Wenzel, M.D., and Alpha A. Fowler, III, M.D. Acute Bronchitis. N Engl J Med 2006; 355:2125-2130 November 16, 2006 18) C C Butler, K Hood, T Verheij, P Little, H Melbye, J Nuttall, M J Kelly, S Molstad, J Godycki-Cwirko, A Almirall, A Torres, D Gillespie, U Rautakorpi, S Coenen, H Goossens. Variation in antibiotic prescribing and its impact on recovery in patients with acute cough in primary care: prospective study in 13 countries. BMJ 2009; 338:b2242 doi: 10.1136/bmj.b2242 (Published 23 June 2009) 19) S.Juul, Epidemiologi og evidens. Munksgaard Danmark, 1.udgave 7. oplag 2009 s 104 20) T. Fahey, N.. Stocks, T. Thomas, Quantitative systematic review of randomised controlled trials comparing antibitic with placebo for acute cough in adults, General practice, BMJ volume 316, 21 March 1998 21) http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=acute+bronchitis+and+antibiotics&recr=open) 18

Bilag: Oversigt over artikler 19