BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME

2 . LÆGEMIDLETS NAVN Xeloda 50 mg filmovertrukken tablet 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 50 mg capecitabine Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukne tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4. Terapeutiske indikationer Xeloda er indiceret som adjuverende behandling af patienter, som er opereret for stadium III (Dukes stadium C) coloncancer (se afsnit 5.). Xeloda er indiceret til enkeltstofbehandling af patienter med lokaliseret fremskreden eller metastatisk colorektal cancer (se afsnit 5. ) Xeloda i kombination med docetaxel (se afsnit 5.) er indiceret til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skal have omfattet et anthracyklin. Xeloda er også indiceret som monoterapi til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af taxoider og et kemoterapiregime indeholdende et anthracyklin eller hos hvem anthracyklinbehandling ikke er indiceret. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Xeloda må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af antineoplastiske stoffer. Anbefalet dosering: Den anbefalede dosis er 250 mg/m 2 to gange daglig (morgen og aften, svarende til en daglig dosis på 2500 mg/m 2 ) i 4 dage, efterfulgt af en uges pause. Xeloda skal synkes hele med vand senest 30 minutter efter et måltid. Behandlingen skal seponeres hvis sygdommen progredierer eller der ses intolerabel toksicitet. I kombination med docetaxel er den anbefalede Xelodadosis 250 mg/m 2 to gange daglig efterfulgt af en uges pause, kombineret med docetaxel 75 mg/m 2 givet som times intravenøs infusion hver 3. uge. Præmedicineres med et oralt kortikosteroid, som fx dexamethason, af patienter, som får en kombination af Xeloda og docetaxel, bør ifølge produktresumeet for docetaxel påbegyndes, før der gives docetaxel. 2

3 Tabel : Xeloda doseringsberegning svarende til arealet af legemsoverfladen, standardinitialdosis Dosisniveau 250 mg/m 2 (to gange daglig) Antal tabletter om morgenen Antal tabletter om aftenen Legemsoverflade (m 2 ) Dosis pr. administration (mg) 50 mg 500 mg 50 mg 500 mg <, ,27, ,39, ,53, ,67, ,79, ,93 2, ,07 2, >2, Tabel 2: Beregnet Xelodadosis, reduceret til 75% af standardinitialdosis Dosisniveau 950 mg/m 2 (to gange daglig) Antal tabletter om morgenen Antal tabletter om aftenen Legemsoverflade (m 2 ) Dosis pr. administration (mg) 50 mg 500 mg 50 mg 500 mg <, ,27, ,39, ,53, ,67, ,79, ,93 2, ,07 2, >2, Tabel 3: Beregnet Xelodadosis, reduceret til 50% af standardinitialdosis Dosisniveau 625 mg/m 2 (to gange daglig) Antal tabletter om morgenen Antal tabletter om aftenen Legemsoverflade (m 2 ) Dosis pr. administration (mg) 50 mg 500 mg 50 mg 500 mg, ,39, ,53, ,67, ,79, ,93 2, ,06 2, ,

4 Dosisjusteringer under behandlingen: Toksicitet som skyldes administration af Xeloda kan behandles symptomatisk og/eller med modifikation af Xelodadosis (afbrydelse af behandlingen eller reduktion af dosis). Når dosis først er sat ned, bør den ikke sættes op igen. Patienter, som tager Xeloda, skal informeres om nødvendigheden af straks at stoppe behandlingen, hvis der kommer moderat eller svær toksicitet. Xelodadoser som ikke tages på grund af toksicitet erstattes ikke, men patienten genoptager i stedet den planlagte behandlingscyklus. De anbefalede dosismodifikationer for toksicitet er følgende: Tabel 4: Dosisreduktion af Xeloda som monoterapi Toxicitet NCIC graduering* Under behandlingen Dosisjustering for næste cyklus (% af begyndelsesdosis) Grad Fortsæt med samme dosis Fortsæt med samme dosis Grad 2 ved. forekomst ved 2. forekomst ved 3. forekomst ved 4. forekomst Grad 3 ved. forekomst ved 2. forekomst ved 3. forekomst Grad 4 Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er reduceret til grad 0 Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er reduceret til grad 0 Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er reduceret til grad 0 Seponer behandlingen permanent Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er reduceret til grad 0 Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er reduceret til grad 0 Seponer behandlingen permanent 00% 75% 50% 75% 50% ved. forekomst Seponer behandlingen permanent eller 50% hvis lægen skønner at det bedste for patienten er at fortsætte så afbryd behandlingen indtil toksiciteten er reduceret til grad 0 * National Cancer Institute of Canada (NCIC) Common Toxicity Criteria (version ) blev brugt bortset fra hand syndrome. Når Xeloda og docetaxel anvendes i kombination anbefales nedenstående dosismodifikationer for toksicitet: 4

5 Tabel 5: Xeloda (X) i kombination med Docetaxel (Taxotere, T), dosisreduktion for nonhæmatologisk toksicitet (vedr. dosisreduktion for hæmatologisk toksicitet se afsnittet om hæmatologisk toksicitet efter tabellen) Anbefalede dosisændringer Ændringer i Xelodadosis under en behandlingsserie Toksicitetsgrad Grad 00% startdosis (ingen afbrydelse) Dosisjustering ved genoptagelse af behandling X: 00% startdosis T: 00% (75mg/m 2 ) Toksicitetsgrad Grad 2 ved. forekomst Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er reduceret til grad 0 ved 2. forekomst af samme Afbryd behandlingen indtil toksicitet toksiciteten er reduceret til ved 3. forekomst af samme toksicitet ved 4. forekomst af samme toksicitet grad 0 Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er reduceret til grad 0 Seponer permanent X: 00% startdosis T: 00% (75mg/m 2 ) X:75% af startdosis T: Reducer til 55mg/m 2 X: 50% af startdosis T: Seponer permanent Toksicitetsgrad Grad 3 ved. forekomst ved 2. forekomst ved 3. forekomst Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er reduceret til grad 0 Afbryd behandlingen indtil toksiciteten er reduceret til grad 0 Seponer permanent X: 75% af startdosis T: Reducer til 55mg/m 2 X: 50% af startdosis T: Seponer permanent Toksicitetsgrad Grad 4 ved. forekomst ved 2. forekomst Seponer permanent eller (hvis lægen skønner, at det bedste for patienten er at fortsætte, så afbryd behandlingen, indtil toksiciteten er reduceret til grad 0) Seponer permanent X: Reducer til 50% T: Seponer permanent. National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria (NCIC CTC), version.0 revideret december 994 Specifik dosisreduktion i kombination med docetaxel: Hvis ikke andet er anført, skal dosisreduktion af Xeloda og/eller docetaxel foretages i henhold til de ovenfor anførte tabeller for dosisreduktion. Hos patienter, som får bivirkninger, der af den behandlende læge ikke anses for alvorlige eller livstruende, som fx alopeci, smagsændringer og negleforandringer, kan behandlingen fortsætte med uændret dosis uden dosisreduktion eller behandlingsafbrydelse. Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceret at udsætte enten docetaxelbehandlingen eller behandlingen med Xeloda, skal såvel behandlingen med docetaxel som behandlingen med Xeloda udsættes, og behandlingen kan kun genoptages, når enten betingelserne for genoptagelse af behandling med begge lægemidler er opfyldt eller, i det tilfælde hvor behandlingen med docetaxel skal stoppes, når betingelserne for genoptagelse af behandlingen med Xeloda alene er 5

6 opfyldt. For yderligere information om docetaxel henvises til produktresumeet for docetaxel (Taxotere ). Hæmatologi: : Behandlingen med Xeloda kan fortsættes under en episode med neutropeni af grad 3. Patienten skal dog kontrolleres omhyggeligt, og administrationen af Xeloda skal stoppes, hvis der tilkommer en klinisk hændelse af grad 2 (f.eks. diarre, stomatitis, feber) samtidig med en episode med neutropeni af grad 3. Hvis der kommer neutropeni af grad 4, skal behandlingen med Xeloda stoppes, indtil neutropenien atter bedømmes som grad 0. Behandlingen må kun genoptages, hvis neutrofiltallet er,5 x 0 9 /l (grad 0). Docetaxeldosis skal reduceres fra 75 mg/m 2 til 55 mg/m 2 hos patienter med neutropeni < 0,5 x 0 9 /l (grad 4) i mere end uge eller hos patienter med febril neutropeni (> 38 0 C). Behandlingen med docetaxel skal stoppes, hvis der tilkommer neutropeni af grad 4 eller febril neutropeni efter en dosis på 55 mg/m 2 docetaxel. Patienter, som ved baseline har et neutrofiltal <,5 x 0 9 og/eller et trombocyttal < 00 x 0 9, bør ikke behandles med Xeloda i kombination med docetaxel. Hypersensitivitet: Hos patienter, som udvikler hypersensivitetsreaktioner (hypotension med et fald på 20 mm Hg, bronkospasmer eller generaliserede udslæt eller erytemer), skal behandlingen straks stoppes, og der skal iværksættes passende behandling. Disse patienter må ikke udsættes for provokationsbehandling med det stof, som mistænkes for at have forårsaget hypersensitiviteten. Perifer neuropati: Ved første forekomst af grad 2 toksicitet reduceres docetaxeldosis til 55 mg/m 2. Hvis der tilkommer grad 3 toksicitet, stoppes behandlingen med docetaxel. I begge tilfælde følges den ovenfor anførte tabel for dosisreduktion af Xeloda. Væskeretention: Svær toksicitet (grad 3 eller 4) som fx pleural effusion, perikardial effusion eller ascites, som anses for muligt relateret til docetaxel, skal kontrolleres omhyggeligt. Hvis det forekommer, skal behandlingen med docetaxel afbrydes. Behandlingen med Xeloda kan fortsættes uden dosisreduktion. Leverinsufficiens: Docetaxel skal almindeligvis ikke gives til patienter med serumbilirubinværdier over øvre referencegrænse (UNL). Hvis der forekommer abnorme værdier af ASAT, ALAT og/eller basisk fosfatase skal docetaxeldosis reduceres som følger: ASAT og/eller ALAT Basisk fosfatase Reduktion af docetaxeldosis,5 x UNL OG 5 x UNL ingen dosisreduktion >,5 x UNL 2,5 x OG 2,5 x UNL ingen dosisreduktion UNL > 2,5 x UNL 5 x UNL OG 2,5 x UNL reducer med 25% (ikke under 55 mg/m 2 ) >,5 x UNL 5 x UNL OG > 2,5 x UNL 5 x UNL reducer med 25% (ikke under 55 mg/m 2 ) > 5 x UNL ELLER > 5 x UNL udsæt behandlingeni højst 2 (medmindre der er knoglemetastaser, men ingen leversygdom)) uger. Hvis der ikke sker normalisering, stop behandlingen med docetaxel. Når først docetaxeldosis er reduceret for en bestemt serie, anbefales ingen yderligere dosisreduktion for de følgende serier, medmindre der indtræffer forværring. Hvis leverfunktionsprøverne normaliseres efter forudgående reduktion af docetaxeldosis, kan docetaxeldosis atter sættes op til den tidligere dosis. Diarre: Følg den ovenfor anførte tabel for dosisreduktion (se også afsnit 4.4 ). Dehydrering: Dehydrering bør forebygges eller korrigeres såsnart, den forekommer. Patienter med anoreksi, asteni, kvalme, opkastning eller diarre kan hurtigt blive dehydrerede. Hvis der forekommer 6

7 dehydrering af grad 2 (eller højere), skal behandlingen med Xeloda straks afbrydes, og dehydreringen skal korrigeres. Behandlingen må ikke genoptages, før patienten er rehydreret, og udløsende årsager er korrigerede eller kontrollerede. Dosis reduceres i henhold til de ovenfor anførte retningslinier for den udløsende bivirkning. Dosisjusteringer for særlige populationer: Leverinsufficiens: På grund af insufficiente data hos patienter med nedsat leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen data ved leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis. Nyreinsufficiens : Xeloda er kontraindiceret til patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance < 30 ml/min ved baseline) [Cockroft og Gault]. Behandlingsrelaterede uønskede hændelser af sværhedsgrad 3 eller 4 forekom hyppigere hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance ml/min ved baseline), sammenlignet med den samlede population. Til patienter med moderat nyreinsufficiens ved baseline anbefales det at reducere dosis til 75 % af initialdosis. Til patienter med let nyreinsufficiens (creatininclearance 5 80 ml/min ved baseline) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får uønskede hændelser af grad 2, 3 eller 4 tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig afbrydelse af behandlingen med efterfølgende dosisjustering som beskrevet i tabellen ovenover. Rekommendationer for dosisjustering ved nyreinsufficiens gælder både for monoterapi og for kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor). Børn (under 8 år): Xeloda s sikkerhed og effekt hos børn er ikke undersøgt. Ældre: Under monoterapi med Xeloda er justering af begyndelsesdosis ikke nødvendig. Behandlingsrelaterde bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos patienter 60 år sammenlignet med yngre patienter. Omhyggelig monitorering af patienter 60 år tilrådes. I kombination med docetaxel observeredes en øget incidens af grad 3 eller 4 behandlingsrelaterede uønskede hændelser og behandlingrelaterede alvorlige uønskede hændelser hos patienter på 60 år og derover (se afsnit 5. ). Til patienter på 60 år og derover, som behandles med Xeloda i kombination med docetaxel, anbefales det at reducere startdosis af Xeloda til 75% af vanlig startdosis (950 mg/m 2 to gange daglig). Hvis der ikke ses toksicitet hos patienter 60 år, som behandles med en nedsat, initial Xelodadosis i kombination med docetaxel, kan Xelodadosis med forsigtighed øges til 250 mg/m 2 to gange daglig. 4.3 Kontraindikationer Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluorpyrimidin, Kendt overfølsomhed overfor capecitabine, fluorouracil eller andre af indholdsstofferne. Patienter med kendt dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) deficit, Graviditet og amning, Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni, Patienter med svær leverinsufficiens, Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance < 30 ml/min), Behandling med sorivudine eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudine. Kontraindikationerne for docetaxel gælder også for kombinationen af Xeloda og docetaxel. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hand foot syndrome. De fleste uønskede hændelser er reversible og kræver ikke seponering af behandlingen selvom nogle doser måske skal springes over eller reduceres. Diarré. Xeloda kan medføre diarré som observeredes hos 50% af patienterne. Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og elektrolyttilskud hvis de de hydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré (f.eks. loperamid). NCIC grad 2 diarré defineres som en øgning til 4 til 6 afføringer/dag eller natlige afføringer, grad 3 som som en øgning til 7 til 9 7

8 afføringer/dag eller inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som en øgning til flere end 0 afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral støttebehandling. Hvis diarré af grad 2, 3 eller 4 forekommer, bør Xeloda behandlingen afbrydes øjeblikkeligt indtil diarréen ophører eller sværhedsgraden reduceres til grad. Efter diarré af grad 3 eller 4 bør efterfølgende doser af Xeloda reduceres eller behandlingen stoppes permanent (grad 4). Hand foot syndrom (også kendt som handfoot hudreaktion, palmoplantar erythrodysæstesi eller kemoterapiinduceret acralt erytem). Grad handfoot syndrome defineres som følelsesløshed, dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag der ikke påvirker patienternes daglige aktiviteter. Grad 2 handfoot syndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag der påvirker patienternes daglige aktiviteter. Grad 3 handfoot syndrom defineres som fugtig afskalning, ulceration, blisterdannelse og svær smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag der forårsager at patienten ikke kan passe sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktiviteter. Hvis der optræder grad 2 eller 3 handfoot syndrome skal behandlingen med Xeloda afbrydes indtil symptomerne forsvinder eller er aftaget i intensitet til grad. Efter grad 3 handfoot syndrom skal dosis sættes ned. Kardiotoksicitet. Behandling med fluoropyromidin har været ledsaget af kardiotoksicitet, inklusiv myokardieinfarkt, angina pectoris, dysrytmier, kardiogent chok, pludselig død og elektrokardiografiske ændringer. Disse uønskede hændelser kan optræde hyppigere hos patienter med tidligere koronarinsufficiens. Der er rapporteret om kardiale arytmier, angina pectoris, myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos patienter som fik Xeloda. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter som har haft signifikant hjertesygdom, arytmier og angina pectoris (se afsnit 4.8). Hypo eller hypercalcæmi. Der er rapporteret om hypo og hypercalcæmi under behandling med Xeloda. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med tidligere hypo eller hypercalcæmi (se afsnit 4.8). Centrale eller perifere nervesystem. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med sygdomme i centralnervesystemet eller i det perifere nervesystem, fx hjernemetastaser eller neuropati (se afsnit 4.8). Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser, da disse kan forværres under behandling med Xeloda. Antikoagulantia af coumarintypen. I et lægemiddelinteraktionsstudie med enkeltdosis administration af warfarin, var der en signifikant stigning i middelauc (+ 57%) af Swarfarin. Disse resultater tyder på en interaktion, sandsynligvis på grund af capecitabines hæmning af cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får behandling med Xeloda og orale antikoagulantia af coumarintypen, skal antikoagulansresponset (INR eller protrombintiden) monitoreres tæt, og antikoagulansdosis justeres, om nødvendigt (se afsnit 4.5 ). Leverinsufficiens. Da der ikke findes sikkerheds og effektdata om patienter med leverinsufficiens skal anvendelsen af Xeloda kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til moderat leverdysfunktion, uanset om der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0 x øvre referencegrænse eller af hepatiske aminotransferaser (ALT og AST) > 2,5 x øvre referencegrænse skal behandlingen med Xeloda straks afbrydes. Behandlingen med Xeloda monoterapi kan genoptages, når bilirubin er faldet til < 3,0 x ULN eller levertransaminaserne er faldet til 2,5 x ULN. For kombinationen af Xeloda og docetaxel henvises der også til afsnit 4.2. Nyreinsufficiens. Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af uønskede hændelser grad 3 eller 4 forøget hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 3050 ml/min). (se afsnit 4.2 og afsnit 4.3 ). 8

9 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Interaktion med andre lægemidler: Antikoagulantia af coumarintypen: Der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre og/eller ændret blødning hos patienter som tog Xeloda sammen med antikoagulantia af coumarintypen såsom warfarin og phenprocoumon. Disse bivirkninger indtraf fra flere dage og op til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med Xeloda og, i nogle få tilfælde, i op til en måned efter ophør med Xeloda. I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie øgede behandling med Xeloda, efter en enkelt dosis på 20 mg warfarin, SwarfarinAUC med 57 %, og INRværdien steg med 9 %. Da Swarfarins metabolisme ikke var påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabine nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har effekt på isoenzymerne A2 og 3A4. Patienter som tager antikoagulantia af coumarintypen sammen med Xeloda skal kontrolleres regelmæssigt mht. ændringer i deres koagulationsparametre (PT eller INR), og antikoagulansdosis skal om nødvendigt justeres. Phenytoin: I enkelte tilfælde er der under samtidig behandling med Xeloda og fenytoin rapporteret om stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har medført symptomer på fenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og Xeloda samtidigt, skal kontrolleres regelmæssigt mht. stigninger i phenytoinplasmakoncentrationerne. Folinsyre: Et studie om kombination af Xeloda og folinsyre tyder på, at folinsyre ikke har væsentlig effekt på farmakokinetikken af Xeloda og dets metabolitter. Folinsyre har imidlertid en effekt på Xelodas farmakodynamik: maksimum tolererbar dosis (MTD) af Xeloda efter behandling med Xeloda alene er ved intermitterende behandling 3000 mg/m 2 /dag, hvorimod den kun er 2000 mg/m 2 /dag, når Xeloda kombineres med folinsyre (30 mg oralt to gange daglig). Sorivudine og analoger: der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem sorivudine og 5FU som et resultat af sorivudines hæmning af dihydropyrimidindehydrogenase. Interaktionen, som medfører øget fluoropyrimidintoksicitet, er potentiel dødelig. Xeloda må derfor ikke administreres sammen med sorivudine eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudine (se afsnit 4.3 ). Antacida: Man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid og magnesiumhydroxid på capecitabines farmakokinetik. Der var en mindre stigning i plasmakoncentrationerne af capecitabine og en af metabolitterne (5 DFCR), men ingen virkning på de 3 hovedmetabolitter (5 DFUR, 5FU og FBAL). Allopurinol: Der er set interaktion mellem allopurinol og 5FU, med mulig nedsat effekt af 5FU. Samtidig anvendelse af allopurinol og capecitabine bør undgås. Interaktion med cytokrom P450: Vedrørende potentielle interaktioner med isoenzymerne A2, 2C9 og 3A4 se interaktioner med antikoagulantia af coumarintypen. Alfainterferon: Xelodas MTD var 2000 mg/m 2 /dag, når det kombineredes med interferon alfa2a (3 MIE/m 2 /dag) sammenlignet med 3000 mg/m 2 /dag, når Xeloda blev givet alene. Stråleterapi: MTD for Xeloda alene ved anvendelse af det intermitterende regime er 3000 mg/m 2 pr. dag, hvorimod MTD er 2000 mg/m 2 pr. dag, når Xeloda kombineres med stråleterapi ved colorektal cancer, enten ved anvendelse af en kontinuerlig behandling eller anvendt daglig fra mandag til fredag under en seks ugers serie med stråleterapi. Interaktion med føde: I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage Xeloda senest 30 min efter et måltid. Da sikkerheds og effektdata er baseret på administration sammen med maden anbefales det at tage Xeloda sammen med et måltid. Administration sammen med mad nedsætter absorptionshastigheden af capecitabine (se afsnit 5.2 ). 9

10 4.6 Graviditet og amning Der er ingen undersøgelser af Xeloda på gravide, men det antages imidlertid at Xeloda kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I reproduktionstoksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede Xeloda embryoletalitet og teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af fluorpyrimidinderivater. Xeloda er kontraindiceret under graviditet. Fertile kvinder skal have besked på, at de ikke må blive gravide, så længe de behandles med Xeloda. Hvis en patient bliver gravid under behandling med Xeloda, skal patienten informeres om den mulige fare for fostret. Det vides ikke om Xeloda udskilles med human modermælk. Der er fundet betragtelige mængder af capecitabine og dets metabolitter i mælken hos diegivende mus. Amning skal afbrydes under behandling med Xeloda. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Xeloda kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger De bivirkninger, som betragtes som muligvis, sandsynligvis eller tvivlsomt relaterede til administrationen af Xeloda, stammer fra kliniske studier med Xelodamonoterapi (som adjuverende behandling af coloncancer, metastatisk colorectal cancer og metastatisk brystkræft) og Xeloda i kombination med docetaxel ved metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. De almindeligst rapporterede, behandlingsrelaterede bivirkninger var gastrointestinale symptomer (specielt diarre, kvalme, opkastning, mavesmerter og stomatitis), træthed og handfoot syndrom (palmoplantar erytrodysæstesi). Sikkerhedsdata fra Xelodamonoterapi i adjuverende behandling af coloncancer (995 patienter) og metastatisk colorectal cancer (596 patienter) blev rapporteret i tre fase III forsøg (tabel 6). De hyppigst rapporterede behandlingsrelaterede bivirkninger i disse forsøg var gastrointestinale symptomer, specielt diarre, kvalme, opkastning, stomatitis og handfoot syndrom (palmoplantar erytrodysæstesi). Sikkerhedsprofilen af Xelodamonoterapi hos patienter med brystkræft og patienter med colorectalcancer er sammenlignelig. De efterfølgende overskrifter rangordner bivirkningerne efter hyppighed: Meget almindelig (> /0), almindelig (> /00, < /0) og usædvanlig (>/000, < /00). Tabel 6: Sammenfatning af behandlingsrelaterede, bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter behandlet med Xelodamonoterapi som adjuverende behandling af coloncancer og metastatisk colorektalcancer (i alt 59 patienter) 0

11 Organsystem Bivirkninger Sygdomme i hud og subkutane væv Meget almindelig Palmoplantar erythrodysæstest syndrom (57%) Gastrointestinale sygdomme Diarre (47%), kvalme (35%), stomatitis (23%), opkastning (8%), mavesmerter (%) Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Almindelig Udslæt (7%), alopeci (6%), erytem (6%), tør hud (5%), pruritus (2%), hyperpigmentation af huden (2%), makulært udslæt (%); hudafskalning (%), dermatitis (%), pigmenteringssygdomme (%), neglesygdomme (%) Obstipation (6%), øvre abdominale smerter (6%), dyspepsi (5%), flatulens (3%), mundtørhed (3%), løse afføringer (2%), Træthed (6%), asteni (0%) Pyreksi (6%), lethargi (6%), perifere ødemer (3%), utilpashed (%) Anoreksi (0%), Dehydrering (3%), nedsat appetit (2%) Sygdomme i nervesystemet (ingen) Dysgeusi (5%), svimmelhed (5%), hovedpine (4%), paræstesier (3 %), lethargi (%) Øjensygdomme (ingen) Øget tåreflåd (5%), conjunctivitis (4%), irritation af øjet (%) Sygdomme i lever og galdeveje Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv (ingen) (ingen) Hyperbilirubinæmi/bilirubin i blodet/øget indhold af bilirubin i blodet (3%) Dyspnø (3%), epistaxis (2%), hoste (%), rhinorrhoea (%) (ingen) Ekstremitetssmerter (3%), rygsmerter (2%), artralgier (2%) Undersøgelser Vægttab (2%) Sygdomme i blod og (ingen) Neutropeni (2%), anæmi (2%) lymfesystem Psykiske lidelser (ingen) Insomni (2%), depression (%) Infektiøse og parasitære sygdomme (ingen) Herpes simplex (%), nasofaryngitis (%) Sygdomme i hud og subkutane væv (usædvanlig): Kløende udslæt, misfarvning af huden, fotosensitivitetsreaktioner, erytematøst udslæt, eksfoliativ dermatits, eksantem, onychorrhexis, hyperhidrose, hypotrichose, eksem, hudfissurer, opsvulmet ansigt, onycholyse, palmar erytem, nattesveden, hudsår, misfarvning af negle, riller i neglene, generaliseret udslæt, makupapulært udslæt, papulært udslæt, sår på penis, plantar erytem, hudlæsioner, aktinisk keratose, lokaliseret eksfoliation, negledystrofi, generaliseret pruritus, vesikulært udslæt, neglepigmentering, onychomadosis, urticaria, hyperkeratosis, purpura, skællende udslæt, inflammation af huden Gastrointestinale sygdomme (usædvanlig ): Orale smerter, gastritis, dysfagi, tørre læber, sår på læberne, nedre abdominale smerter, udspilen af abdomen, øsofagitis, sprukne læber, smerter af læberne, rektal blødning, abdominalt ubehag, gastroøsofageal refluks sygdom, cheilitis, hæmorider, aphthøs stomatitis, proctalgier, colitis, glossodyni, proctitis, hypersalivation, hyppige tarmbevægelser, gingivale smerter, interstinel obstruktion, pruritus ani, eruktationer, gastrointestinal blødning, blister på læberne, obstruktion af tyndtarmen, hyposalivation, enteritis, maveubehag, epigastrisk ubehag, abdominal spænding, oral hypoaesthesi, rektalt udflåd, sår på tungen, anale fissurer, enterocolitis, hæmatokexia, melæna, ascites, abnorme tarmlyde, hæmoragisk diarre, hæmatemesis

12 Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet (usædvanlig ):Kulderystelser, influenzalignende sygdom, nonkardielle brystsmerter, smerter, rigor, dårligt defineret sygdom, tørst, ubehag i brystet, ødemer, kuldefølelse, varmefølelse, ansigtssmerter, fingertryksødemer, ømhed Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme (usædvanlig ): Hypokalæmi, kakeksi, appetitsygdom, ukontrolleret diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi, malnutrition, diabetes mellitus, hypoalbuminæmi Sygdomme i nervesystemet (usædvanlig ): Hypoæstesi, oral paræstesi, ageusi, nedsat opmærksomhed, synkope, hyperæstesi, brændende fornemmelse, balanceforstyrrelse, somnolens, amnesi, hukommelsesforstyrrelser, dysæstesi, ataksi, parosmi, tremor, perifer neuropati, ortostastisk svimmelhed, afasi, perifer sensorisk neuropati Øjensygdomme (usædvanlig ): Øjensmerter, sløret syn, tør keratoconjunctivitis, tørre øjne, kløe i øjnene, nedsat syn, øjenudflåd, øjenrødme, diplopi, konjunktival blødning, smerter i øjenlågene Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum (usædvanlig ): Faryngolaryngeale smerter, hikke, funktionsdyspnø, rhinitis, nasal passage irritation, tør hals, sår i næsen, lungeemboli, hæshed, hæmoptyse, produktiv hoste, hvæsen, astma, ubehag i næsen, næsedryppen, irritation i halsen, pneumothorax Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv (usædvanlig ): Myalgier, hævede led, muskelkramper, knoglesmerter, sidesting, ansigtssmerter, nakkesmerter, muskuloskeletal stivhed, muskulær svaghed Sygdomme i blod og lymfesystem (usædvanlig): Febril neutropeni, leukopeni, trombocytopeni, granulocytopeni, hæmolytisk anæmi, pancytopeni Undersøgelser (usædvanlig ): Forhøjet alaninaminotransferase, øget vægt, forhøjede leverenzymer, forhøjet legemstemperatur, forhøjet aspartataminotransferase, nedsat kalium i blodet, nedsat hæmoglobin, abnorme leverfunktionstest, forhøjet basisk fosfatase i blodet, blod i afføringen, forhøjet gammaglutamyltransferase, forhøjet international normalised ratio, forhøjet kreatinin i blodet Psykiske lidelser (usædvanlig ): Angst, nervøsitet, konfusion, nedtrykt stemningsleje, irritabilitet, rastløshed, ændret stemningsleje, søvnforstyrrelser, vrede, nedsat libido, mareridt, panikanfald Sygdomme i lever og galdeveje (usædvanlig ): Hepatisk steatose, hepatomegali, gulsot, leversmerter Infektiøse og parasitære sygdomme (usædvanlig ): Oral candidiasis, urinvejsinfektion, øvre luftvejsinfektion, nedre luftvejsinfektion, lokaliseret infektion, cystitis, pneumoni, faryngitis, vaginal candidiasis, candidiasis, influenza, negleinfektion, bronkitis, gastroenteritis, sepsis, follikulitis, rhinitis, vaginitis, sårinfektion, svampeinfektion i huden, paronychi, svampeinfektion, infektion med herpesvirus, herpes zoster, infektion, tandbyld, cellulitis, onychomychosis, tonsillitits Karsygdomme (usædvanlig ): Rødmen, flebitis, dyb venetrombose, hypertension, hypotension, tromboflebitis, hedestigninger, ortostatisk hypotension, petekkier, superficiel tromboflebitis, perifer kuldefølelse, flebotrombose i benene Hjertesygdomme (usædvanlig ):Angina pectoris, palpitationer, atrieflimren, arytmi, takykardi, sinustakykardi, ustabil angina, myokardieiskæmi Skader, forgiftninger og komplikationer ved medicinske procedurer (usædvanlig ): vabler, contusion, solskoldethed, overdosis, mavereaktion Lidelser i det reproduktive system og brystsygdomme (usædvanlig ):Balanitis, vaginal blødning, brændende fornemmelse i vagina, genitalt erytem, genital kløe hos mænd, phimosis 2

13 Sygdomme i nyre og urinveje (usædvanlig ): Dysuri, pollakisuri, hæmaturi, kromaturi, urininkontinens, hydronefrose, nokturi Sygdomme i det ydre og det indre øre (usædvanlig ):Vertigo, øresmerter Forstyrrelser i immunsystemet (usædvanlig ): Hypersensitivitet Godartede, ondartede og uspecificerede svulster (herunder cyster og polypper) (usædvanlig ): Lipom Tabel 7: Laboratorieabnormaliteter rapporteret hos patienter behandlet med Xelodamonoterapi som adjuverende behandling af coloncancer og metastatisk colorektalcancer (i alt 59 patienter) Patienter med grad til 4 abnormalitet (%) Patienter med grad 3/4 (%) Patienter med grad 4 (%) Nedsat hæmoglobin 73,3,4 0,4 Nedsat neutrofil/granulocyttal 25,4 2,4,6 Nedsat trombocyttal 8,8,0 0,6 Nedsat lymfocyttal 83,5 2,9 4,0 Nedsat natrium 26,0 0,6 0, Nedsat kalium 24,3 0,6 0, Forhøjet calcium 6,4 0,9 0,8 Nedsat calcium 6,7,8,5 Forhøjet bilirubin 49,4 2,06 2,6 Forhøjet basisk fosfatase 44,3,3 0, Forhøjet ALAT (SGPT) 29,9,2 0, Forhøjet ASAT (SGOT) 33,9 0,8 0, Xeloda og docetaxel i kombination: De hyppigst rapporterede bivirkninger ( 5 %) i et fase III studie hos patienter med brystkræft, som ikke responderede på anthracyklinbehandling, fremgår af tabel 8. De behandlingsrelaterede uønskede hændelser, som blev rapporteret i sammenligningsarmen, og som anvendte standarddoser af docetaxel, fremgår også. De sjældne og ualmindelige bivirkninger, som er beskrevet i afsnittet om Xeloda monoterapi, kan også forventes på kombinationsbehandlingen. De er ikke medtaget i følgende tabel. Tabel 8: Sammenfatning af uønskede hændelser hos patienter behandlet med Xeloda i kombination med docetaxel for metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi 3

14 Bivirkninger Organsystem/bivirkninger Gastrointestinale Stomatitis Diarre Kvalme Opkastning Obstipation Abdominalsmerter Dyspepsi Øvre abdominalsmerter Mundtørhed Xeloda 250 mg/m 2 to gange daglig sammen med docetaxel 75 mg/m 2 hver 3. uge (n=25) Total % Grad 3/4 % Docetaxel 00 mg/m 2 hver 3. uge (n=255) Total % Grad 3/4 % < Hud og underhud Handfoot Syndrome Alopeci Neglesygdomme Dermatitis Erytematøst udslæt Misfarvning af negle Onycholyse < < Generelle Asteni Pyreksi Træthed Slaphed Smerter i benene Letargi Smerter < < 5 2 < Blod og lymfesystemet Feber forårsaget af neutropeni Neurologiske Smagsforstyrrelser Paræstesier Svimmelhed Hovedpine Perifer neuropati < < < < < Stofskifte Anoreksi Nedsat appetit Dehydrering Vægttab Øjne Forøget tåreflod 2 5 4

15 Bivirkninger Organsystem/bivirkninger Muskuloskeletale Myalgier Artralgier Rygsmerter Xeloda 250 mg/m 2 to gange daglig sammen med docetaxel 75 mg/m 2 hver 3. uge (n=25) Total % 4 7 Grad 3/4 % 2 Docetaxel 00 mg/m 2 hver 3. uge (n=255) Total % Grad 3/4 % 2 2 Kardiovaskulære Ødemer i benene 4 2 Respiratoriske Ømhed i halsen Dyspnø Hoste Epistaksis < < < < Infektioner Oral candidiasis 6 < 7 < Tabel 9: Laboratorieabnormaliteter: Xeloda i kombination med docetaxel for metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi Bivirkninger Laboratorieabnormaliteter (i henhold til NCIC/CTC) Lymfopeni Leukocytopeni Neutropeni Anæmi Trombocytopeni Hyperbilirubinæmi Xeloda 250 mg/m 2 to gange daglig sammen med docetaxel 75 mg/m 2 hver 3. uge (n=25) Grad 3/4 % Docetaxel 00 mg/m 2 hver 3. uge (n=255) Grad 3/4 % Erfaringer efter markedsføringen Efter markedsføringen er der yderligere blevet identificeret følgende alvorlige bivirkninger: Meget sjælden: stenose af tårekanalen 4.9 Overdosering Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarre, mucositis, gastrointestinal irritation og blødning samt knoglemarvssuppression. Den medicinske behandling af overdosering omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende medicinske interventioner, som sigter på at afhjælpe de kliniske symptomer og forebygge evt. komplikationer. 5

16 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5. Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Cytostatikum (antimetabolit), ATC kode: L0BC Capecitabine er et noncytotoksisk fluorpyrimidincarbamat, som virker som en oral administreret prækursor for det cytotoksiske 5 fluorouracil (5FU). Capecitabine aktiveres via flere enzymatiske trin (se afsnit 5.2 ). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er involveret i den endelige omdannelse til 5FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer. I humane cancerxenotransplantationsmodeller har capecitabine vist en synergistisk effekt i kombination med docetaxel, som kan være relateret til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase. Der er holdepunkter for at metabolismen af 5FU i den anabolske pathway blokerer metyleringen af desoxyuridylsyre til thymidylssyre og derved interfererer med desoxyribonukleinsyresyntesen (DNA). Inkorporeringen af 5FU medfører hæmning af RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er nødvendige for celledelingen og cellevæksten, virker 5FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit, som provokerer ubalanceret vækst og død af en celle. Virkningen af DNA og RNA deprivation er tydeligst på de celler, som prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5FU hurtigere. Adjuverende behandling med Xeloda af coloncancer Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase 3 multicenterstudie hos patienter med coloncancer i stadium III (Dukes stadium C) støtter anvendelsen af Xeloda som adjuverende behandling af patienter med coloncancer (XACT Study). I dette studie randomiseredes 987 patienter til behandling med Xeloda (250 mg/m 2 to gange daglig i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet som 3ugers serier i 24 uger) eller til behandling med 5FU og leucovorin (Mayo Clinicregime: 20 mg/m 2 leucovorin i.v., efterfulgt af 425 mg/m 2 i.v. 5FU som bolus på dag til 5, hver 28. dag i 24 uger). Xeloda var mindst ækvivalent med 5FU/LV i.v. mht. sygdomsfri overlevelse i protokolpopulationen (hazard ratio 0,89; 95% konfidensinterval 0,76,04). I testene for forskel mellem Xeloda og 5FU/LV mht. sygdomsfri og samlet overlevelse var hazard ratios hhv. 0,87 (95% konfidensinterval 0,75,00; p = 0,053) og 0,84 (95% konfidensinterval 0,69,0; p = 0,07). Relapsfri overlevelse, hvor patienterne i tilfælde af dødsfald, som ikke var relateret til sygdomsprogression eller behandling, blev cencoreret på tidspunket for sidste tumorevaluering fra analysen (for sygdomsfri overlevelse blev disse dødsfald betragtet som hændelser ) var statistisk significant til fordel for Xeloda sammenlignet med 5FU/LV [hazard ratios 0,86 (95% konfidensinterval 0,74 0,99; p = 0,04)]. Den mediane tid for follow/up på analysetidspunktet var 3,8 år. Monoterapi med Xeloda ved metastatisk colorectal cancer Data fra to identisk tilrettelagte, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i fase 3 støtter anvendelsen af Xeloda til first line behandling af metastatisk kolorektal cancer. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling med Xeloda (250 mg/m 2 to gange daglig i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og givet som 3ugers serier). 604 patienter randomiseredes til behandling med 5FU og leucovirin (Mayo regime: 20 mg/m 2 leucovirin i.v. efterfulgt af en 5FU bolus på 425 mg/m 2 i.v. på dag til 5, hver 28. dag). Responsraterne i den randomiserede population var iht. investigators vurdering 25,7 % (Xeloda) vs. 6,7 % (Mayo regime), p< 0,0002. Den mediane tid til progression var 40 dage (Xeloda) vs. 44 dage (Mayo regime). Den mediane overlevelse var 392 dage (Xeloda) vs 39 dage (Mayo regime). Der er for tiden ingen data om Xeloda monoterapi af kolorektal cancer sammenlignet med first line kombinationsbehandlinger. Kombinationsbehandling med Xeloda og docetaxel ved lokal advanceret eller metastatisk brystkræft Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase 3 multicenterstudie støtter anvendelsen af Xeloda i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et anthracyklin, har svigtet.. I dette studie randomiseredes 255 patienter til behandling med Xeloda (250 mg/m 2 to gange daglig i 2 uger efterfulgt af en uges pause og behandling med docetaxel 75 mg/m 2 som times intravøs infusion hver 6

17 3. uge). 256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (00 mg/ m 2 som times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med Xeloda + docetaxel (p = 0,026). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel + Xeloda) vs. 352 dage (docetaxel alene). De objektive responsrater i den randomiserede population (investigators vurdering) var 4,6 % (Xeloda + docetaxel) vs. 29,7 % (docetaxel alene); p = 0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med Xeloda + docetaxel (p < 0,000). Den mediane tid indtil progression var 86 dage (Xeloda + docetaxel) vs. 28 dage (docetaxel alene). Monoterapi med Xeloda efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder antracykliner, og af patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret Data fra to kliniske multicenterstudier i fase 2 støtter anvendelsen af Xeloda monoterapi hos patienter, hos hvem taxoider og et anthracyklinindeholdende kemoterapiregime har svigtet, eller hos hvem yderligere anthracyklinbehandling ikke er indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet med Xeloda (250 mg/m 2 to gange daglig i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De objektive responsrater (investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den mediane tid indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage. En analyse af sikkerhedsdata fra patienter (kolorektal kræft) med nyreinsufficiens ved baseline, som fik Xeloda monoterapi viste, at der var en stigning i hyppigheden af behandlingsrelaterede uønskede hændelser, grad 3 og 4, sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens (n=268) vs. 4 % hos patienter med let (n=257) og 54 % hos patienter med moderat (n=59) nyreinsufficiens) (se afsnit 5.2 ). Patienter med moderat nyreinsufficiens fik hyppigere dosis reduceret (44 % vs. 33 % og 32 % hos patienter med ingen til let nyreinsufficiens) og havde flere tidlige behandlingsophør (2 % i de første to serier vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let nyreinsufficiens). En analyse af sikkerhedsdata fra patienter 60 år, som behandledes med Xeloda monoterapi og en analyse af patienter, som behandledes med Xeloda plus docetaxel, viste en stigning i incidensen af behandlingsrelaterede uønskede hændelser af grad 3 og 4 og af behandlingsrelaterede alvorlige uønskede hændelser, sammenlignet med patienter < 60 år. Der var flere patienter 60 år, som behandledes med Xeloda plus docetaxel, som måtte stoppe behandlingen tidligt på grund af bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Capecitabines farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet mg/m 2 /dag. Parametrene for capecitabine, 5 DFCR og 5 DFUR var ens på dag og 4. AUC for 5FU var 3035% højere på dag 4. Dosisreduktion af capecitabine nedsætter den systemiske eksponering for 5FU mere end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den aktive metabolits nonlineære farmakokinetik. Absorption: Efter oral administration absorberes capecitabine hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en omfattende omdannelse til metabolitterne 5 DFCR og 5 DFUR. Administration sammen med føde nedsætter hastigheden af capecitabineabsorptionen, men medfører kun mindre virkning på 5 DFURs AUC og på AUC af den efterfølgende metabolit 5FU. Efter en dosis på 250 mg/m 2 efter indtagelse af føde var peakplasmakoncentrationerne på dag 4 (C max, µg/ml) for capecitabine, 5 DFCR, 5 DFUR, 5FU og FBAL 4,67, 3,05, 2,, 0,95 og 5,46. Tiden indtil peakplasmakoncentrationen (T max, timer) var,50, 2,00, 2,00, 2,00 og 3,34. AUC 0 værdierne ( µg time/ml var 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 og 36,3. Proteinbinding: Humane plasmaundersøgelser in vitro har vist at capecitabine, 5 DFCR, 5 DFUR og 5FU er hhv. 54%, 0%, 62% og 0% bundet til protein, hovedsageligt til albumin. Metabolisme: Capecitabine metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5 DFCR, som derefter omdannes til 5 DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i tumorvæv. Den videre katalytiske aktivering af 5 DFUR sker derefter ved hjælp af thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er involverede i den katalytiske aktivering findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere 7

18 koncentrationer. Den sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabine til 5FU fører til højere koncentrationer inden i tumorcellerne. For så vidt angår kolorektale tumorer synes dannelsen af 5FU hovedsageligt at være lokaliseret til stromale tumorceller. Efter oral administration af capecitabine til patienter med kolorectal cancer var forholdet mellem koncentrationen af 5FU i de kolorectale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde: 0,9 8,0). Forholdet mellem koncentrationen af 5FU i tumor og plasma var 2,4 (spændvidde: 3,9 59,9, n=8), mens forholdet mellem normalt væv og plasma var 8,9 (spændvidde: 3,0 25,8, n=8). Thymidinfosforylaseaktiviteten var 4 gange større i primært kolorectalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt lokaliseret i stromale tumorceller. 5FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det meget mindre toksiske dihydro5fluoruracil (FUH 2 ). Dihydropyrimidinase spalter pyrimidinringen til 5fluoroureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter βureidopropionase FUPA til αfluoroβalanin (FBAL), som udskilles i urinen. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktiviteten er det hastighedsbestemmende trin. DPD deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se afsnit 4.3 og 4.4 ). Elimination: Eliminationshalveringstiden (t ½,, timer) for capecitabine, 5 DFCR, 5 DFUR, 5FU og FBAL var 0,85,,, 0,66, 0,76 og 3,23. Capecitabine og dets metabolitter udskilles primært i urinen. 95,5% af den indgivne capecitabinedosis genfandtes i urinen. Udskillelse i fæces er minimal (2,6%). Hovedmetabolitten som udskilles i urinen repræsenterer 57% af den indgivne dosis. Ca. 3% af den indgivne dosis udskilles uændret i urinen. Kombinationsbehandling: Fase I studier, som evaluerede Xelodas effekt på enten docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik og vice versa, viste ingen effekt af Xeloda på hverken docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik (C max og AUC) og inden effekt af docetaxel eller paclitaxel på 5 DFUR s farmakokinetik. Farmakokinetik i specielle populationer: Efter Xelodabehandling af 505 patienter med kolorectal cancer, som fik 250 mg/m 2 to gange daglig, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn, tilstedeværelse eller fravær af levermetastaser ved baseline, Karnofsky Performance Status, total bilirubin, serumalbumin, ASAT og ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken af 5 DFUR, 5FU og FBAL. Patienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser: I henhold til et farmakokinetisk studie på cancerpatienter med let til moderat leverinsufficiens pga. levermetastaser kan capecitabines biotilgængelighed og eksponeringen for 5FU øges sammenlignet med patienter uden leverinsufficiens Der findes ingen farmakokinetiske data om patienter med svær leverinsufficiens. Patienter med nyreinsufficiens: Baseret på et farmakokinetisk studie hos cancerpatienter med let til svær nyreinsufficiens er der ingen tegn på effekt af creatininclearance på farmakokinetikken af det intakte lægemiddel og 5FU. Creatininclearance påvirkede den systemiske eksponering af 5 DFUR (35 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %) og FBAL (4 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog med 50 %). FBAL er en metabolit uden antiproliferativ aktivitet. Ældre patienter: Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede patienter i mange aldre (27 86 år), og som omfattede 234 (46%) patienter, som var mindst 65 år, spillede alderen ingen rolle for farmakokinetikken af 5 DFUR og 5FU. FBAL s AUC steg med alderen (20 % stigning i alder medførte 5 % stigning i FBAL s AUC). Denne stigning skyldes formentlig en ændring i nyrefunktionen. Etniske faktorer: Efter oral administration af 825 mg/m 2 capecitabine to gange daglig i 4 dage, havde patienter af japansk oprindelse (n=8) omkring 36 % lavere C max og 24 % lavere AUC for capecitabine end patienter af kaukasisk oprindelse (n=22). Patienter af japansk oprindelse havde også omkring 25 % lavere C max og 34 % lavere AUC for FBAL end patienter af kaukasisk oprindelse. Den kliniske 8

19 betydning af disse forskelle er ukendt. Der forekom ingen signifikant forskel i eksponeringen af andre metabolitter 5 DFCR, 5 DFUR og 5FU). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I toksicitetsforsøg med gentagne doser førte daglig oral administration af capecitabine til cynomolgusabe og mus til toksiske virkninger, typiske for fluorpyrimidiner, på det gastrointestinale, det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var reversible. Efter behandling med capecitabine er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved degenerative/regressive forandringer. Capecitabine var fri for hepatisk, kardiovaskulær og CNS toksicitet. Der blev set kardiovaskulær toksicitet (fx forlængelse af PR og QTintervallet) hos cynomolgusabe efter intravenøs administration (00 mg/kg), men ikke efter gentagen oral dosering (379 mg/m 2 /dag) Et toårs carcinogenicitetsstudie på mus gav ikke holdepunkter for at capecitabine var carcinogent. I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus som fik capecitabine, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden indtraf der i en 3ugers undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i reproduktionsorganerne hos hanmus; forandringerne var dog reversible efter en stoffri periode. I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede stigninger i føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og embryoletalitet efter høje doser, men der var ikke tegn på teratogenicitet. Capecitabine var ikke mutagent in vitro overfor bakterier (Ames test) eller overfor celler fra pattedyr (kinesisk hamster V79/HPRT gene mutation assay). Capecitabine var dog ligesom andre nukleosidanaloger (dvs. 5FU) klastogent på humane lymfocytter (in vitro), og der var et positivt trend i in vivo mikronukleustesten på mus. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6. Fortegnelse over hjælpestoffer Tabletkernen: vandfri laktose, croscarmellose natrium, hypromellose, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat Tabletovertrækket: titandioxid (E7), gul og rød jernoxid (E72), talcum. 6.2 Uforligeligheder Ingen kendte 6.3 Opbevaringstid 3 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares over 30 C 6.5 Emballage (art og indhold) Art: PVC/PE/PVDC blistre Indhold: 60 filmovertrukne tabletter (6 blistre á 0 tabletter) 9