PRODUKTRESUMÉ. for. Pentasa, rektalvæske, suspension, enkeltdosisbeholder (Abacus Medicine)

Transkript

1 28. februar 2012 PRODUKTRESUMÉ for Pentasa, rektalvæske, suspension, enkeltdosisbeholder (Abacus Medicine) 0. D.SP.NR LÆGEMIDLETS NAVN Pentasa 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING En rektalvæske indeholder 1 g mesalazin. 3. LÆGEMIDDELFORM Rektalvæske, suspension, enkeltdosisbeholder.(abacus Medicine) 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Ulcerativ proctosigmoiditis. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne: 1 g (1 enkeltdosisbeholder) ved sengetid. Defækation anbefales umiddelbart før administration af rektalvæsken. Rektalvæsken er beskyttet af lukket aluminiumspose og skal anvendes umiddelbart efter åbning. Børn: Der er begrænset erfaring, samt dokumentation af virkning, i forbindelse med behandling af børn. Ældre: Ingen dosisreduktion. Nedsat nyrefunktion: se pkt Behandlingsperioden er normalt 2-4 uger. Behandlingsperiodens længde bestemmes ud fra symptomer og sigmoidoskopiske undersøgelser. Indgivelsesmåde: Rektalvæsken bør opvarmes til ca. 37 C før anvendelse. Rektalvæsken omrystes grundigt før applicering. Applikatoren kan smøres med vaseline for at lette Pentasa (Abacus Medicine) rektalvæske suspension 1 g, enkeltdosisbeholder Side 1 af 7

2 indføringen. Patienten lægges i venstre sideleje og applikatoren føres forsigtigt ind i endetarmen, så langt det kan lade sig gøre. Indholdet tømmes ud ved at klemme på plastflasken, og den holdes sammenklemt, mens applikatoren trækkes ud af endetarmen. For at undgå udløb fra tarmen, skal patienten blive liggende en tid, og ligeledes bør defækation undgås så længe som muligt, helst i 8 timer efter applikationen, for at lægemidlet skal virke bedst muligt. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for mesalazin eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller salicylater. Alvorlig lever- eller nyreinsufficiens. Gastrisk eller duodenal ulcus. Hæmoragisk diatese. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen De fleste patienter, som er intolerante eller hypersensitive over for sulfasalazin kan tage Pentasa uden frygt for lignende reaktioner. Forsigtighed bør dog udvises ved behandling af patienter, der er allergiske over for sulfasalazin (risiko for allergi over for salicylater). Ved akutte symptomer på intolerance som f.eks. abdominale kramper, akutte abdominale smerter, feber, kraftig hovedpine og udslæt, skal behandlingen straks seponeres. Forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med nedsat leverfunktion. Leverfunktionsparametre, såsom ALAT eller ASAT, skal undersøges før og under behandling, ved skøn af den behandlende læge. Lægemidlet bør ikke anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion. Nyrefunktionen bør kontrolleres regelmæssigt (f.eks. ved måling af serumcarbamid, serumkreatinin, urinsedimentation samt methæmoglobin), især i starten af behandlingen. Urinstatus (teststrimler) bør bestemmes før og under behandling, ved skøn af den behandlende læge. Mesalazin-induceret nefrotisk toksicitet bør mistænkes, såfremt patienten udvikler nyredysfunktion under behandlingen. Ved samtidig anvendelse af andre kendte nefrotoksiske præparater bør monitoreringsfrekvensen af nyrefunktionen øges. Patienter med lungesygdom, specielt astma, bør monitoreres nøje under behandlingsforløbet. Mesalazin-inducerede hypersensitivitetsreaktioner af hjertet (myo- og pericarditis) er rapporteret i sjældne tilfælde. Alvorlig bloddyskrasi er i meget sjældne tilfælde rapporteret. Blodprøver for differentialtælling anbefales før og under behandling, ved skøn af den behandlende læge. Som anført i interaktionsafsnittet (se pkt. 4.5) kan samtidig behandling med azathioprin, 6-mercaptopurin eller thioguanin øge risikoen for bloddyskrasi. Ved mistanke om disse bivirkninger bør behandlingen seponeres. Som en retningslinje anbefales opfølgende kontrol af blod og urin 14 dage efter start af behandlingen og derefter 2-3 undersøgelser med 4 ugers interval. Ved normale resultater kan opfølgning derefter ske hver 3. måned. Hvis yderligere symptomer forekommer, skal disse undersøgelser udføres med det samme. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion da_30252_spc.doc Side 2 af 7

3 Samtidig behandling med Pentasa og azathioprin, 6-mercaptopurin eller thioguanin har i flere studier vist en højere frekvens af myelosupressive virkninger, og det ser ud til, at der er en interaktionsammenhæng. Mekanismen bag interaktionen er dog ikke fastslået. Regelmæssig monitorering af hvide blodceller anbefales, og dosisregimet af thiopuriner bør justeres i forhold til dette. Der er svag evidens for, at mesalazin kan nedsætte den antikoagulerende virkning af warfarin. 4.6 Graviditet og amning Mesalazin bør anvendes med forsigtighed under graviditet og amning, og kun hvis lægen vurderer, at de forventede fordele for moderen kan opveje den mulige risiko for fostret. Mesalazin passerer placentabarrieren og koncentrationen i navlestrengsplasma er en tiendedel af koncentrationen i moderens plasma. Metabolitten acetylmesalazin er fundet i samme koncentration i navlestrengen og i moderens plasma. I flere observationsstudier har der ikke været rapporteret teratogene virkninger, og der er ingen evidens for signifikant risiko ved brug hos mennesker. Dyrestudier med oral mesalazin indikerer ikke direkte eller indirekte skadende virkninger i forhold til graviditet, embryonisk/føtal udvikling, fødslen eller postnatal udvikling. Der er rapporteret blodsygdomme (pancytopeni, leucopeni, thrombocytopeni, anæmi) hos nyfødte, hvor moderen var behandlet med Pentasa. I et enkelt tilfælde efter langtidsbrug af en høj dosis af mesalazin (2-4 g oralt) under graviditet, er der rapporteret om nyresvigt hos det nyfødte barn. Mesalazin udskilles i modermælken. Mesalazinkoncentrationen i modermælk er lavere end i moderens plasma, hvorimod metabolitten acetylmesalazin forekommer i samme eller højere koncentration. Der er kun begrænset erfaring med kvinder, der tog mesalazin oralt i ammeperioden. Der er ikke udført kontrollerede forsøg med brug af Pentasa i ammeperioder. Hypersensitivitetsreaktioner som diarré hos spædbarnet kan ikke udelukkes. Hvis spædbarnet udvikler diarré, bør amning stoppes. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Mesalazin påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger De mest almindelige bivirkninger set under kliniske forsøg er diarré, kvalme, mavesmerter, hovedpine, opkastning og udslæt. Overfølsomhedsreaktioner og drug fever ses af og til. Efter rektal administration kan der yderligere opstå lokalirritation som kløe, ubehag og afføringstrang. Frekvens af bivirkninger baseret på kliniske forsøg og spontane bivirkningsrapporter: Systemorganklasser Almindelig ( 1/100 til <1/10) Sjælden ( 1/ til 1/1.000) Meget sjælden ( 1/10.000) Ikke kendt Blod- og lymfesystem Eosinofili (som en del da_30252_spc.doc Side 3 af 7

4 af en allergisk reaktion), ændret blodbillede (anæmi, aplastisk anæmi, leukopeni (inkl. granulocytopeni og neutropeni), thrombocytopeni, agranulocytose, pancytopeni Immunsystemet Pancolitis, drug fever Overfølsomhedsreaktion Nervesystemet Hjerte Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarmkanalen Lever og galdeveje Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Nyrer og urinveje Hovedpine, vertigo Diarré, mavesmerter, kvalme, opkastning Udslæt (inkl. urticaria, erythematøst udslæt) Svimmelhed Perifer neuropati, benign interkraniel hypertension (set hos unge i puperteten) Myocarditis* og pericarditis* Forhøjet amylase, akut pancreatitis*, flatulens Fotosensibilitets -reaktioner Allergiske og fibrotiske lungereaktioner (inkl. dyspnø, hoste, bronkospasme, allergisk alveolitis, pulmonal eosinofili, interstitiel lungesygdom, lungeinfiltration, pneumonitis) Akut forværring af colitissymptomer Forhøjede leverenzymer, kolestase parametre og bilirubin, hepatotoksicitet (inkl. hepatitis*, cholestatisk hepatitis, cirrose, leversvigt) Alopeci, Quinkes ødem Myalgi, arthralgi, lupus erythematosusagtige reaktioner Nedsat nyrefunktion (inkl. akut og kronisk da_30252_spc.doc Side 4 af 7

5 Det reproduktive system Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Feber interstitiel nefritis*, nefrotisk syndrom, nyreinsufficiens), misfarvning af urin, nyresvigt som kan være reversibel ved seponering Oligospermi (reversibel) *) Mekanismen af mesalazin-induceret myocarditis, pericarditis, pancreatitis, nefritis og hepatitis er ukendt, men kan skyldes en allergisk reaktion. Det er vigtigt at bemærke, at flere af disse bivirkninger også kan skyldes den inflammatoriske tarmsygdom. 4.9 Overdosering Akut erfaring fra dyreforsøg: Enkelte orale doser mesalazin på op til 5 g/kg til grise eller en enkelt intravenøs dosis mesalazin på 920 mg/kg til rotter har ikke medført død. Erfaring hos mennesker: Der er begrænset klinisk erfaring med overdosering med Pentasa, som ikke indikerer nyreeller levertoksicitet. Der er ingen specifik antidot, og behandlingen er symptomatisk og støttende. Der er rapporteret om patienter, der har taget orale doser på 8 g dagligt i en måned uden bivirkninger. På grund af lægemiddelformuleringen er risikoen for overdosering lille. Behandling af overdosis hos mennesker: Symptomatisk behandling på hospital (Ved acidosis eller alkalosis: genetablering af syrebasebalancen og erstatning af elektrolytter. Ved dehydrering: indgift af væske. Ved hypoglykæmi: indgift af glucose. Desuden intravenøs transfusion af elektrolytter for at fremme diurese). Tæt overvågning af nyrefunktionen Udlevering B 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation A 07 EC 02 Aminosalicylsyre og analoger 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Mesalazin udgør den aktive del af sulfasalazinmolekylet, som længe har været anvendt til behandling af colitis ulcerosa og morbus Crohn. da_30252_spc.doc Side 5 af 7

6 Baseret på kliniske resultater menes mesalazins terapeutiske effekt, såvel efter oral som efter rektal indgift, at bero på en lokal effekt på den inflammerede tarmslimhinde snarere end en systemisk effekt. Øget leukocytmigration, abnorm cytokinproduktion, øget produktion af arachidonsyremetabolitter (især leukotrien B4) og øget dannelse af frie radikaler i det inflammerede intestinalvæv forekommer hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom. Mesalazin har invitro og in-vivo farmakologiske virkninger, der hæmmer leukocytchemotaxi, nedsætter cytokin- og leukotrienproduktionen, samt dannelsen af fri radikaler. Virkningsmekanismen er ikke endelig fastslået. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber a) Generelle karakteristika ved den aktive substans: Den terapeutiske effekt af mesalazin afhænger sandsynligvis af lokal kontakt mellem stoffet og den angrebne tarmslimhinde. Ved indgift af Pentasa klysma opnås en høj koncentration af mesalazin i den distale del af tarmen til og med colon samt en lav systemisk absorption. Biotransformation: Mesalazin metaboliseres både præsystemisk i tarmslimhinden og systemisk i leveren i N- acetyl-mesalazin (acetylmesalazin). Bakteriel acetylering i colon forekommer ligeledes. Acetyleringen synes ikke at afhænge af patientens acetylator-fænotype. Acetylmesalazin menes at være klinisk inaktiv, men dette mangler stadig at blive bekræftet. Absorption: Absorptionen efter rektal administration er lav, men afhænger af dosis, formulering og fordeling. Baseret på undersøgelser af urin fra raske forsøgspersoner under steady state forhold, givet en daglig dosis på 2 g (1 g x 2), var absorptionen ca % for rektalvæske. Fordeling; Plasmaproteinbindingen er ca. 50 % for mesalazin og ca. 80 % for acetylmesalazin. Elimination: Både mesalazin og acetylmesalazin udskilles med urin og fæces, for urinudskillelsens vedkommende hovedsagelig som acetylmesalazin. b) Patient karakteristika: Den systemiske absorption efter administration af Pentasa rektalvæske er vist at være signifikant lavere hos patienter med aktiv colitis ulcerosa sammenlignet med patienter i remission. Ved nedsat lever- og nyrefunktion kan den deraf følgende nedsatte eliminationshastighed og øgede systemiske koncentration af mesalazin muligvis føre til en øget risiko for nyreskader. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Nyretoksiske virkninger er set i alle undersøgte arter. Generelt er de toksiske doser 5-10 gange højere end den terapeutiske dosis for mennesker. Der er ikke set betydende toksicitet fra hverken mave-tarmkanalen, leveren eller det hematopoietiske system hos dyr. da_30252_spc.doc Side 6 af 7

7 In-vitro test systemer og in-vivo studier har ikke vist nogen tegn på mutagen eller clastogen effekt. Studier af det carcinogene potentiale i mus og rotter viste ingen tegn på en stofrelateret øgning i forekomsten af tumorer. In-vitro test systemer og in-vivo studier har ikke vist nogen tegn på mutagen effekt. Studier på rotter viste ingen tegn på en stofrelateret øgning i forekomsten af tumorer. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares over 25 o C. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Klar polyethylenflaske med rektal spids i lukket, nitrogenfyldt pose af aluminiumsfolie. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abacus Medicine ApS Vesterbrogade København V 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 4. januar DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 28.februar 2012 da_30252_spc.doc Side 7 af 7