Behandlingen skal initieres af en læge med erfaring i behandlingen af hiv-infektion.

Transkript

1 1. LÆGEMIDLETS NAVN Truvada 200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukken tablet indeholder 200 mg emtricitabin og 245 mg tenofovirdisoproxil (svarende til 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat eller 136 mg tenofovir). Hjælpestof(fer): Hver tablet indeholder 96 mg lactosemonohydrat. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukken tablet. Blå, kapselformede, filmovertrukne tabletter, der måler 19 mm x 8,5 mm, og som på den ene side er præget med "GILEAD" og på den anden side med "701". 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Truvada er en fastdosiskombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Det er indiceret i antiretroviral kombinationsbehandling af hiv 1-inficerede voksne i alderen 18 år og derover. Påvisningen af den gavnlige effekt af kombinationen emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat i antiretroviral behandling er udelukkende baseret på undersøgelser udført med behandlingsnaive patienter (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandlingen skal initieres af en læge med erfaring i behandlingen af hiv-infektion. Dosering Voksne: Den anbefalede dosis af Truvada er én tablet, taget peroralt, en gang daglig. For at optimere tenofovirs absorption anbefales det, at Truvada tages sammen med mad. Selv et let måltid forbedrer tenofovirs absorption fra kombinationstabletten (se pkt. 5.2). I tilfælde, hvor det er indiceret at stoppe behandlingen med et af indholdsstofferne i Truvada, eller hvor modifikation af dosis er nødvendig, findes separate præparater med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Se produktresuméerne til disse lægemidler. Hvis en patient glemmer at tage en dosis Truvada i mindre end 12 timer efter tidspunktet, hvor patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Truvada sammen med mad så snart som muligt og derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis en patient glemmer at tage en dosis Truvada i mere end 12 timer, og det næsten er tid til næste dosis, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Truvada, skal der tages en ny tablet. Hvis patienten kaster op mere end 1 time efter at have taget Truvada, skal patienten ikke tage en ny dosis. 2

2 Særlige populationer Ældre: Der forefindes intet materiale, hvorpå der kan laves en dosisanbefaling til patienter over 65 år. Det burde dog ikke være nødvendigt at tilpasse den anbefalede daglige dosis til voksne, medmindre der er tegn på nyreinsufficiens. Nedsat nyrefunktion: Emtricitabin og tenofovir udskilles via nyrerne, og eksponeringen for emtricitabin og tenofovir øges hos patienter med nyredysfunktion. Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning af Truvada hos patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min), og langtidssikkerhedsdata er ikke blevet evalueret for let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance < ml/min). Truvada bør derfor kun bruges til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis de potentielle fordele ved behandlingen anses for at veje tungere end de potentielle risici. Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan det være nødvendigt at monitorere nyrefunktionen tæt (se pkt. 4.4). Det anbefales at justere dosisintervallet hos patienter med en kreatinclearance mellem 30 og 49 ml/min. Disse dosisjusteringer er ikke blevet bekræftet i kliniske undersøgelser, og den kliniske respons på behandlingen bør monitoreres tæt hos disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2). Let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ml/min): Begrænsede data fra kliniske undersøgelser understøtter én daglig dosis med Truvada til patienter med let nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4). Moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ml/min): Det anbefales at administrere Truvada hver 48. time. Dette er baseret på modellering af farmakokinetiske data for enkeltdoser af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter uden hiv-infektion men med forskellige grader af nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4). Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) og hæmodialyse-patienter: Truvada anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller til patienter, som har behov for hæmodialyse, fordi de passende dosisreduktioner ikke kan opnås med kombinationstabletten. Nedsat leverfunktion: Truvadas og emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Tenofovirs farmakokinetik er undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, og hos disse patienter er en dosisjustering af tenofovirdisoproxilfumarat ikke nødvendig. Baseret på emtricitabins minimale hepatiske metabolisme og eliminationsvejen gennem nyrerne er det usandsynligt, at en dosisjustering af Truvada vil være nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Hvis Truvada seponeres hos patienter, der samtidig er smittet med hiv og HBV, skal disse patienter monitoreres tæt for tegn på eksacerbation af hepatitis (se pkt. 4.4). Pædiatrisk population: Truvadas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt (se pkt. 5.2). Indgivelsesmåde Truvada-tabletter skal tages en gang dagligt, oralt sammen med mad. Hvis patienter har problemer med at synke, kan Truvada indgives umiddelbart efter, at tabletten er opløst i cirka 100 ml vand, appelsinjuice eller druesaft. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne. 3

3 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Samtidig indgivelse af andre lægemidler: Truvada bør ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indeholder emtricitabin, tenofovirdisoproxil (som fumarat) eller andre cytidinanaloger som lamivudin (se pkt. 4.5). Truvada bør ikke indgives samtidig med adefovirdipivoxil. Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin: Anbefales ikke. Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin resulterer i en 40-60% stigning i systemisk eksponering for didanosin, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale. Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin (400 mg dagligt) er blevet sat i forbindelse med en signifikant reduktion af CD4-celletallet, muligvis på grund af en intracellulær interaktion, der øger niveauet af fosforyleret (dvs. aktiv) didanosin. I forbindelse med en reduceret dosis på 250 mg didanosin administreret samtidig med tenofovirdisoproxilfumarat er der blevet rapporteret om en høj forekomst af manglende virologisk effekt af flere testede kombinationer. Trestofsbehandling med nukleosider: Der er rapporteret om høj forekomst af manglende virologisk effekt og om resistensudvikling, begge på et tidligt tidspunkt, når tenofovirdisoproxilfumarat blev kombineret med lamivudin og abacavir eller med lamivudin og didanosin, indgivet en gang dagligt. Der er tæt strukturel lighed imellem lamivudin og emtricitabin og ligheder i disse to stoffers farmakokinetik og farmakodynamik. Derfor kan de samme problemer muligvis ses, hvis Truvada indgives sammen med en tredje nukleosidanalog. Opportunistiske infektioner: Patienter, som får Truvada eller en anden antiretroviral behandling, kan fortsætte med at udvikle opportunistiske infektioner og andre komplikationer af hiv-infektionen og bør derfor holdes under nøje klinisk observation af læger, som har erfaring i behandlingen af patienter med hiv-associerede sygdomme. Overførsel af hiv: Patienter skal underrettes om, at det ikke er påvist, at antiretrovirale behandlinger, inklusive Truvada, forebygger risikoen for overførsel af hiv til andre ved seksuel kontakt eller kontaminering af blod. Der skal fortsat anvendes hensigtsmæssige forsigtighedsregler. Nedsat nyrefunktion: Emtricitabin og tenofovir elimineres primært gennem nyrerne ved en kombination af glomerulusfiltration og aktiv tubulær sekretion. Der er rapporteret nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypophosphatæmi og proksimal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) ved brug af tenofovirdisoproxilfumarat i klinisk praksis (se pkt. 4.8). Det anbefales, at man beregner kreatininclearance hos alle patienter forud for initiering af behandlingen med Truvada. Desuden skal nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) også monitoreres hver fjerde uge i løbet af det første år og derefter hver tredje måned. Hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion, herunder patienter, som tidligere har haft nyreproblemer, når de fik adefovirdipivoxil, bør det overvejes at gennemføre en hyppigere monitorering af nyrefunktionen. Patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 80 ml/min), herunder hæmodialysepatienter: Der er kun udført meget begrænsede undersøgelser af Truvadas sikkerhed i forhold til nyrerne hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 80 ml/min). Det anbefales at justere dosisintervallet hos patienter med en kreatinclearance mellem 30 og 49 ml/min (se pkt. 4.2). Begrænsede data fra kliniske undersøgelser antyder, at det forlængede dosisinterval ikke er optimalt, og at det kan resultere i øget toksicitet og mulig inadækvat respons. I en lille klinisk undersøgelse havde en undergruppe af patienterne med kreatininclearance mellem 50 og 60 ml/min, som fik tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med emtricitabin hver 24. time, desuden 2-4 gange højere eksponering for tenofovir og forværring af nyrefunktionen (se pkt. 5.2). Derfor er det nødvendigt at foretage en nøje vurdering af fordele og risici, når Truvada anvendes hos patienter med kreatininclearance < 60 ml/min, og nyrefunktion bør monitoreres tæt. Desuden bør den kliniske respons på behandlingen monitoreres tæt hos patienter, som får Truvada med forlænget dosisinterval. Truvada anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) 4

4 eller til patienter, som har behov for hæmodialyse, fordi de passende dosisreduktioner ikke kan opnås med kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 5.2). Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance er faldende til < 50 ml/min hos patienter, der får Truvada, skal vurderingen af nyrefunktionen gentages inden for en uge, herunder måling af glucose- og kaliumkoncentration i blodet samt uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Det bør også overvejes at afbryde behandlingen med Truvada hos patienter med kreatininclearance på under < 50 ml/min eller fald i serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Brug af Truvada bør undgås med samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel (se pkt. 4.5). Hvis samtidig brug af Truvada og nefrotoksiske lægemidler er uundgåelig, skal nyrefunktionen monitoreres ugentligt. Patienter med hiv 1 med stammer, som har mutationer: Truvada bør undgås hos tidligere antiretroviral-behandlede patienter med hiv 1 med stammer, som har K65R-mutationer (se pkt. 5.1). Knogleeffekter: I en 144-ugers kontrolleret, klinisk undersøgelse, som sammenlignede tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviralnaive patienter, sås små reduktioner i knoglemineraltætheden i hoften og rygraden hos begge behandlingsgrupper. Reduktionerne i knoglemineraltætheden i rygraden og ændringerne i knoglebiomarkører fra baselinie var i uge 144 signifikant større i gruppen, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat. I denne gruppe var reduktionerne i knoglemineraltætheden i hoften signifikant større indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller tegn på klinisk relevante knogleabnormiteter over et tidsrum på 144 uger. Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan forekomme i forbindelse med proximal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør relevant konsultation foretages. Patienter med hiv, som samtidig er inficerede med hepatitis B- eller C-virus: Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i antiretroviral behandling, er der en øget risiko for svære og potentielt letale, hepatiske bivirkninger. Læger bør holde sig til de aktuelle hiv-behandlingsretningslinjer for optimal håndtering af hiv-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatitis B-virus (HBV). I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der også til de relevante produktresuméer til disse lægemidler. Sikkerheden og virkningen af Truvada er ikke godtgjort for behandlingen af kronisk HBV-infektion. Emtricitabin og tenofovir, individuelt og i kombinationsbehandling, har udvist aktivitet mod HBV i farmakodynamiske undersøgelser (se pkt. 5.1). Begrænset klinisk erfaring tyder på, at emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat har anti-hbv-aktivitet, når det anvendes i antiretroviral kombinationsbehandling for at kontrollere hiv-infektion. Seponering af behandlingen med Truvada hos hiv-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis. Patienter med hiv-infektion, som samtidig er inficerede med HBV, og som ophører med Truvada, bør monitoreres tæt med både klinisk og laboratorisk opfølgning i mindst flere måneder efter, behandlingen med Truvada ophører. Genoptagelse af hepatitis B-behandlingen kan være nødvendig. Behandlingen bør ikke seponeres hos patienter med fremskreden leversygdom eller levercirrose, da hepatitiseksacerbationer efter behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation. Leversygdom: Sikkerheden og virkningen af Truvada er ikke godtgjort hos patienter med signifikante, tilgrundliggende leversygdomme. Truvadas og emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Tenofovirs farmakokinetik er undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, og hos disse patienter er en dosisjustering ikke nødvendig. Baseret på emtricitabins 5

5 minimale hepatiske metabolisme og eliminationsvejen gennem nyrerne er det usandsynligt, at en dosisjustering af Truvada vil være nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en forhøjet forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling, og disse patienter bør monitoreres i henhold til standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at leversygdommen forværres hos sådanne patienter, skal man overveje at seponere eller foretage et ophold i behandlingen. Laktatacidose: Laktatacidose, som regel forbundet med steatosis hepatis, er blevet indberettet i forbindelse med brug af nukleosidanaloger. Blandt de tidlige symptomer (symptomatisk hyperlaktatæmi) er godartede fordøjelsessymptomer (kvalme, opkastning og abdominalsmerter), uspecifik utilpashed, appetitløshed, vægttab, symptomer i åndedrætsorganer (hurtig og/eller dyb vejrtrækning) eller neurologiske symptomer (herunder motorisk svaghed). Laktatacidose har høj mortalitet og kan forekomme i forbindelse med pancreatitis, leversvigt eller nyresvigt. Laktatacidose indtrådte som regel efter nogle få eller flere måneders behandling. Behandling med nukleosidanaloger bør seponeres i tilfælde af symptomatisk hyperlaktatæmi og metabolisk acidose/laktatacidose, progressiv hepatomegali eller hurtigt stigende aminotransferaseniveauer. Der bør udvises forsigtighed ved indgivelse af nukleosidanaloger til en patient (især overvægtige kvinder) med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom og steatosis hepatis (herunder visse lægemidler og alkohol). Patienter, som samtidig er inficeret med hepatitis C og behandles med alfa-interferon og ribavirin, kan være udsat for særlig risiko. Patienter med øget risiko bør følges nøje. Lipodystrofi: Antiretroviral kombinationsbehandling er blevet forbundet med omfordeling af legemsfedt (lipodystrofi) hos hiv-patienter. De langsigtede konsekvenser af disse hændelser er p.t. ikke kendte. Viden om mekanismen er ufuldstændig. En hypotese om forbindelsen mellem visceral lipomatose og proteasehæmmere samt lipoatrofi og nukleosid-revers transkriptase-hæmmere er blevet opstillet. En højere risiko for lipodystrofi er blevet forbundet med individuelle faktorer, som f.eks. højere alder, og med lægemiddelrelaterede faktorer, som f.eks. længere varighed af antiretroviral behandling og associerede metaboliske forstyrrelser. Klinisk undersøgelse bør omfatte evaluering af fysiske tegn på omfordeling af fedt. Måling af fastende serumlipider og blodglucose bør overvejes. Lipidændringer bør behandles på klinisk relevant måde (se pkt. 4.8). Tenofovir er strukturelt relateret til nukleosidanaloger, og derfor kan risikoen for lipodystrofi ikke udelukkes. 144-ugers kliniske data fra antiretroviral-naive patienter tyder imidlertid på, at risikoen for lipodystrofi var lavere med tenofovirdisoproxilfumarat end med stavudin ved indgivelse sammen med lamivudin og efavirenz. Mitokondriel dysfunktion: Nukleosid- og nukleotidanaloger har vist sig at forårsage varierende grad af skade på mitokondrier in vitro og in vivo. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in utero og/eller postnatalt. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni), metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Disse hændelser er ofte kortvarige. Nogle sent forekommende neurologiske forstyrrelser er blevet rapporteret (hypertoni, kramper, unormal adfærd). I hvilken udstrækning de neurologiske forstyrrelser er kortvarige eller permanente er p.t. ikke kendt. Alle børn, der har været eksponeret for nukleosid- og nukleotidanaloger in utero, herunder også hiv-negative børn, bør have en klinisk og laboratorisk opfølgning og udredes fuldstændigt med henblik på mulig mitokondriel dysfunktion i tilfælde af relevante tegn eller symptomer. Disse resultater påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel. Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på 6

6 asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og Pneumocystis jirovecii pneumoni Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Hiv-inficerede patienter med samtidig infektion med hepatitis B-virus kan opleve akut eksacerbation af hepatitis forbundet med immunreaktiveringssyndrom efter påbegyndelse af antiretroviral behandling. Osteonekrose: Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge. Ældre: Truvada er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter med Truvada. Truvada indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase Deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Da Truvada indeholder emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, kan interaktioner, som er identificeret med disse lægemidler individuelt, forekomme med Truvada. Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne. Emtricitabins og tenofovirs steady state-farmakokinetik blev ikke påvirket ved samtidig indgivelse af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat versus indgivelse af hvert lægemiddel alene. In vitro og kliniske farmakokinetiske interaktionsundersøgelser har vist et lavt potentiale for CYP450- medierede interaktioner, hvor emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat er involveret sammen med andre lægemidler. Samtidig brug anbefales ikke: På grund af ligheder med emtricitabin bør Truvada ikke administreres samtidigt med andre cytidinanaloger, såsom lamivudin (se pkt. 4.4). Da Truvada er en kombinationsformulering, bør det ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indholder et af indholdsstofferne emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat. Truvada bør ikke indgives samtidig med adefovirdipivoxil. Didanosin: Samtidig indgivelse af Truvada og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og tabel 1). Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne: Da emtricitabin og tenofovir primært udskilles gennem nyrerne, kan administration af Truvada sammen med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær sekretion (f.eks. cidofovir), øge serumkoncentrationerne af emtricitabin, tenofovir og/eller de samtidigt administrerede lægemidler. Brug af Truvada bør undgås ved samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel. Eksempler herpå omfatter, men er ikke begrænsede til, aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (se pkt. 4.4). 7

7 Andre interaktioner: Interaktioner mellem Truvada-komponenterne og proteasehæmmere og nukleosid-revers transkriptasehæmmere ses i tabel 1 nedenfor (stigning er angivet som " ", fald som " ", ingen ændring som " ", to gange dagligt som "b.i.d.", og en gang dagligt som "q.d."). 90% konfidensinterval er vist i parenteser, hvis det er muligt. Tabel 1: Interaktion mellem Truvadas individuelle komponenter og andre lægemidler Lægemiddel iht. terapeutisk område ANTIINFEKTIVA Antiretrovirale lægemidler Proteasehæmmere Atazanavir/ritonavir/ tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir/ritonavir/emtricitabin Darunavir/ritonavir/ tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Darunavir/ritonavir/emtricitabin Lopinavir/ritonavir/ tenofovirdisoproxilfumarat (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir/emtricitabin Virkning på lægemiddelkoncentrationer Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, C max, C min med 90% konfidensintervaller hvis muligt (mekanisme) Atazanavir: AUC: 25% ( 42 til 3) C max : 28% ( 50 til 5) C min : 26% ( 46 til 10) Tenofovir: AUC: 37% C max : 34% C min : 29% Interaktion er ikke undersøgt. Darunavir: AUC: C min : Tenofovir: AUC: 22% C min : 37% Interaktion er ikke undersøgt. Lopinavir/ritonavir: AUC: C max : C min : Tenofovir: AUC: 32% ( 25 til 38) C max : C min : 51% ( 37 til 66) Interaktion er ikke undersøgt. Anbefaling vedr. samtidig administration af Truvada (emtricitabin 200 mg, tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg) Der er ingen anbefalet dosisjustering. Den forøgede tenofovir-eksponering kan øge risikoen for bivirkninger af tenofovir, herunder renale lidelser. Nyrefunktionen skal monitoreres tæt (se pkt. 4.4). Der er ingen anbefalet dosisjustering. Den forøgede tenofovir-eksponering kan øge risikoen for bivirkninger af tenofovir, herunder renale lidelser. Nyrefunktionen skal monitoreres tæt (se pkt. 4.4). Der er ingen anbefalet dosisjustering. Den forøgede tenofovir-eksponering kan øge risikoen for bivirkninger af tenofovir, herunder renale lidelser. Nyrefunktionen skal monitoreres tæt (se pkt. 4.4). 8

8 NRTI'er Didanosin/tenofovirdisoproxilfumarat Didanosin/emtricitabin Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin resulterer i en 40-60% stigning i systemisk eksponering for didanosin, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger. Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale. Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin (400 mg dagligt) er blevet sat i forbindelse med en signifikant reduktion af CD4-celletallet, muligvis på grund af en intracellulær interaktion, der øger niveauet af fosforyleret (dvs. aktiv) didanosin. I forbindelse med en reduceret dosis på 250 mg didanosin administreret samtidig med tenofovirdisoproxilfumarat er der blevet rapporteret om en høj forekomst af manglende virologisk effekt af flere testede kombinationer til behandling af hiv 1-infektion. Interaktion er ikke undersøgt. Samtidig indgivelse af Truvada og didanosin kan ikke anbefales (se pkt. 4.4). Undersøgelser, der blev udført med andre lægemidler: Emtricitabin: In vitro hæmmede emtricitabin ikke metabolisme medieret af nogen af følgende humane CYP450-isoformer: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. Emtricitabin hæmmede ikke det enzym, som er ansvarligt for glukuronidering. Der foreligger ingen klinisk betydende farmakokinetiske interaktioner, når emtricitabin indgives samtidig med indinavir, zidovudin, stavudin eller famciclovir. Tenofovirdisoproxilfumarat: Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir eller saquinavir (ritonavir-boosted), methadon, ribavirin, rifampicin, adefovirdipivoxil eller det hormonelle kontraceptionsmiddel norgestimat/ethinylestradiol medførte ingen klinisk betydende farmakokinetisk interaktion. Truvada: Samtidig indgivelse af tacrolimus og Truvada medførte ingen klinisk betydende farmakokinetisk interaktion. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Graviditet Data fra anvendelse af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat hos et begrænset antal gravide kvinder (mellem 300 og 1.000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i forbindelse med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Dyreforsøg med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat indikerer ikke reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis det er indiceret, kan anvendelse af Truvada derfor overvejes under graviditet. Amning Emtricitabin og tenofovir udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af emtricitabin og tenofovir på det ammede barn. Truvada bør derfor ikke anvendes under amning. 9

9 For at undgå overførsel af hiv til spædbørn anbefales det generelt, at hiv-inficerede kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn. Fertilitet Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af Truvada. Dyreforsøg indikerer ingen skadelige virkninger af emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat på fertiliteten. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienter bør dog underrettes om, at svimmelhed er blevet indberettet som en bivirkning både under behandling med emtricitabin og med tenofovirdisoproxilfumarat. 4.8 Bivirkninger a. Resumé af sikkerhedsprofil I en åben, randomiseret klinisk undersøgelse (GS , se pkt. 5.1) var de hyppigst indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig forbindelse til emtricitabin og/eller tenofovirdisoproxilfumarat, kvalme (12%) og diarré (7%). Emtricitabins og tenofovirdisoproxilfumarats sikkerhedsprofiler i denne undersøgelse svarede til de tidligere erfaringer med disse komponenter, når disse var blevet administreret sammen med andre antiretrovirale stoffer. Hos patienter, der behandles med tenofovirdisoproxilfumarat, er der rapporteret sjældne tilfælde af nyrefunktionsnedsættelse, nyresvigt og proksimal renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde er det rapporteret som medvirkende årsag til frakturer). Nyrefunktionen bør monitoreres hos patienter, som får Truvada (se pkt. 4.4). Laktatacidose, svær hepatomegali med steatose og lipodystrofi er forekommet i forbindelse med tenofovirdisoproxilfumarat og emtricitabin (se pkt. 4.4 og 4.8c). Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin anbefales ikke, da det kan øge risikoen for bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale (se pkt. 4.4). Seponering af behandlingen med Truvada hos hiv-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis (se pkt. 4.4). b. Resumé af bivirkninger i tabelform De bivirkninger, som blev anset for i det mindste at have en mulig forbindelse til behandlingen med indholdsstofferne i Truvada fra kliniske undersøgelser og erfaringer efter markedsføring er opført i tabel 2, nedenfor, efter systemorganklasse og frekvens. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Frekvens er defineret som meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til < 1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100) eller sjælden ( 1/ til < 1/1.000). Tabel 2: Resumé af bivirkninger forbundet med de individuelle komponenter af Truvada baseret på erfaringer fra kliniske undersøgelser og efter markedsføring Frekvens Emtricitabin Tenofovirdisoproxilfumarat Blod- og lymfesystem: Almindelig: neutropeni Ikke almindelig: anæmi 3 Immunsystemet: Almindelig: allergiske reaktioner 10

10 Metabolisme og ernæring: Meget almindelig: hypophosphatæmi 1 Almindelig: hyperglykæmi, hypertriglyceridæmi Ikke almindelig: hypokaliæmi 1 Sjælden: laktatacidose 2 Psykiske forstyrrelser: Almindelig: insomnia, unormale drømme Nervesystemet: Meget almindelig: hovedpine svimmelhed Almindelig: svimmelhed hovedpine Mave-tarm-kanalen: Meget almindelig: diarré, kvalme diarré, opkastning, kvalme Almindelig: forhøjet amylase herunder forhøjet pancreasamylase, forhøjet serum-lipase, opkastning, abdominalsmerter, dyspepsi Ikke almindelig: pancreatitis 2 Lever og galdeveje: forhøjet serum-aspartataminotransferase (ASAT) og/eller Almindelig: forhøjet serum-alaninaminotransferase (ALAT), hyperbilirubinæmi Sjælden: Hud og subkutane væv: Meget almindelig: Almindelig: vesikulobulløst udslæt, pustuløst udslæt, makulopapuløst udslæt, udslæt, pruritus, urticaria, misfarvning af huden (øget pigmentering) 3 11 abdominalsmerter, abdominal distension, flatulens forhøjede aminotransferaser steatosis hepatis 2, hepatitis udslæt Ikke almindelig: angioødem 4 Sjælden: angioødem Knogler, led, muskler og bindevæv: Meget almindelig: forhøjet kreatinkinase Ikke almindelig: rabdomyolyse 1, muskelsvækkelse 1 osteomalaci (manifesterer sig som knoglesmerter og i sjældne tilfælde Sjælden: medvirkende årsag til frakturer) 1,4, myopati 1 Nyrer og urinveje: Ikke almindelig: Sjælden: Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Meget almindelig: Almindelig: smerter, asteni øget kreatinin, proteinuri nyresvigt (akut og kronisk), akut tubulær nekrose, proksimal renal tubulopati, herunder Fanconis syndrom, nefritis (herunder akut interstitiel nefritis) 4, nefrogen diabetes insipidus asteni 1 Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke som årsagsmæssigt forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat, hvis denne tilstand ikke er til stede. 2 Se pkt. c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger for flere detaljer. 3 Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) meget almindelig, når emtricitabin blev indgivet til pædiatriske patienter.

11 4 Denne bivirkning, som blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring, blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede, kliniske undersøgelser af emtricitabin hos voksne, eller i kliniske undersøgelser af emtricitabin hos pædiatriske hiv-patienter, eller i randomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelser eller i programmet for forlænget adgang til tenofovirdisoproxilfumarat. Frekvenskategorien blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret for emtricitabin i randomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelser (n = 1.563) eller tenofovirdisoproxilfumarat i randomiserede, kontrollerede, kliniske undersøgelser og i programmet for forlænget adgang (n=7.319). c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Nedsat nyrefunktion: Da Truvada kan foråsage nyreskader, anbefales monitorering af nyrefunktionen (se pkt. 4.4 og 4.8a). Interaktion med didanosin: Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin anbefales ikke, da det resulterer i en stigning i systemisk eksponering for didanosin på 40-60%, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale. Serumlipider, lipodystrofi og metaboliske abnormiteter: Antiretroviral kombinationsbehandling er blevet forbundet med metaboliske abnormiteter som f.eks. hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi, insulinresistens, hyperglykæmi og hyperlaktatæmi (se pkt. 4.4). Antiretroviral kombinationsbehandling er blevet forbundet med omfordeling af legemsfedt (lipodystrofi) hos hiv-patienter herunder tab af perifert og facialt subkutant fedt, forøget intra-abdominalt og visceralt fedt, hypertrophia mammae og dorsocervikal fedtakkumulering (bøffelnakke) (se pkt. 4.4). Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner (se pkt. 4.4). Osteonekrose: Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Hyppigheden er ukendt (se pkt. 4.4). Laktatacidose og svær hepatomegali med steatose: Der er rapporteret laktatacidose, som regel forbundet med steatosis hepatis, ved brug af nukleosidanaloger. Behandling med nukleosidanaloger bør seponeres i tilfælde af symptomatisk hyperlaktatæmi og metabolisk acidose/laktatacidose, progressiv hepatomegali eller hurtigt stigende aminotransferaseniveauer (se pkt. 4.4). d. Pædiatrisk population Der foreligger utilstrækkelig dokumentation for børn under 18 år. Truvada bør ikke anvendes til denne population (se pkt. 4.2). e. Andre særlige populationer Ældre: Truvada er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter med Truvada (se pkt. 4.4). Patienter med nedsat nyrefunktion: Da tenofovirdisoproxilfumarat kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt monitorering af nyrefunktionen hos alle patienter med nedsat nyrefunktion, som behandles med Truvada (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Patienter, som både er inficerede med hiv og HBV eller HCV: Det var kun et begrænset antal patienter, der samtidigt var inficerede med HBV (n=13) eller HCV (n=26) i undersøgelse GS Bivirkningsprofilen af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarats hos patienter, som samtidigt er inficerede med hiv/hbv eller hiv/hcv lignede den, der observeres hos patienter, som kun er inficerede med hiv. Som det kunne forventes, forekom stigninger i ASAT og ALAT dog hyppigere hos denne patientpopulation end i den generelle hiv-inficerede population. 12

12 Hepatitis-eksacerbationer efter seponering af behandling: Hos hiv-inficerede patienter, som samtidigt er inficeret med HBV, er der forekommet klinisk og laboratoriemæssig evidens for hepatitis efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Såfremt der forekommer overdosering, skal patienten monitoreres for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8), og der skal gives støttende standardbehandling efter behov. Op til 30% af emtricitabindosen og cirka 10% af tenofovirdosen kan fjernes ved hæmodialyse. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved peritonealdialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug; antivirale midler til behandling af hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kode: J05AR03 Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning: Emtricitabin er en nukleosidanalog af cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat omdannes in vivo til tenofovir, som er en nukleosidmonophosphat- (nukleotid)-analog af adenosinmonophosphat. Både emtricitabin og tenofovir har aktivitet, som er specifik mod human immundefekt virus (hiv 1 og hiv 2) og hepatitis B-virus. Emtricitabin og tenofovir fosforyleres af celleenzymer til at danne henholdsvis emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat. Undersøgelser in vitro har vist, at både emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres fuldstændigt, når de kombineres i celler. Emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat hæmmer kompetitivt hiv 1-revers transkriptase, hvilket resulterer i dna-kædeblokering. Både emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat er svage hæmmere af mammalian dnapolymeraser, og der var intet tegn på toksicitet over for mitokondrier in vitro eller in vivo. Antiviral aktivitet in vitro: Synergistisk antiviral aktivitet sås med kombinationen af emtricitabin og tenofovir in vitro. Additive til synergistiske virkninger observeredes i kombinationsundersøgelser med proteasehæmmere og med nukleosid- og non-nukleosid-analoghæmmere af hiv-revers transkriptase. Resistens: Der er observeret resistens in vitro og hos nogle hiv 1-inficerede patienter på grund af udvikling af M184V/I-mutationen med emtricitabin eller K65R-mutationen med tenofovir. Der er ikke identificeret andre resistensveje over for emtricitabin eller tenofovir. Emtricitabin-resistente virus med M184V/I-mutationen var krydsresistente over for lamivudin, men beholdt følsomhed over for didanosin, stavudin, tenofovir og zidovudin. K65R-mutationen kan desuden udsøges ved hjælp af abacavir eller didanosin og forårsager nedsat følsomhed over for disse stoffer samt lamivudin, emtricitabin og tenofovir. Tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås hos tidligere antiretroviral-behandlede patienter med hiv 1 med stammer, som har K65R-mutationer. Patienter, hvis hiv 1 udtrykte 3 eller flere thymidin-analog-forbundne mutationer (TAMs), som omfattede enten M41L- eller L210W-revers transkriptasemutation, udviste reduceret følsomhed over for tenofovirdisoproxilfumarat. In vivo-resistens (antiretroviral-naive patienter): I en åben, randomiseret, klinisk undersøgelse (GS ) med antiretroviral-naive patienter blev der foretaget genotypebestemmelser på plasmahiv 1-isolater fra alle patienter med bekræftet hiv-rna > 400 kopier/ml ved uge 48, 96 eller 144 eller på tidspunktet for tidlig seponering af forsøgsmedicinen. Fra uge 144: 13

13 M184V/I-mutationen udviklede sig hos 2/19 (10,5%) af de isolater, der blev analyseret fra patienter i emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat/efavirenz-gruppen og hos 10/29 (34,5%) af de isolater, der blev analyseret fra lamivudin/zidovudin/efavirenz-gruppen (p-værdi < 0,05; Fisher s Exact test, her sammenligning af alle patienterne fra henholdsvis emtricitabin+tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen). Ingen analyseret virus indeholdt K65R-mutationen. Genotyperesistens over for efavirenz, især K103N-mutationen, udviklede sig i virus fra 13/19 (68%) af patienterne i emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat/efavirenz-gruppen og i virus fra 21/29 (72%) af patienterne i sammenligningsgruppen. Klinisk virkning og sikkerhed: I en åben, randomiseret, klinisk undersøgelse (GS ) fik antiretroviral-naive patienter inficeret med hiv 1 et regime med enten emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat og efavirenz en gang daglig (n=255) eller en kombinationsformulering med lamivudin og zidovudin (Combivir) administreret to gange daglig og efavirenz en gang daglig (n=254). Patienterne i emtricitabin- og tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen fik Truvada og efavirenz fra uge 96 til uge 144. Ved baseline havde de randomiserede grupper nogenlunde samme mediane plasma hiv 1-rna (5,02 og 5,00 log 10 kopier/ml) og CD4-tal (233 og 241 celler/mm 3 ). Denne undersøgelses primære virknings-endpoint var at opnå og vedligeholde bekræftede hiv 1-rnakoncentrationer < 400 kopier/ml i 48 uger. Sekundære virkningsanalyser i løbet af de 144 uger omfattede andelen af patienter med hiv 1-rna-koncentrationer < 400 eller < 50 kopier/ml og en ændring i CD4-celletallet fra baseline. En sammenligning af de primære endpoint-data fra uge 48 viste, at kombinationen af emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat og efavirenz gav bedre antiviral virkning end kombinationsformuleringen med lamivudin og zidovudin (Combivir) og efavirenz. Dette vises i tabel 3. De sekundære endpointdata fra uge 144 vises også i tabel 3. Tabel 3: 48- og 144-ugers data vedrørende virkning fra undersøgelse GS , hvor emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat og efavirenz blev administreret til antiretroviral-naive patienter med hiv 1. hiv 1-rna < 400 kopier/ml (TLOVR) Emtricitabin+ Tenofovirdisoproxilfumarat+efavirenz GS Behandling i 48 uger Lamivudin+ zidovudin+efavirenz Emtricitabin+ Tenofovirdisoproxilfumarat+efavirenz* GS Behandling i 144 uger Lamivudin+ zidovudin+efavirenz 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) p-værdi 0,002** 0,004** % forskel (95% CI) 11% (4% til 19%) 13% (4% til 22%) hiv 1-rna < 50 kopier /ml (TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) p-værdi 0,021** 0,082** % forskel (95% CI) 9% (2% til 17%) 8% (-1% til 17%) Middel ændring fra baseline i CD4-celletal (celler/mm 3 ) p-værdi 0,002 a 0,089 a Forskel (95% CI) 32 (9 til 55) 41 (4 til 79) * Patienter, som fik emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat og efavirenz, fik Truvada plus efavirenz fra uge 96 til 144. ** p-værdien baseret på Cochran-Mantel-Haenszel-testen stratificeret til CD4-celletal ved baseline TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (tiden til tab af virologisk respons) a: Van Elteren-test I en separat, randomiseret, klinisk undersøgelse (M02-418) blev 190 antiretroviral-naive voksne også behandlet en gang daglig med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med 14

14 lopinavir/ritonavir indgivet en eller to gange daglig. I uge 48 af behandlingen udviste 70% og 64% af patienterne hiv 1-rna < 50 kopier/ml med henholdsvis en og to gange daglig behandling med lopinavir/ritonavir. Middelændringerne i CD4-celletallet fra baseline var +185 celler/mm 3 og +196 celler/mm 3 med henholdsvis en og to gange daglig behandling med lopinavir/ritonavir. Begrænset klinisk erfaring med patienter, som samtidig er inficeret med hiv og HBV, tyder på, at behandling med emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat i antiretroviral kombinationsbehandling for at kontrollere hiv-infektionen også giver en reduktion af HBV-dna (henholdsvis 3 log 10 reduktion eller 4 til 5 log 10 reduktion) (se pkt. 4.4). Pædiatrisk population: Truvadas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption: Bioækvivalensen mellem én Truvada filmovertrukken tablet og en emtricitabin 200 mg hård kapsel og en tenofovirdisoproxilfumarat 245 mg filmovertrukken tablet blev fastlagt efter indgivelse af en enkelt dosis hos fastende, sunde probander. Efter peroral indgivelse af Truvada hos sunde probander absorberes emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat hurtigt, og tenofovirdisoproxilfumarat omdannes til tenofovir. Maksimale koncentrationer af emtricitabin og tenofovir ses i serum inden for 0,5 til 3,0 timer efter indgivelse i fastende tilstand. Indgivelse af Truvada sammen med mad gav en forsinkelse på cirka tre kvarter i forhold til opnåelse af maksimale tenofovirkoncentration og en forøgelse i tenofovirs AUC og C max med henholdsvis ca. 35% og 15%, når det blev indgivet sammen med et let måltid eller et måltid med højt fedtindhold, sammenlignet med indgivelse i fastende tilstand. For at optimere tenofovirs absorption anbefales det, at Truvada tages sammen med mad. Fordeling: Efter intravenøs indgivelse blev emtricitabins og tenofovirs fordelingsvolumen vurderet til at være henholdsvis 1,4 l/kg og 800 ml/kg. Efter peroral indgivelse af emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat fordeles emtricitabin og tenofovir i stort omfang i hele legemet. Emtricitabins binding in vitro til humane plasmaproteiner var < 4% og uafhængig af koncentrationsområdet på 0, µg/ml. Tenofovirs proteinbinding in vitro til plasma- eller serumproteiner var mindre end henholdsvis 0,7 og 7,2% i tenofovirkoncentrationsområdet på 0,01-25 µg/ml. Biotransformation: Emtricitabins metabolisme er begrænset. Emtricitabins biotransformation omfatter oxidation af thiolandelen til at danne 3'-sulfoxid-diastereomere (ca. 9% af dosen) og forbindelse med glucuronsyre til at danne 2'-O-glucuronid (ca. 4% af dosen). In vitro-undersøgelser har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir er substrater for CYP450-enzymerne. Hverken emtricitabin eller tenofovir hæmmede in vitro lægemiddelmetaboliseringen medieret af en hvilken som helst af de CYP450-isoformer, der er involveret i lægemiddelbiotransformationen. Endvidere hæmmede emtricitabin ikke uridin-5'-diphosphoglucuronyl-transferase, det enzym, som er ansvarlig for glukuronidering. Elimination: Emtricitabin udskilles primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i urinen (ca. 86%) og fæces (ca. 14%). 13% af emtricitabindosen blev genfundet i urinen som tre metabolitter. Emtricitabins systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min. Efter peroral indgivelse er emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer. Tenofovir udskilles primært af nyrerne både ved filtration og et aktivt tubulært transportsystem, hvor ca % af dosen udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs indgivelse. Tenofovirs tilsyneladende clearance var i gennemsnit ca. 307 ml/min. Renal clearance er beregnet til at være ca. 210 ml/min, hvilket er over den glomerulære filtrationshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af tenofovirs elimination. Efter peroral indgivelse er tenofovirs eliminationshalveringstid ca timer. Alder: Der er ikke foretaget farmakokinetiske undersøgelser med emtricitabin eller tenofovir hos ældre (over 65 år). 15

15 Køn: Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ens hos mænd og kvinder. Etnisk oprindelse: Der er ikke blevet identificeret klinisk vigtige farmakokinetiske forskelle på grund af etnicitet for emtricitabin. Tenofovirs farmakokinetik er ikke blevet specifikt undersøgt hos forskellige etniske grupper. Pædiatrisk population: Generelt er emtricitabins farmakokinetik hos spædbørn, børn og unge (fra 4 måneder til 18 år) som hos voksne. Der er ikke foretaget farmakokinetiske undersøgelser med tenofovir hos børn og unge (under 18 år). Nedsat nyrefunktion: Der foreligger begrænsede farmakokinetiske data for emtricitabin og tenofovir efter samtidig indgivelse i form af separate præparater eller i form af Truvada hos patienter med nedsat nyrefunktion. Farmakokinetiske parametre blev hovedsageligt bestemt efter indgivelse af enkelte doser 200 mg emtricitabin eller 245 mg tenofovirdisoproxil til ikke-hiv-inficerede patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion. Graden af nedsat nyrefunktion blev defineret i henhold til kreatininclearance (CrCl) ved baselinie (normal nyrefunktion med CrCl > 80 ml/min; let nedsat nyrefunktion med CrCl = ml/min; moderat nedsat nyrefunktion med CrCl = ml/min og svært nedsat nyrefunktion med CrCl = ml/min). Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) emtricitabineksponering steg fra 12 (25%) µg t/ml hos probander med normal nyrefunktion til 20 (6%) µg t/ml, 25 (23%) µg t/ml og 34 (6%) µg t/ml hos patienter med henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion. Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) tenofovireksponering steg fra (12%) ng t/ml hos probander med normal nyrefunktion til (30%) ng t/ml, (42%) ng t/ml og (45%) ng t/ml hos patienter med henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion. Det øgede dosisinterval for Truvada hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion forventes at resultere i højere peak-plasmakoncentrationer og lavere C min -niveauer sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. De kliniske konsekvenser heraf er ukendte. Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (End Stage Renal Disease, ESRD), som havde behov for hæmodialyse, steg lægemiddelkoncentrationen betragteligt imellem dialyserne over et tidsrum på 72 timer til 53 (19%) µg t/ml og tenofovirs koncentration steg over et tidsrum på 48 timer til (29%) ng t/ml. Det anbefales, at dosisintervallet for Truvada justeres hos patienter med kreatininclearance mellem 30 og 49 ml/min. Truvada er ikke egnet til patienter med CrCl < 30 ml/min eller til patienter i hæmodialyse (se pkt. 4.2). En lille klinisk undersøgelse blev udført for at vurdere sikkerhed, antiviral aktivitet og farmakokinetik for tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med emtricitabin hos hiv-inficerede patienter med nedsat nyrefunktion. En undergruppe af patienterne med baseline-kreatininclearance mellem 50 og 60 ml/min, som fik én daglig dosis, havde en 2-4 gange højere eksponering for tenofovir og desuden forværring af nyrefunktionen. Nedsat leverfunktion: Truvadas farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Det er imidlertid usandsynligt, at en dosisjustering af Truvada vil være nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Emtricitabins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos ikke-hbv-inficerede patienter med forskellige grader af leverinsufficiens. Generelt lignede emtricitabins farmakokinetik hos HBV-inficerede patienter den hos raske probander og hos hiv-inficerede patienter. En enkelt dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil blev indgivet til ikke-hiv-inficerede patienter med forskellige grader af nedsat leverfunktion defineret i henhold til Child-Pugh-Turcotte (CPT) 16

16 klassifikationen. Der skete ingen betydelig ændring i tenofovirs farmakokinetik hos probander med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på, at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos disse personer. Tenofovirs gennemsnitlige (% variationskoefficient) C max - og AUC 0- -værdier var henholdsvis 223 (34,8%) ng/ml og (50,8%) ng t/ml hos probander med normal leverfunktion sammenlignet med 289 (46,0%) ng/ml og (43,5%) ng t/ml hos probander med moderat nedsat leverfunktion og 305 (24,8%) ng/ml og (44,0%) ng t/ml hos probander med svært nedsat leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Emtricitabin: De prækliniske data for emtricitabin viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet og reproduktions- og udviklingstoksicitet. Tenofovirdisoproxilfumarat: De prækliniske undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi for tenofovirdisoproxilfumarat viser ingen særlig risiko for mennesker. Resultater fra toksicitetsundersøgelser efter gentagne doser hos rotter, hunde og aber ved eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske eksponeringsniveauer og med mulig relevans for klinisk anvendelse omfatter nyre- og knogletoksicitet og et fald i serum-phosphat-koncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og hunde). Knogletoksicitet hos unge voksne rotter og hunde forekom ved eksponeringer 5 gange eksponeringen hos pædiatriske eller voksne patienter; knogletoksicitet forekom hos unge inficerede aber ved meget høje eksponeringer efter subkutan dosering ( 40 gange eksponeringen hos patienter). Fund ved undersøgelser med rotter og aber viste, at der var en stofrelateret reduktion i den intestinale absorption af phosphat med potentiel, sekundær reduktion af BMD. Genotoksicitetsundersøgelser viste positive resultater i in vitro-muselymfomanalysen, uklare resultater for en af de stammer, der blev anvendt i Ames-testen, og svagt positive resultater i UDS-testen i primære rottehepatocytter. Resultaterne var imidlertid negative i en in vivo-mikronukleusanalyse med museknoglemarv. Orale karcinogenicitetsundersøgelser hos rotter og mus viste kun en lav forekomst af duodenaltumorer ved en ekstremt høj dosis givet til mus. Disse tumorer har sandsynligvis ingen relevans for mennesker. Undersøgelser af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner viste ingen virkninger hverken på parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre. Tenofovirdisoproxilfumarat reducerede imidlertid afkommets levedygtighed og vægt i peri-postnatale toksicitetsundersøgelser ved doser, der var toksiske for moderen. Kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat: I undersøgelser af en måneds varighed eller derunder af genotoksicitet og af toksicitet efter gentagne doser med en kombination af disse to indholdsstoffer blev der ikke fundet nogen forværring af toksikologiske virkninger, sammenlignet med undersøgelser med de separate indholdsstoffer. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Tabletkerne: Croscarmellosenatrium Lactosemonohydrat Magnesiumstearat (E572) Mikrokrystallinsk cellulose (E460) Pregelatineret stivelse (glutenfri) 17

17 Overtræk: Glyceroltriacetat (E1518) Hypromellose (E464) Indigocarmin aluminiumpigment (E132) Lactosemonohydrat Titandioxid (E171) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 4 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold flasken tæt tillukket. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser Højdensitets-polyethylen (HDPE)-flaske med børnesikret lukke af polypropylen indeholdende 30 filmovertrukne tabletter sammen med silicagel-tørremiddel. Fås i pakninger, der indeholder 1 flaske med 30 filmovertrukne tabletter eller 3 flasker med 30 filmovertrukne tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/04/305/001 EU/1/04/305/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første markedsføringstilladelse: 21. februar 2005 Dato for seneste fornyelse: 20. januar

18 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside 19