Indholdsfortegnelse. Resumé... 2 Abstract... 2 Indledning... 3 Den tidlige tanddannelse... 4 Knopstadiet... 4 Kappestadiet... 4 Klokkestadiet...

Transkript

1 Indholdsfortegnelse Resumé... 2 Abstract... 2 Indledning... 3 Den tidlige tanddannelse... 4 Knopstadiet... 4 Kappestadiet... 4 Klokkestadiet... 5 Amelogenesen... 5 Den præsekretoriske fase... 6 Den sekretoriske fase... 7 Modningsfasen... 7 Protektiv fase... 8 Emaljens opbygning og sammensætning... 9 Proteiner i emaljen Amelogenin Enamelin Ameloblastin Kallikrein Enamelysin Amelogenesis imperfecta typer Inddelinger Type 1: Hypoplastisk Amelogenesis imperfecta Type 2: Hypomodnet/hypomatureret Amelogenesis imperfecta Type 3: Hypocalcificeret Amelogenesis imperfecta Genetik Autosomal dominant Autosomal recessiv X-bunden dominant X-bunden recessiv Gen-mutationer med Amelogenesis imperfecta som følge Autosomal dominant arvegang Autosomal recessiv arvegang X-bunden arvegang Behandling af Amelogenesis imperfecta Odontologisk Landsdels- og Videncenter Selve behandlingen Diskussion Konklusion Referenceliste bøger og artikler Referenceliste billeder og figurer Bilag

2 Resumé Amelogenesis imperfecta (AI) er en genetisk sygdom, som skyldes gen-mutationer og som medfører emaljedefekter i forskellig grad og type under tanddannelsen. Overordnet inddeles sygdommen i tre typer hypoplastisk, hypomatureret og hypocalcificeret med hver deres karakteristiske fænotyper. Hypoplastisk er en kvantitativ defekt, mens hypomatureret og hypocalcificeret er en kvalitativ defekt. Tanddannelsen foregår i tre stadier knop-, kappe- og klokkestadiet. Amelogenesen/emaljedannelsen påbegyndes i tanddannelsens klokkestadie. Ameloblasterne står for sekretionen og modningen af emaljen, hvorfor amelogenesen overordnet inddeles i en sekretionsog en modningsfase. Under modningen påtager emaljen sin rolle som organismens hårdest mineraliserede væv. Efter modningsfasen består emaljen af 96% uorganisk materiale og 4% organisk materiale og vand. Typen af AI afhænger af i hvilken fase af amelogenesen mutationen af generne kodende for emaljens proteiner og proteaser udtrykkes. Patienter med AI mangler helt eller delvist tandens beskyttende lag, samt emaljens funktionalitet og æstetiske fremtræden. Behandling af AI sigter mod at genoprette og opretholde dette ved brug af plastfacader og kronepåsætning. Herudover vægtes optimal mundhygiejne, information og hyppige tandlægebesøg. Abstract Amelogenesis imperfecta (AI) is a genetic disease, which is caused by gene mutations that results in enamel defects of different types and degrees through tooth development. In general, the disease is classified into three types hypoplastic, hypomaturated and hypocalcified each with their respective phenotypes. Hypoplastic is a quantitative defect while hypomaturated and hypocalcified are a qualitative defect. Tooth development takes place in three stages bud-, cap- and bell stage. The amelogenesis/enamel formation begins in the bell stage of tooth development. The ameloblasts are responsible for the secretion and maturation of the developing enamel, which is why the amelogenesis overall is divided in a secretion- and maturation stage. Through maturation the enamel assumes its role as the most mineralised tissue in the organism. After the maturation stage 2

3 the enamel contains 96% of inorganic contents, while the remaining 4% is organic contents and water. The type of AI depends on which stage of the amelogenesis the mutation of the genes coding for the enamel proteins and proteases is expressed. Patients with AI completely or partially miss the teeth s protecting layer, and the enamel s functionality and aesthetics. The treatment therefore aims to re-establish and maintain this by use of crowns and plastic reparations. Furthermore optimal oral hygiene, information and frequent dentist visits are of higher importance. Indledning Amelogenesis imperfecta (AI) er en sygdom, der forstyrrer emaljens dannelse og struktur lokalt eller generelt. Sygdommen er genetisk arvelig, men kan også opstå via sporadiske mutationer. Fænotypisk ses AI i 3 typer nemlig den hypoplastiske, den hypomaturerede og den hypocalcificerede type hvilke afhænger af, hvor i emaljedannelsen fejlen er opstået. Endvidere ses der forskellige arvegange knyttet til AI grundet mange mulige mutationer i gener kodende for emaljens proteiner og proteaser. En ukomplet emaljedannelse grundet AI ses enten i form af en blød eller en tynd emalje, der giver patienten en række udfordringer. Dette kan enten være i form af problemer med funktionen eller æstetikken af emaljen. Tandlægearbejde for en patient med AI er derfor oftest en uundgåelighed. Sammen med AI følger oftest en række andre fejl i mundhulen, såsom forsinkelse i eruptionen, anteriort åbent bid, manglende tænder (hypoplasi), krone eller rod resorption samt pulpale- eller cementforandringer. Prævalensen af AI varierer fra 43: I Tyrkiet, 14: I Sverige, 10: i Argentina og 1,25: i Israel. 1 I vores opgave vil vi starte med at redegøre for den tidlige tanddannelse med fokus på amelogenesen, herunder proteinerne der indgår i emaljedannelsen, da viden omkring denne proces og disse proteiner ligger til grund for forståelsen af AI. Dernæst vil vi beskrive AI og dens forskellige typer, samt hvorledes disse nedarves genetisk. Efterfølgende vil vi redegøre for mutationer i generne kodende for amelogenesens proteiner, som kan føre til AI, og endvidere beskrive behandlingsmuligheder for den enkelte patient. Til sidst i opgaven vil vi diskutere mulige konsekvenser for patienten, samt kaste et blik på eventuelle forebyggende behandlingsmuligheder og muligheden for prænatal testning. 3

4 Den tidlige tanddannelse De første tegn på tanddannelse ses ca. den 37. dag af fosterudviklingen. 2 Der vil her ske en fortætning af det orale epitel (ektoderm) i mandibular- og maxillarprocessen samt de mediale nasale processer. 3 Fortætningen er hesteskoformet, og svarer til de kommende tandbuers placering. Disse fortætninger i hhv. over- og underkæbe kaldes de primære epiteliale bånd. Båndene vil give ophav til den dentale lamina og lamina vestibularis, hvilke vil vokse ned i det crista neuralis-deriverede ektomesenkym, som dannes ved, at crista neuralis celler vokser ned i mesodermen. Den dentale lamina er begyndelsen på den kommende tandliste, og tanddannelsen sker herfra i tre stadier, knop-, kappe- og klokkestadiet. Disse vil beskrives i det følgende. Cellerne i lamina vestibularis vil proliferere og senere degenerere centralt, hvorved omslagsfolden mellem kinder, læber og alveolarprocessen dannes. Initieringen af tanddannelsen kræver tilstedeværelse af ektomesenkymet. Knopstadiet I knopstadiet ses den første nedvoksning af ektodermet i ektomesenkymet. Primært sker der nu celleproliferation, og de ektomesenkymale celler vil pakkes tæt rundt om den ektodermale knop. 2 Figur 1: Knopstadiet 1 Kappestadiet I kappestadiet sker yderligere celleproliferation og ektodermal nedvækst i ektomesenkymet. Nogle ektomesenkymale celler kondenserer, og afgrænser derved, nedadtil, det nu dannede ektodermalt deriverede emaljeorgan, som danner emaljen. De kondenserede ektomesenkymale celler udgør dentalpapillen, som vil give ophav til dentin og pulpa. Emaljeorganet og den dentale papil omkranses af dental folliklen, som består af kondenseret ektomesenkym. Denne vil danne tandens støttevæv cement og parodontalmembran. 2 Emaljeorganet, dental papillen og dental folliklen udgør tilsammen tandkimen. 4

5 ikke længere er i kontakt med det orale epitel. 2 Figur 3: Klokkestadiet 3 Mia Vestergaard 1811, Lisa M. Fleischhauer 711 og Pernille Folmann 4211 Centralt i emaljeorganet syntetiserer cellerne glycosaminoglycaner. Disse er hydrofile og tiltrækker derfor vand, som vil ansamles i emaljeorganet. Dette medfører øgning i volumen, extracellulært, i emaljeorganet. Denne øgning vil trække cellerne fra hinanden, og da disse er bundet til hinanden ved desmosomer, får cellerne et karakteristisk stjerneformet udseende og kaldes det stellate reticulum. I kappestadiet ses også morfogenese, som er kendetegnet ved, at emaljeknuder er beliggende på toppen af tandknoppen. Dette er en ansamling af ikke-prolifererende epitelceller. I kappestadiet har hver tandkim én emaljeknude, som senere vil forsvinde og der vil dannes sekundære emaljeknuder beliggende på toppen af de kommende kusptoppe. Emaljeknuderne menes at være et organiseret center, som styrer cuspides-morfogenese. 2 Figur 2: Kappestadiet 2 Klokkestadiet I klokkestadiet dominerer morpho- og histodifferentiering. Tanden antager i dette stadie sin endelige form, og cellerne, som danner hårdtvævet i tanden, vil erhverve deres færdige fænotype. 2 Der skelnes nu mellem det ydre emaljeepitel, hvilket er beliggende perifert og har kubisk form, og det indre emaljeepitel, som er beliggende mod dentalpapillen og har cylindrisk form. Disse er sammenhængende og mødes i det cervicale loop. 2 Det indre emaljeepitel adskilles fra den dentale papil af en basallamina. 3 Mellem det stellate reticulum og det indre emaljeepitel dannes stratum intermedium, som er et lag af differentierede epitelceller. Yderligere fragmenteres den dentale lamina, hvorved tandkimen Amelogenesen Amelogenesen er processen, hvori tandens emalje dannes. Denne proces kan inddeles i 3 overordnede stadier/faser - den præsekretoriske, den sekretoriske og modningsfasen. Man kan ligeledes tale om en protektiv fase efter modningsfasen, hvorfor der i det følgende vil beskrives fire 5

6 faser. Amelogenesen udføres af ameloblaster, som er differentierede indre emaljeepitelceller. Emalje er derfor ektodermalt deriveret. Figur 4: Ameloblastens forskellige faser 4 Den præsekretoriske fase Den præsekretoriske fase er karakteriseret ved, at cellerne i det indre emaljeepitel (Figur 4: 1) i klokkestadiet differentierer til præameloblaster (Figur 4: 2). Denne differentiering kræver dentindannelse, og påbegyndes efter signalering fra de ektomesenkymale celler i den dentale papil. Cellerne i det indre emaljeepitel er karakteriseret ved at være cylindriske, indeholdende en stor og centralt placeret kerne, samt et svagt udviklet Golgi-apparat. Under differentieringen til præameloblaster elongerer cellerne, og kernen vandrer proximalt mod stratum intermedium. 4 Golgiapparatets volumen øges, og denne migrerer distalt. Ligeledes øges mængden af det ru endoplasmatisk reticulum, og mitochondrierne samler sig i den proximale del af cellen. Denne differentiering medfører, at ameloblasten bliver en polariseret celle med et veludviklet proteinsynteseapparat, der forbereder sig på at secernere det organiske matrix af emaljen. Basal laminaen, som adskiller præameloblasterne fra dental papillen, vil, så snart odontoblasterne danner den første kappedentin, nedbrydes af matrix metalloproteinaser (MMPs) udtrykt af netop odontoblasterne. Basal laminaens fragmenter fjernes herefter af præameloblasterne ved fagocytose. 5 Ameloblasterne er bundet til hinanden ved tight junctions ved det terminale web. 6

7 Den sekretoriske fase I denne fase vil ameloblasternes struktur afspejle deres intense syntese- og sekretionsaktivitet. Ameloblasterne vil elongere yderligere og indeholder et omfattende Golgi-apparat omgivet af talrige cisterner af ru endoplasmatisk reticulum. 4 Ligeledes indeholder ameloblasterne mange sekretvesikler, som bevæger sig distalt. Disse udskilles ved merokrin sekretion mod den nydannede kappedentin. 5 Da ameloblasten endnu ikke har udviklet Tomes proces, vil den distale ende være flad, og den først dannede emalje have aprismatisk udseende (Figur 4: 3). Herefter vil ameloblasterne bevæge sig distalt, hvorved den karakteristiske distale, skrå forlængelse af ameloblasten dannes, nemlig Tomes proces (Figur 4: 4a & 4b). 4 Dette medfører, at den sekretoriske overflade af ameloblasten bliver mere kompleks, og sekretvesikler vil nu udskilles fra den distoventrale og fra den proximale del af Tomes proces. Emalje matrix proteiner udskilt fra den distoventrale del af Tomes proces danner den prismatiske emalje, mens emalje matrix proteiner udskilt fra den proximale del af Tomes proces danner den aprismatiske emalje. 5 Aprismatisk emalje dannes altid før prismatisk emalje, og herved afgrænses en kavitet, i hvilken den prismatiske emalje kan dannes. Det eneste der adskiller prismatisk fra aprismatisk emalje, er deres orientering. De er ellers ens i opbygning. Ved voksende emaljetykkelse vil Tomes proces presses ud, og den karakteristiske rodskede dannes, hvilken fyldes med organisk materiale. 4 I den sidste del af sekretionsfasen vil ameloblasten blive kortere og tabe Tomes proces, hvorfor den sidste dannede emalje igen er af aprismatisk karakter. Under sekretionsfasen mineraliserer emaljen momentant til ca. 30 %. Man mener, at det er hydroxyapatitkrystallerne i dentinen, som initierer mineraliseringen. 4 Modningsfasen I sekretionsfasen dannes den endelige emaljetykkelse, hvorefter denne emaljematrix modnes. I modningsfasen vokser hydroxyapatitkrystallerne i bredden og tykkelsen, hvilket sker på bekostning af vand og emaljens matrix proteiner, som enzymatisk nedbrydes. Selve amelogenesen kan tage op mod fem år, hvoraf ca. to tredje del af denne tid foregår i modningsfasen. 4 7

8 Denne fase er meget vigtigt, da emaljen her får egenskaben af at være organismens hårdest mineraliserede væv. Fasen varer indtil emaljen har opnået sin endelige sammensætning, som består af ca. 96% uorganisk materiale i form af hydroxyapatitkrystaller og ca. 4% organisk materiale og vand. 5 Overgangen fra sekretionsfasen til modningsfasen er karakteriseret ved, at ameloblasten undergår signifikante morfologiske forandringer, så disse tilpasses deres funktion som modningsameloblaster. Ameloblasten vil reduceres i højde, volumen og det organelle indhold. Under modningsfasen vil den oprindelige ameloblastpopulation blive markant reduceret ca. 25 % undergår apoptose i begyndelsen af modningsfasen, mens atter 25 % undergår apoptose i løbet af denne fase. 4 Ligeledes vil celler fra stratum intermedium, stellate reticulum og det ydre emaljeepitel reorganiseres og smelte sammen og danne papillærlaget. Modningsameloblasterne vil atter danne en basallamina mellem dem og den dannede emalje. Ameloblasterne vil nu skifte mellem at være to typer - de ru-endede og de glat-endede modningsameloblaster (Figur 4: 5a & 5b). 80 % af tiden er ameloblasten ru-endet. De ru-endede ameloblaster har mellem hinanden lækkende junctions proximalt og tight junctions distalt. De har høj endocytotisk aktivitet, indeholder talrige lysosymer, calcium-bindende proteiner og membran bundne calcium-adenosintriphosphataser. Dette afspejler deres overordnede funktion i at secernere calcium-ioner og producere bicarbonat til emaljen. Herved modtager emaljen calcium, som er nødvendig for mineraliseringen, samtidig med at miljøet bliver neutraliseret, hvilket er favorabelt for matrix degraderende enzymer. 4 De glat-endede ameloblaster har mellem hinanden tight junctions proximalt og lækkende junctions distalt. Disse påviser lav endocytotisk aktivitet og næsten ingen calcium-adenosintriphosphatase aktivitet. Grundet deres lækkende junctions distalt tillader de glat-endede ameloblaster passage af polypeptidfragmenter og vand ud af emaljen. 4 Protektiv fase Ved modningsfasens ophør vil ameloblasterne reduceres i højde og blive til et lag kubiske celler (Figur 4: 6). Disse vil sammen med papillærlaget danne det reducerede emaljeepitel, som vil beskytte tanden indtil frembrud. Emaljens sammensætning kan stadig modificeres i denne fase, f.eks. kan flourid-ioner inkorporeres i krystallerne. Under eruption vil det reducerede emaljeepitel incisalt destrueres, mens resten fusionerer med det orale epitel og danne kontaktepitelet. 5 8

9 Emaljens opbygning og sammensætning Under eruptionen vil ameloblasterne gå tabt, hvilket medfører, at emaljen mangler evnen til at forny sig. Dette kompenseres ved, at emaljen er højt mineraliseret bestående af ca. 96% uorganisk materiale og ca. 4% organisk materiale og vand. Emaljen er kroppens hårdeste væv, og har næsten samme hårdhed som stål. Det er et sprødt materiale og kræver derfor den underliggende dentin, som er mere modstandsdygtigt og spændstigt, da der ellers let ville opstå fraktur af emaljen. 4 Emaljens sammensætning kan dog ændres livet igennem ved de- og remineraliseringsprocesser. Dette sker på grund af tandens syrepåvirkning i det orale miljø. Emaljen er opbygget af emaljestave/prismatisk emalje og interprismatisk/aprismatisk emalje. Emaljestavene har en cylindrisk form og en diameter der svarer til en erytrocyt. De strækker sig fra emalje-dentin-grænsen og hele vejen til emaljens overflade. Emaljestavene er opbygget at utallige hydroxyapatitkrystaller, som sædvanligvis løber i længdeaksen af emaljestaven. Under amelogenesen kan flere ioner inkorporeres i krystallerne, f.eks. flourid, magnesium og strontium. 4 Figur 5: Emaljens opbygning af prismatisk og aprismatisk emalje 5 Den interprismatiske emalje er beliggende mellem emaljestavene, og krystallerne har en anden orientering end dem i emaljestavene. På et tværsnit ses emaljestavene at ligge i en rodskede, som omgiver ¾ af emaljestaven, den sidste ¼ af emaljestaven står i direkte kontakt til den interprismatiske emalje. 5 Figur 6: Prismens afgrænsning af rodskede 6 9

10 Proteiner i emaljen Modsat de tre øvrige hårdtvæv i tanddannelsen (dentin, cement og knogle) består emaljens organiske matrix udelukkende af non-kollagene proteiner og proteaser (enzymer). Emaljens organiske matrix proteiner udgøres af 90% amelogeniner og 10% non-amelogeniner. De to vigtigste non-amelogeniner i forbindelse med amelogensen og AI er enamelin og ameloblastin. 4 Emaljens proteaser (der ligeledes er non-amelogeniner) består af kallikrein-4 (emalje matrix serin protease) og enamelysin (MMP20-matrix metalloproteinase). 5 Amelogeninerne og non-amelogeninerne syntetiseres af ameloblasterne i sekretionsfasen, hvor de pakkes i sekretoriske vesikler, og exocyteres via Tome s proces. 5 Proteinerne har deres virkning på emaljens færdigdannelse i modningsfasen. Fælles for disse proteiner er, at de ved ophør af deres funktion, og en opnåelse af komplet emaljevækst, undergår enzymatisk nedbrydning, og fjernes fra den organiske matrix ved hjælp af proteaserne og modningsameloblasterne. Dette sker, så hydroxyapatitkrystallerne kan mineralisere yderligere, og emaljen på den måde kan opnå dens fulde tykkelse og hårdhed ved tilførsel af calcium fra de ru-endede modningsameloblaster. Proteaserne (enzymerne) secerneres ligeledes af ameloblasterne, og har deres virkning på proteinerne i den organiske matrix ved emaljens færdigdannelse i modningsfasen. 4 De proteolytiske enzymer er henholdsvis calcium-uafhængig (kallikrein-4) og calcium-afhængig (enamelysin). 4,6 Amelogenin Genet (AMLEX og AMELY) kodende for dette protein er fundet lokaliseret på både x-kromosomet og y-kromosomet. På x-kromosomet sidder AMELX-genet på Xp22.3 (hvor 90% amelogeniner kommer fra), og på y-kromosomet sidder AMELY-genet på Yp11.3 (hvor 10% amelogeniner kommer fra). 7 Amelogenin secerneres af ameloblaster i den præsekretoriske fase i op til 15 isoformer 4, hvorefter de kommer til udtryk via alternativ splicning af genets mrna. 5 I amelogenesen siges amelogenin at være det vigtigste protein i forhold til den optimale vækst og placering af emaljen. Dette skyldes, at amelogenin står for at initiere, regulere og organisere hydroxyapatit, så både prismatisk og aprismatisk emalje lejres tilstrækkeligt og korrekt under tanddannelsen. Endvidere står amelogenin for at stoppe dannelsen af emaljen, når en tilpas tykkelse og form er opnået. 10

11 Ved AI med en amelogenin-mutation som årsag ses op til 15 mulige mutationer i AMELX-genet (alle med en x-bunden arvegang) 8, hvilke fører til en tynd hypoplastisk emalje med manglende prismatisk emalje eller en blød hypomineraliseret emalje dette afhænger af mutationen i AMELXgenet. En mutation i genet kodende for dette protein, der forårsager manglende tilstedeværelse af amelogenin, giver AI af den hypoplastiske type. Enamelin Genet (ENAM) kodende for dette protein er lokaliseret på kromosom 4q Enamelin udskilles af ameloblaster under den sekretoriske fase, og er det største organiske matrix protein. I denne matrix er enamelin dog det protein, der ses i det mindste antal, idet det blot udgør 1-5 % af emaljens matrix proteiner. 5 I amelogenesen menes enamelin at være placeret i den yderste del af den voksende emalje, og have til opgave at stå for reguleringen af krystalvækst, samt at fremme krystalelongeringen. 5 Ved ophør af enamelins funktion, er den proteolytiske nedbrydning af enamelin meget vigtig for den korrekte færdigdannelse af emaljen. 6 Ved AI med en enamelin-mutation som årsag ses op til 9 mulige mutationer i ENAM-genet (2 med en autosomal recessiv arvegang og 7 med en autosomal dominant arvegang) 8, hvilket fører til en tynd hypoplastisk emalje. 6 Ameloblastin Genet (AMBN) kodende for dette protein er lokaliseret på kromosom 4q Ameloblastin dannes af ameloblaster (og faktisk også af odontoblaster) 6 gennem stort set hele amelogenesen, og ses ofte i den yderste del af den nydannede emalje længst fra emalje-dentin grænsen. Proteinet ses i den organiske matrix i større grad end enamelin, men i mindre omfang end amelogenin. 5 I amelogenesen vurderes ameloblastin til at hjælpe ameloblasterne med at adhærere til den nydannede og voksende dentin og emalje. Endvidere er det kendt, at ameloblastin står for at separere prismatisk og aprismatisk emalje, ved at danne den såkaldte rodskede. 4 Man har endnu ikke fundet nogen mutation i AMBN-genet, der kan kodes direkte sammen med udviklingen af AI. Dog vil en mangel på proteinet medføre, at de terminalt differentierede ameloblaster løsnes fra dentinen, og en endelig emaljedannelse kan ikke finde sted. 5 11

12 Kallikrein-4 Genet (KLK4) kodende for dette protein er lokaliseret på kromosom 19q Kallikrein-4 er en calcium-uafhængig emalje matrix serin protease, som secerneres i amelogenesens modningsfase, når emaljen har nået sin fulde tykkelse, og ameloblasterne mister deres Tome s proces. 5 I amelogenesen står kallikrein-4 for at nedbryde amelogeniner og non-amelogeniner til små polypeptider. Dette sker, så amelogeninerne og non-amelogeninerne kan fjernes af modningsameloblasterne, og en hård færdig emalje kan dannes. 5 Ved AI med en kallikrein-4-mutation som årsag ses der en punkt mutation i KLK4-genet, hvilket fører til en blød hypomineraliseret emalje. Dette skyldes, at der ikke sker en sufficient fjernelse af den organiske matrix, og hydroxyapatitkrystallerne derfor ikke får mulighed for at vokse og mineralisere tilstrækkeligt. 5,6 Enamelysin Genet (MMP20) kodende for dette protein er lokaliseret på kromosom 11q Enamelysin er en calcium-afhængig MMP20-matrix metalloproteinase, der secerneres af ameloblasterne, og hovedsageligt ses i den nydannede emalje. 5 I amelogenesen står enamelysin for at nedbryde enamelin og ameloblastin til bestemte størrelser, og for at aktivere kallikrein-4-enzymet (hvorefter kallikrein-4 nedbryder disse til små-polypeptider). 9 Ved AI med en enamelysin-mutation som årsag ses 3 mulige mutationer i MMP20-genet (alle med en autosomal recessiv arvegang) 8, hvilket fører til en blød hypomineraliseret emalje. 6 12

13 Amelogenesis imperfecta typer Amelogenesis imperfecta er en tanddannelsesforstyrrelses-sygdom af genetisk oprindelse, som skyldes mutationer i forskellige gener kodende for proteiner og proteaser, der er vigtige for amelogenesen. 11,12 AI er en form for mineraliseringsforstyrrelse, hvilket defineres som defekter i de hårde tandvæv opstået under tanddannelsen. 11 Det er dermed emaljestrukturen der rammes på alle eller næsten alle tænder. Tandanomaliens art og omfang afhænger meget af årsagen bag forstyrrelsen, samt hvilken fase i amelogenesen den skadelige påvirkning indtræffer. AI er som sagt en genetisk sygdom, og der ses variationer i nedarvningsmønsteret. AI kan nedarves autosomal dominant, autosomal recessiv samt x-bunden men der kan også opstå sporadiske mutationer, dvs. nyopstået mutation. Figur 7: Amelogenesefaser og AI-typer. Den hypomineraliserede type opdeles i den hypomaturerede eller hypocalcificerede type, der begge opstår ved mutationer i gener kodende for modningsfasens proteiner hvorimod den hypoplastiske type opstår ved mutationer i gener kodende for sekretionsfasens proteiner. 7 Inddelinger Tidligere klassificerede man AI i en hypoplastisk og en hypomineraliseret type, og defekten var derfor af henholdsvis kvantitativ eller kvalitativ art. Nu om dage klassificeres AI på baggrund af mere detaljerede kliniske og histologiske fund kombineret med arvemønstre og identifikation af mutationen. AI kan derfor nu inddeles i tre hovedgrupper, hvoraf den hypomineraliserede type i dag udgøres af to distinkte typer, nemlig den hypomaturerede og den hypocalcificerede: 9,11,13 13

14 - Hypoplastisk Amelogenesis imperfecta - Hypomaturations Amelogenesis imperfecta - Hypocalcifikations Amelogenesis imperfecta Carl Witkop kombinerede i 1989 disse typer med genetiske arvegange. På baggrund af dette opstod den i dag mest accepterede klassifikation af AI med op til fjorten underinddelinger. 12,13 - Type 1: Hypoplastisk Amelogenesis imperfecta IA: Pittet hypoplastisk (autosomal dominant) IB: Lokal hypoplastisk (autosomal dominant) IC: Lokal hypoplastisk (autosomal recessiv) ID: Glat hypoplastisk (autosomal dominant) IE: Glat hypoplastisk (X-bundet dominant) IF: Ru hypoplastisk (autosomal dominant) IG: Emalje egenesi (ru hypoplastisk) (autosomal recessiv) - Type 2: Hypomodnet/hypomatureret Amelogenesis imperfecta IIA: Hypomodnet pigmenteret emalje (autosomal recessiv) IIB: Hypomodnet emalje (X-bundet recessiv) IID: Snow-capped emalje (autosomal dominant?) - Type 3: Hypocalcificeret Amelogenesis imperfecta IIIA: Hypocalcificeret emalje (autosomal dominant) IIIB: Hypocalcificeret emalje (autosomal recessiv) - Type 4: Hypomodnet-hypoplastisk Amelogenesis imperfecta med taurodontisme IVA: Hypomodnet-hypoplasi med taurodontisme (autosomal dominant) IVB: Hypoplasi-hypomodnet med taurodontisme (autosomal recessiv) 12, 13, 14 I det følgende afsnit vil vi forklare lidt mere om de 3 første typer for AI, da det er dem vi i dag anser for at være hovedtyperne, hvilke kan være tilstede enkeltvis eller overlappe hinanden. Type 4 14

15 undlades beskrevet, da denne form for AI er svær at skelne fra symptomerne af tricho-dentoosseous syndrom. 14 Type 1: Hypoplastisk Amelogenesis imperfecta Denne form for AI er den mest hyppige type. Der ses tynde, ofte spidse tænder. Emaljen har ikke fuld tykkelse, hvilket skyldes en ikke-fuldstændig sekretion af emaljematrix, som gør at den hypoplastiske emalje er ru, ujævn og tyndere. 1,11,12 Emaljen har dog normal hårdhed og kan modstå både abrasion og sondering. 9 Overfladen kan ligeledes fremstå med små fordybninger/pits, mens farven kan være hvidlig eller gullig til let brunlig, hvilket afhænger af tykkelsen på emaljen. Tænder med denne form for AI kan være termofølsomme. Radiologisk ses normal kontrast mellem emalje og dentin. 1,11,12 Både temporære og permanente tænder rammes, men temporære i en mindre grad end de permanente. 13 I type IB ses til tider, at det kun er det primære tandsæt, der er påvirket. I type ID er emaljen generelt så tynd, at tænderne ikke har kontakt approksimalt. Kvinder med type IE har striber på tænderne i form af vekslende bånd med normal emalje og unormal tynd emalje, grundet at kvinderne er funktionelle mosaikker. Radiologisk ses ligeledes vertikal stribning på deres tænder. Mændene med denne type har meget tynd emalje samt brune til gul-brune tænder, som er glatte og skinnende. 12 Forsinket eruption og retention af permanente tænder ses i nogle tilfælde (type D, E og F), og anteriort åbent bid er ligeledes fundet hos flere patienter (Type D, E, F og G). 11 Billede 8: Hypoplastisk AI 8 15

16 Type 2: Hypomodnet/hypomatureret Amelogenesis imperfecta Denne type AI er karakteriseret ved, at tænderne ved frembrud har normal størrelse samt normal form og emaljetykkelse. 11 Emaljematrix er fuldstændig anlagt og mineraliseret i højere grad end den hypocalcificerede type men dog uden fuldt afsluttet mineralisering. Denne type for AI er et resultat af en forstyrrelse i modningsfasen. 9 Emaljens hårdhed er kun lidt reduceret, og tænderne fremstår opak hvidlig-gullig. Hurtig efter eruptionen sker der dog nedbrydning af emaljen på incisal- og okklusalflader. 11 Emaljen har som sagt normal tykkelse, men har et spraglet udseende, og emaljen er blød. 12 Radiologisk kan emaljen stadig i mindre grad skelnes fra dentinen, men emaljen fremstår mindre radiopak end sund emalje. 11 Mænd med type IIB har primære tænder, der er glas-hvide i farven og permanenter tænder, der er spraglet gule. Kvinderne med denne type har stribede primære tænder med hhv. unormal glas-hvid emalje og normal translucent emalje. Det permanente tandsæt hos kvinderne har striber med normal translucent emalje og opak hvid eller gul farve. Hos mænd er den radiologiske kontrast mellem emalje og dentin reduceret. 12 Type IIC udviser opake pletter svarende til incisal- og okklusalflader. Typisk er incisiverne i underkæben ikke ramt af dette problem. Billede 9: Hypomatureret AI 8 Type 3: Hypocalcificeret Amelogenesis imperfecta Denne type har de samme overordnede karakteristiske træk som den hypomodnede type, dvs. tænderne har normal størrelse og emaljetykkelse ved frembrud. Denne er den dårligst mineraliserede type, hvilket betyder, at emaljen er så svag, at den nærmest kan skrabes af med en 16

17 håndekskavator. 11 Ved denne type AI er emaljematrix blevet fuldstændig anlagt, men en del af mineraliseringen mangler, hvilket resulterer i, at emaljen radiologisk fremstår mindre radiopak end dentinen. Klinisk ses at overfladen er ru, og farven er opak gullig-brunlig 12, samt at tænderne ofte kan være temperaturfølsomme. 11 Ved insufficient plakfjernelse ses ophobning af calculus. 11,12 Anteriort åbent bid bliver forbundet med type IIIA. Type IIIB udviser de samme kliniske fund som IIIA, men i en mere alvorlig grad. 12 Billede 10: Hypocalcificerede type 8 Genetik Amelogenesis imperfecta er en genetisk sygdom, og kan, som tidligere nævnt, nedarves autosomal dominant, autosomal recessivt samt x-bunden dominant og x-bunden recessivt. Ud over disse typer kan der også opstå sporadiske mutationer, som kan fører til AI. Herunder vil vi kort beskrive de 4 arvegange, der er involveret i AI med karakteristika og risikovurdering. Autosomal dominant - Der ses vertikal udbredning - De personer, der er syge, har mindst én syg forælder - Med én syg forælder, har barnet 50% risiko for selv at blive syg - Sygdom udtrykkes ligeligt hos mænd og kvinder - Ofte er sygdommen sværere hos homozygote end heterozygote 15 17

18 Figur 11: Autosomal dominant arvegang, hvor én forælder er syg og den anden er rask. Herved bliver 50% af børnene syge. 9 Autosomal recessiv - Der ses horisontal udbredning - Heterozygote forældres børn har 25% risiko for at blive syg og 50% risiko for at blive bærer - Børn af homozygote forældre, hvor begge er syge, er alle syge - Forældrene kan ofte være beslægtede - Sygdom udtrykkes ligeligt hos mænd og kvinder 15 Figur 12: Autosomal recessiv arvegang, hvor begge forældre er bærere. Herved bliver 25% af børnene syge, og 50% af børnene bliver bærere. 9 18

19 X-bunden dominant - Sjældne x-bundne dominante sygdomme er dobbelt så hyppigt hos kvinder som hos mænd - En syg mand får raske sønner, men døtre, som alle er syge - Både døtre og sønner af syge forældre (hemizygot far og heterozygot mor) har 75% risiko for at udvikle sygdommen - Sygdommen ses i mildere grad hos kvinder grundet x-kromosom inaktivering, og de er heterozygoter, hvorimod mænd er hemizygoter 16 Figur 13: X-bunden dominant arvegang, hvor der er en syg far og en syg mor. Herved bliver 75% af børnene syge. 10 X-inaktivering betyder, at et x-kromosom i hver somatisk celle inaktiveres tilfældigt. I nogle celler kan det være moderens, mens det i andre tilfælde er faderens. Kvinderne bliver derfor funktionelle mosaikker. 16 X-bunden recessiv - Samtlige døtre af syge mænd vil blive bærer af sygdommen - X-bundne gener kan ikke nedarves fra far til søn - Hemizygote mænd og homozygote kvinder rammes af sygdom - Heterozygote kvinder kan risikere at blive syge, hvis der er x-kromosom inaktivering 16 19

20 Figur 14: X-bunden recessiv arvegang, hvor der er en syg far og en bærer mor. Herved bliver 50% af børnene syge, og 25% af børnene bliver bærere. 10 Gen-mutationer med Amelogenesis imperfecta som følge Som før beskrevet er Amelogenesis imperfecta en genetisk sygdom men kan dog også opstå ved sporadiske mutationer. Mutationer i generne, der koder aminosyresekvensen i emaljens organiske proteiner, kan bevirke, at emaljeproteinernes funktion ændres eller går tabt. 9 Dette kan netop give AI som følge, der nedarves gennem en række genetiske arvegange (som tidligere beskrevet og vist). Man har I undersøgelser set, at der er sammenhæng mellem mutationen i et gen kodende for et emaljeprotein og genetiske arvegange. Autosomal dominant arvegang Denne arvegang for AI er den hyppigste (udgør cirka 85%), og skyldes forskellige mutationstyper i genet (ENAM) kodende for det organiske matrix protein, enamelin. Ved mutationer i ENAM-genet med en autosomal dominant arvegang opnås en AI af den hypoplastiske type samt hypoplasi (hvilket vil sige, at emaljen er porøs og smuldrer). 10 Om den hypoplastiske type er lokal eller generel afgøres ud fra typen af mutation idet en generel hypoplastisk type fås ved for tidlige stopcodons, mens en lokal hypoplastisk type fås ved ændringer i proteinet. I alt ses der for denne arvegang 7 forskellige mutationer i ENAM-genet (se bilag side 28). 8 Autosomal recessiv arvegang Denne arvegang for AI er forbundet med forskellige mutationstyper i generne (ENAM, MMP20 og KALK4) kodende for henholdsvis enamelin, enamelysin og kallikrein-4. Ved mutationer i disse 20

21 gener med en autosomal recessiv arvegang opnås en AI af den hypoplastiske type (hvis mutation i ENAM) eller en AI af den hypomineraliserede type (hvis mutation i MMP20 eller KLK4). 10 Ved mutationer i MMP20- eller KLK4-generne ses en fuldstændig mistet funktion af enzymerne disse er kodende for. I alt ses der for denne arvegang 6 forskellige mutationer 2 i ENAM-genet, 3 i MMP20-genet og 1 i KLK4-genet (se bilag side 28). 8 X-bunden arvegang Denne arvegang for AI skyldes forskellige mutationstyper i genet (AMELX) kodende for det organiske matrix protein, amelogenin. Ved mutationer i AMELX-genet med en x-bunden arvegang ses en AI af den hypoplastiske type eller den hypomineraliserede type dette afhænger af mutationen i AMELX-genet. Endvidere kan disse to fænotyper være overlappende, så begge slags i nogle tilfælde ses. 10 Er mutationen i den n-terminale ende af proteinet ses den hypomineraliserede type, og er mutationen i den c-terminale ende af proteinet eller ved et signal-peptid i proteinet ses den hypoplastiske type. 8 I alt ses der for denne arvegang 15 forskellige mutationer i AMELX-genet (se bilag side 29). 8 Behandling af Amelogenesis imperfecta Det er en stor udfordring at behandle AI, fordi sygdommen har en kompleks ætiologi og udviser varierende kliniske manifestationer. Desuden er der mangel på evidensbaserede kliniske anbefalinger. 17 Overordnet gælder, at formålet med hvilken som helst behandlingsplan for AI er tidligt at kunne diagnosticere sygdommen, smertekontrol, forebyggelse, stabilisering, restaurering og regelmæssig vedligeholdelse. I alle forløb er det ligeledes meget vigtigt at forstærke og opretholde god mundhygiejne. 1 Når diagnosen AI er stillet, afhænger behandlingsvalget af sværhedsgraden af sygdommen. Odontologisk Landsdels- og Videncenter Patienter med en sjælden odontologisk sygdom, som AI må siges at være, henvises ofte af tandlæger til odontologisk videncenter. Patienterne kan her modtage højtspecialiseret behandling i 21

22 videncenterregi, som udføres i samarbejde mellem de kæbekirurgiske afdelinger og de odontologiske institutter (tandlægeskoler) i landet. Deres opgave er at udføre diagnostik, udredning og behandlingsplanlægning samt at organisere højtspecialiseret behandling ved behov, at foretage systematisk dokumentation af sjældne tilstande, og at engagere sig i forskning for at nævne nogle af videncentrenes opgaver. Konklusioner i form af diagnose og behandlingsforslag videregives til patienten/forældrene. De endelige konklusioner om diagnose og behandlingsforslag formidles videre til henviser og patientens egen tandlæge i primærsektoren (kommunal tandpleje eller privat praksis). Patienten tilbydes ligeledes kontrol på videncenteret med 1-4 års mellemrum. Størstedelen af videncenterets patienter har ikke behov for højtspecialiseret tandbehandling, og de kan derfor få nødvendig behandling udført i primærsektoren evt. understøttet af rådgivning fra videncentrene. De få patienter, der har behov for højtspecialiseret behandling, bliver behandlet i videncenterregi uden udgift for patienten, da behandlingen bliver betalt af den bopælskommune, hvor den pågældende patienten hører til. 18 Selve behandlingen Ved AI er der funktionel såvel som kosmetisk indikation for behandling, og behandlingsvalget afhænger af alderen. I det primære tandsæt fokuseres på tidlig diagnostik og kontrol med kort tids intervaller (3-4 måneder). Hvis der er sket mindre destruktioner på emaljen, kan dette restaureres med glasionomer eller komposit plast. I mere alvorlige situationer, hvor mere tandsubstans er gået tabt, kan man anvende stålkroner til opbygning af de primære molarer, for at bevare kronehøjde og undgå approximalt pladstab. 11 I det permanente tandsæt hos unge mennesker er målet at bevare bidhøjde og tandbuebredde, samt at forebygge smerter og skabe et kosmetisk acceptabelt tandsæt for den enkelte patient. Behandlingen her vil typisk være fissurforsegling, glasionomer eller plast og i værre tilfælde, hvor mere tandsubstans er gået tabt, kan man også her anvende stålkroner eller finérkroner. Når præmolarerne er erupteret, prøver man at bevare den mesiodistale bredde af tænderne, evt. ved plastopbygning da det ellers senere kan blive et problem for den temporære restaurering og evt. kroneopbygning. Porcelænsfacader eller plastopbygning bruges altid i fronten, så patienten får et æstetisk flot tandsæt. Ætsning af emaljen hos AI patienter viser det samme mønster som hos andre patienter, og derfor er bindingen mellem plast og emalje ikke meget afvigende. Alligevel er der større omlavningsfrekvens af plastfyldninger hos AI patienter, hvilket snarere skyldes fraktur af den svage emalje, end egentlig bindingsfejl eller lille mængde emalje der kan ætses fra starten. Anvendelse af stålkroner på den 22

23 hypocalcificerede type vil fjerne termofølsomheden og dermed smerten, så patienten vil kunne holde optimal mundhygiejne, og plak adhærerer samtidig dårligt til metaloverflader, hvilket også er en vigtig faktor for sufficient mundhygiejne. 11 Det bemærkes at afsnittet Behandling af AI desuden er baseret på personlig samtale med Centerleder Jette Daugaard-Jensen, Odontologisk Videncenter, Rigshospitalet. Diskussion Det enkelte individ med AI påvirkes på æstetisk og funktionelt niveau. I hvilken grad afhænger af, hvilken specifik type individet lider af. Patienten kan ligeledes blive påvirket på det psykiske og sociale plan, ved at de æstetiske mangler er en hæmmende faktor i omgangen med andre mennesker. Sygdommen rammer begge dentitioner, hvorfor børn med AI kan ses som unormale med andre børns øjne, og derfor være et oplagt mobbeoffer. Dette kan påvirke menneskets livskvalitet hele livet. Rent funktionelt er tænderne hos AI-patienter termofølsomme, og patienten kan derfor have gener i form af isninger. Da emaljen er det hårdest mineraliserede væv, og derfor har den største andel af hydroxyapatitkrystaller, vil emaljen være mindre opløselig, og derfor mere modstandsdygtig over for syrepåvirkning sammenlignet med dentinen. 19 Hos patienter med AI er emaljen som bekendt svækket i forskellig grad, og disse patienter er derfor mere modtagelige over for caries, grundet en manglende eller nedsat barrierefunktion. En optimal mundhygiejne og et hyppigt tandlægebesøg er derfor en nødvendighed for disse patienter. Som kommende forælder, der selv lider af AI, kunne tanken om at føde et barn med samme sygdom være ubærlig. Forælderen kan sandsynligvis mindes en barndom med talrige behandlinger, som var både smertefulde og tidskrævende, hvilket muligvis ønskes undgået for det kommende barn. Derudover er samfundet i dag opbygget således, at man i nogle kredse ønsker det ideelle barn uden sådanne lidelser. Dette kunne være i form af, at barnet ikke, rent æstetisk, passer ind i familiens og miljøets syn på det perfekte menneske. Ligeledes kunne barnet opfattes som en kommende last for samfundet, grundet de omkostningsrige behandlinger dækkes af staten. På baggrund af dette kunne man argumentere for at teste prænatalt for mutationer førende til AI. I dag er teknologien udviklet så meget, at man nu eksperimenterer med genterapi-behandling hos patienter med diverse genetiske sygdomme. 20 Dette kan i fremtiden muligvis blive en behandlingsmetode for visse sygdomme, da man her kan udskifte muterede gener med sunde og 23

24 fuldt funktionsdygtige. Denne behandlingsmetode kan enten foregå uden for kroppen i en cellekultur (ex vivo) eller i kroppen (in vivo). 20 Dette får os til at tænke på, om man om nogle år kunne behandle AI med denne metode. Indsprøjtninger med for eksempel amelogenenin, enamelin eller ameloblastin kunne for patienter med AI, hvor en mutation i et af disse gener er en årsag, muligvis være helbredende. Da enamelysin tilhører en stor gruppe matrix metalloproteinaser, kan indsprøjtning af denne proteinase eventuelt give komplikationer, idet gruppen af matrix metalloproteinaser har protease-funktioner i hele kroppen. Det samme gælder kallikrein-4, der indgår i gruppen af matrix serin proteaser, hvilke også har virkninger mange steder i kroppen. Kallikrein-4 ekspresseres f.eks. i prostata, hvor en overekspression associeres med prostatacancer. 21 Vi anser derfor injektion med kallikrein-4 som værende risikabel. Om disse overvejelser om prænatal testning og genterapi er etisk korrekte, kan diskuteres. Udfordringen med prænatal testning er, hvor grænsen skal sættes, og for hvis skyld man tester. Er AI så stor og betydningsfuld en sygdom, at man i værste tilfælde fravælger sit eget barn grundet denne sygdom? Genterapi, som sigter mod behandling af genetiske sygdomme, er i sig selv et godt indgreb, og ville kunne helbrede mange mennesker. Konklusion AI er en genetisk nedarvet sygdom, som medfører emaljedefekter af forskellig art. Disse defekter skyldes en mutation i et specifikt gen kodende for proteiner eller proteaser, der spiller en vigtig rolle i amelogenesen. Afhængig af mutationen og hvor genet har sin funktion, kan amelogenesen rammes i sekretionsfasen eller modningsfasen, og udtrykkes derfor som 3 forskellige fænotyper hypoplastisk, hypomatureret og hypocalcificeret. Disse kan til sammen underinddeles i op til 14 typer, hvilke kan være sammenfaldende, og derfor svære at skelne klinisk. AI rammer både det primære og permanente tandsæt, hvorfor behandling påbegyndes allerede i barneårene. At prænatal testning og genterapi på sigt kunne blive et sandsynligt indgreb for forebyggelse og behandling af AI, kunne være en etisk udfordring. Vi finder det uetisk at teste prænatalt, og etisk forsvarligt at udføre genterapi i behandlingsøjemed. 24

25 Referenceliste bøger og artikler 1. Gadhia, K., et al. Amelogenesis imperfecta: an introduction. British dental journal Volume 212, no. 8, april Nanci, A., et al. Development of the Tooth and it s Supporting Tissue. In: Nanci, A. (editor). Ten Cate s Oral Histology Development, Structure, and Function. 7 ed. Mosby Elsevier, 2008: p Garant, PR. Early Tooth Development. In: Garant, PR. (editor). Oral Cells and Tissues. Quintessence Books, 2003, p Nanci, A., et al. Enamel: Composition, Formation and Structure In: Nanci, A. (editor). Ten Cate s Oral Histology Development, Structure, and Function. 7 ed. Mosby Elsevier, 2008: p Garant, PR. Enamel. In: Garant, PR. (editor). Oral Cells and Tissues. Quintessence Books, 2003, p Stephanopoulos, G., et al. Genes an Related Proteins Involved in Amelogenesis Imperfecta. J Dent Res 84(12): , Center for Biomolecular Science & Engineering. UCSC Genome Bioinformatics Site Messer, L.B., et al. Dental Management of Amelogenesis Imperfecta Patients: A Primer on Genotype-phenotype Correlations. Pediatric Dentistry V 31, no. 1, Jan/Feb Jakobsen, C., et al. Amelogenesis imperfecta: Gener, proteiner og fænotyper. Tandlægebladet 2013, 117, nr. 7, p Cobourne, M.T., et al. Diseases of the tooth: the genetic and molecular basis of inherited anomlaies affecting the dentition. WIREs Dev Biol 2013, 2, p Daugaard-Jensen, J., et al. Mineraliseringsforstyrrelser diagnostik og behandlingsplanlægning. Tandlægebladet 2005, 209, nr. 6, p Witkop, CJ. JR. Amelogenesis imperfecta, dentinogenesis imperfecta and dentin dysplasia revisited: problems in classification. J Oral Pathol 1988 Nov, 17, p Bäckman, B. Inherited enamel defects. In: Chadwick, D.J. (editor). Dental enamel. Ciba Foundation by John Wiley & Sons Ltd., 1997, p Wright, J.T. The molecular etiologies and associated phenotypes of amelogenesis imperfecta. Am J Med Genet A, 2006 Dec, 140, p Jorde, L.B., et al. Autosomal Dominant and Recessive Inheritance. In: Jorde, L.B. et al (editor). Medical genetics. 4 ed. Mosby Elsevier, 2010: p

26 16. Jorde, L.B., et al. Sex-linked and Nontraditional Modes of Inheritance. In: Jorde, L.B. et al (editor). Medical genetics. 4 ed. Mosby Elsevier, 2010: p Markovic, D. et al. Case series: Clinical findings and oral rehabilitation of patients with amelogenesis imperfecta. European Archives of Paediatric Dentistry, 11, Issue 4, 2010, p Gjørup, H., et al. De Odontologiske Landsdels- og Videncentre Tandlægebladet 2013, 117, nr. 7, p Meyer-Lückel, H., et al. Ätiologie und Pathogenese der Karies. In: Koch-Albrecht, T. et al. Karies Wissenschaft und Klinische Praxis. Georg Thieme Verlag KG, 2012: p Google: Genterapi Klokk, T.I., et al. Kallikrein-4 is a Proliferative Factor that is Overexpressed in Prostate Cancer. Cancer Research 2007; 67, June Referenceliste billeder og figurer Forside: Google: Enamel tooth Nanci, A., et al. Development of the Tooth and it s Supporting Tissue. In: Nanci, A. (editor). Ten Cate s Oral Histology Development, Structure, and Function. 7 ed. Mosby Elsevier, 2008: fig. 5.10, p Nanci, A., et al. Development of the Tooth and it s Supporting Tissue. In: Nanci, A. (editor). Ten Cate s Oral Histology Development, Structure, and Function. 7 ed. Mosby Elsevier, 2008: fig. 5.16, p Google: Bell stage tooth development Google: Ameloblast stages Nanci, A., et al. Enamel: Composition, Formation and Structure In: Nanci, A. (editor). Ten Cate s Oral Histology Development, Structure, and Function. 7 ed. Mosby Elsevier, 2008: fig. 7.2 A, p

27 6. Nanci, A., et al. Enamel: Composition, Formation and Structure In: Nanci, A. (editor). Ten Cate s Oral Histology Development, Structure, and Function. 7 ed. Mosby Elsevier, 2008: fig A, p Jacobsen, C., et al. Amelogenesis imperfecta: Gener, proteiner og fænotyper. Tandlægebaldet 2013, 117, nr. 7, p Billeder fra Centerleder Jette Daugaard-Jensen, Odontologisk Videncenter, Rigshospitalet. 9. Jorde, L.B., et al. Autosomal Dominant and Recessive Inheritance. In: Jorde, L.B. et al (editor). Medical genetics. 4 ed. Mosby Elsevier, 2010: p Jorde, L.B., et al. Sex-linked and Nontraditional Modes of Inheritance. In: Jorde, L.B. et al (editor). Medical genetics. 4 ed. Mosby Elsevier, 2010: p

28 Bilag Autosomal dominant arvegang I alt ses der for denne arvegang 7 forskellige mutationer i ENAM-genet: Mutation i intron 8 à for tidlig stopcodon og afkortet (manglende) protein Resultat: Generel hypoplastisk Amelogenesis Imperfecta Base erstatning der giver opstrøms stopcodon i exon 5 à afkortet peptid med 52 aminosyrer Resultat: Lokal hypoplastisk Amelogenesis Imperfecta Deletion af 18 aminosyrer omkring intron 9 og exon 9 à ustabilt protein eller for tidlig stopcodon ved exon 10 Resultat: Generel hypoplastisk Amelogenesis Imperfecta Indsætning af 2 ekstra nukleotider der giver for tidlig stopcodon i exon 10 à frameshift for 26 aminosyrer og et afkortet (manglende) protein Resultat: Lokal hyppoplastisk Amelogenesis Imperfecta A-C ombytning i intron 6 à ekstra eller manglende aminosyrer Resultat: Generel hypoplastisk Amelogenesis Imperfecta Punktmutation i exon 10 der giver for tidlig stopcodon à afkortet (manglende) protein Resultat: Lokal hypoplastisk Amelogenesis Imperfecta Indsætning af 3 nukleotider i exon 10 à indsætning af 7 ekstra aminosyrer Resultat: Lokal hypoplastisk Amelogenesis Imperfecta Autosomal recessiv arvegang I alt ses der for denne arvegang 6 forskellige mutationer 2 i ENAM-genet, 3 i MMP20-genet og 1 i KLK4-genet: 8 Mutationer i ENAM-genet Indsætning af for tidlig stopcodon à afkortet (manglende) protein Resultat: Generel hypoplastisk Amelogenesis Imperfecta Indsætning af 21 basepar i exon 10 à indsætning af 7 ekstra aminosyrer Resultat: Generel hypoplastisk Amelogenesis Imperfecta 28