Benzodiazepiner og risiko for hoftenære frakturer hos ældre en oversigtsartikel

Transkript

1 Benzodiazepiner og risiko for hoftenære frakturer hos ældre en oversigtsartikel Inge N. Diekema, Camilla C. Sand og Frans W. Sørensen Vejleder: Carsten K. Jørgensen Studiet er lavet som del af forskningstræningskursus, i specialeuddannelsen til Almen Medicin, i perioden februar 2007 oktober 2007 ved institut for almen medicin, Århus Universitet

2 Abstract Det er kendt, at brug af benzodiazepiner øger risikoen for fald hos ældre. I Danmark er ca personer afhængige af disse præparater. Der er årligt ca ældre over 65 år, som pådrager sig en hoftenær fraktur. Mange studier har fokuseret på benzodiazepiner som risikofaktor for hoftenær fraktur. Vi har med denne artikel gennemgået den videnskabelige litteratur med det formål at belyse sammenhængen mellem forbrug af benzodiazepiner og risikoen for hoftenær fraktur hos ældre over 65 år. Vi har søgt på eksisterende litteratur i databaserne, PubMed og ScholarGoogle i en 20 års periode med søgeordene: hip, fracture, benzodiazepines, falls, elderly og cyclopyrrolones. 17 studier er fundet. Resultaterne er ikke entydige, men det tyder på, at brug af benzodiazepiner øger risikoen for hoftenær fraktur. Risikoen synes størst ved brug af høje doser, i de første to uger efter opstart samt ved benzodiazepiner med lang halveringstid. Indledning: I Danmark er der årligt ca personer, som pådrager sig en hoftenær fraktur (HF). Størstedelen af disse er ældre personer over 65 år (26,43). Det skønnes endvidere, at ca danskere er afhængige af præparater i lægemiddelgruppen, benzodiazepiner (BZ) (4,19). I 1980 erne viste et case-kontrol studie (30) en signifikant øget risiko for HF associeret med brugen af BZ. Siden har der været flere studier med fokus på denne sammenhæng (Tabel 1) Man antager, at ud af de danskere, som er afhængige af BZ, er ca storforbrugere, dvs. indtager det dobbelte eller mere end anbefalede max døgndosis (34). Ofte er den oprindelige indikation for BZ for længst forsvundet. Over de senere år er forbruget svagt faldende, hvilket primært skyldes faldende antal personer, som er kommet i ny behandling (21). Til gengæld er forbruget af de benzodiazepin-lignende præparater i cyclopyrrolon-gruppen (CP), Zolpidem, Zopiclone og Zaleplon steget. Ca danskere er storforbrugere af et CP-præparat (34). BZ anvendes i behandlingen af angst og uro og nogle anvendes mod søvnløshed. Det er hyppigst præparater med kort halveringstid ex. Lorazepam, Lormetazepam, Nitrazepam, Temazepam. De nyere cyclopyrrolonpræparater anvendes hyppigt mod søvnløshed. Alle disse hypnotika binder sig til GABA-A receptorer i hjernen og forstærker virkningen af GABA. Dette medfører en sederende og muskelafslappende effekt og øger krampetærsklen (24, 28). Overordnet kan BZ opdeles i en gruppe med kort halveringstid (T½<24 timer) og en gruppe med lang halveringstid (T½>24 timer). BZ med indbygget hydroxylgruppe (lorazepam, oxazepam og temazepam) har kortere halveringstid og ingen aktive metabolitter. Metabolitterne er 2

3 nedbrydningsprodukter, som også har medikamentel effekt og derfor forlænger virkningen af stoffet. I modsætning hertil har ex diazepam og chlordiazopoxid meget lang halveringstid (28). I behandlingen af ældre skal man være opmærksom på den ældres øgede fordelingsvolumen (øget mængde fedtvæv) og, at leverens enzym-aktivitet kan være nedsat. Ved polyfarmaci kan metaboliseringen af BZ nedsættes idet andre farmaka anvender samme cytocromsystem. For BZ med lang halveringstid, eksempelvis diazepam, øges eliminationstiden fra timer til 90 timer hos ældre over 80 år (6). Mange bivirkninger er beskrevet ved brug af BZ. Der ses påvirkning af hukommelsen, indlæringsprocessen, genkaldelsen, overblikket, struktureringsevnen, den visiospatiale opfattelse og koncentrationsevnen. Hos nogen udvikles pseudodemens (19). Der ses udvikling af uro til generaliseret angst ved langtidsbehandling (4). Ved høje doser ses muskelsvaghed, svigtende muskelkoordination og let ataksi (24). Der synes at være god evidens for, at BZ øger risikoen for fald hos ældre (2,22). HF hos ældre opstår langt overvejende i forbindelse med fald (14). Incidensraten af frakturer stiger eksponentielt med stigende alder hos begge køn. Dette skyldes dels gradvis udvikling af osteoporose, dels en gradvis øget risiko for fald (13). 95 % af HF hos ældre skyldes fald (3) og må antages at kunne forebygges til en vis grad ved identificering af risikofaktorerne for fald. Ca. 1/3 af ældre over 65 år oplever fald mindst én gang årligt og kun ca 5-10 % af disse vil få en fraktur af enhver art (13,20,37). Risikoen for fald afhænger af ydre forhold som løse tæpper, trapper i hjemmet, dårlig belysning osv., men også af personens egen fysiske og mentale tilstand som den neuromuskulære funktion, muskelstyrke, syn, balance, demens og medicinforbrug (8,13,14,37). Andelen af ældre i befolkningen er stigende og det må derfor forventes at også antallet af HF fortsat vil stige i de kommende år (5). På baggrund af alderssammensætningen alene har Guldberg et al (15) estimeret, at der på verdensplan vil være 2,6 mio. nye tilfælde af HF i 2025 i forhold til 1,3 mio. i I Danmark blev der i 2003 indlagt personer med HF. Af de var ældre over 65 år. Tre ud af fire var kvinder og gennemsnitsalderen var 80 år (26) % blev reopereret inden for det første år. I 2003 udgjorde gruppen 2,2 % af sengedages-forbruget på de danske sygehuse. Ud over de økonomiske omkostninger har HF store menneskelige omkostninger. Således var der 10 % dødelighed inden for de første 30 dage og % dødelighed inden for det første år (18,26). Tiltag, der kan nedsætte risikoen for HF er nødvendige. Mange studier har fokuseret på benzodiazepiner som risikofaktor for HF, men resultaterne er ikke entydige. Vi har derfor valgt at lave denne forskningsopgave som en gennemgang af den videnskabelige litteratur med det formål at belyse sammenhængen mellem forbrug af benzodiazepiner/cyklopyrroloner, (ATC-grupperne: N05BA, N05CD, N05CF),(43) og hoftenære frakturer hos personer over 65 år. 3

4 Materiale og metode: Aktuelle studie er udformet som en gennemgang af eksisterende dansk og udenlandsk litteratur ved søgning i relevante databaser: PubMed, ScholarGoogle, Lægemiddelstyrelsens lægemiddelstatistikregister i en 20 års periode fra Der er søgt på følgende søgeord: hip, fracture, benzodiazepines, falls, elderly, cyclopyrrolones. Resultater: Vores resultater fremgår af tabel 1. Vi har inddelt medtagne studier efter studiedesign: Populationsbaserede, hhv. hospitalsbaserede Case-kontrol studier samt cohorte studier. Syv ud af de otte populationsbaserede casekontrol studier viser overordnet en positiv association mellem HF og BZ. Kun to af de seks hospitalsbaserede case-kontrol studier viser mulig positiv association, mens alle cohorte studier finder en positiv association. Generelt er resultaterne ikke entydige. En del af denne divergens kan forklares ud fra undersøgelsernes design. Benzodiazepiner og Halveringstider: Case-kontrolstudier: Ray et al, finder i to studier (29,30) en øget risiko for HF ved brug af BZ med lang halveringstid (T½>24t), men ingen sammenhæng ved kort halveringstid (T½<24t). Kort halveringstid findes derimod, af Cummings et al, 1993 (7), at øge risikoen for HF. De tester dog kun et enkelt BZ-præparat, Temazepam, i forhold til andre farmaka (thiazid diuretica, antidepressiva og antipsykotika). Perifitte et al, 2001 (27), som er et hospitalsbaseret case-kontrol studie, finder også positiv association for et enkelt præparat, Lorazepam, med kort halveringstid (T½=12t), men ikke positiv association for benzodiazepiner generelt. De fremhæver dog en øget risiko ved brug af to eller flere BZ præparater på samme tid. Wang et al, 2001 (41) finder næsten dobbelt så stor risiko for HF ved brug af CP-præparatet, Zolpidem (T½=2t; OR= 1,95; 95%CI: 1,09-3,51), men også lille øget risiko ved brug af BZ generelt (OR= 1,45; 95%CI: 1,21-1,76). Cohorte studier: I denne gruppe rapporterer Cummings et al, 1995 (8) om øget risiko for HF ved brug af BZ med lang halveringstid (RR=1,6; 95%CI: 1,1-2,4) i forhold til ikke brugere. Wagner et al, 2004 (38) finder øget risiko ved brug af BZ med kort halveringstid i forhold til ikke brugere (RR=1,24; 95%CI: 1,06-1,44) og konkluderer, at BZ med kort halveringstid ikke er sikrere end dem med lang halveringstid. 4

5 Litteraturen vedr. BZ og halveringstider taler for en sammenhæng mellem lang halveringstid og øget risiko for HF, men resultaterne er trods alt så tvetydige, at yderligere eller mere målrettede studier er ønskværdige. Benzodiazepiner og dosis: Case-kontrol studier: Det er nærliggende at antage, at højere doser af BZ øger risikoen for fald og HF. Herings et al, 1995 (16) finder, at BZ er en selvstændig risikofaktor og, at en signifikant øget risiko for HF især er associeret til høje doser dette for præparater med både lang og kort halveringstid. Dette understøttes af Wang et al, 2001 (40), som finder øget risiko for alle BZ ved doser ækvivalente med Diazepam 3 mg/dag og de finder ikke forskel om præparaterne har lang eller kort halveringstid. Ray et al, 1989 (29) finder lille øget risiko ved brug af høje doser af præparater med lang halveringstid, men ingen sammenhæng ved høje doser og kort halveringstid. Cohorte studier: Ingen specifikke. Overordnet viser litteraturgennemgangen en tendens mod, at høje doser af BZ er en risikofaktor for HF. Oxidative og non-oxidative benzodiazepiner: Populationsbaseret Case-kontrol studie: Sqadari et al, 2000 (33) fremsætter en hypotese om, at oxidative BZ skulle være sikrere for ældre personer, end non-oxidative. Dette med baggrund i, at ældres evne til at metabolisere (oxidere) BZ præparater i leveren nedsættes med stigende alder. Ved sammenligningen af oxidative og non-oxidative BZ præparater finder de imidlertid ikke, at de oxidative skulle være mere sikre i forhold til risikoen for HF. Benzodiazepiner og tidsfaktor: Case-kontrol studier: Ray et al, 1989 (29) finder, at der persisterer en øget risiko for HF de første 30 dage efter opstart af BZ med lang halveringstid. Wang et al, 2001 (40) finder også øget risiko de første 2 uger og igen efter 4 uger, men ikke i de mellemliggende 2 uger - dette efter opstart af BZ i høje doser (ækvivalent til Diazepam 3mg/dgl) og lang halveringstid. Cohorte studier: Wagner et al, 2004 (38) finder generelt, at risikoen for HF er højere ved brug af BZ i forhold til ikke brugere, men finder, at risikoen er størst de første 2 uger (RR=2,05; 95%CI: 1,28-3,28) og herefter faldende, men 5

6 fortsat forhøjet. (Uge 3+4: RR=1,88; 95%CI: 1,15-3,07; Herefter: RR=1,18; 95%CI: 1,03-1,35). At risikoen er størst initialt understøttes af Hoffmann&Glaeske, 2006 (17), som finder øget risiko især de første 5 dage efter opstart af BZ (OR= 3,43; 95%CI: 1,15-10,2), der falder til non-signifikant OR efter 30 dage (OR= 1,59; 95%CI: 0,96-2,63). Der synes overordnet at være størst risiko initielt. Benzodiazepiner og øvrige forhold: Lichtenstein et al, 1994 (23)har undersøgt sammenhængen mellem HF, som sker under indlæggelse på hospital og brugen af BZ. De finder brugen af BZ som en signifikant risikofaktor i sammenhæng med flere andre risikofaktorer (dårligt syn, brug for hjælpemidler ved gang, confusion, lav BMI, tidligere fald på hospital). De finder øget risiko for HF jo flere risikofaktorer er til stede. For BZ findes positiv association (RR= 2,05; 95%CI: 1,05 3,77). French et al, 2005 (12) finder ingen enkeltstående sammenhæng mellem BZ og HF, men fremhæver, at interaktioner mellem BZ og andre farmaka kan være af betydning for risikoen for HF. Forfatteren har selv i tidligere studier(9,10,11) fundet, at der hos op mod 70 % af patienter, som fik udskrevet BZ-præparat, fandtes alvorlige interaktioner mellem disse og andre farmaka. Nurmi-Lüthje et al, 2006 (25), som er et cohorte studie, finder, at den mest pålidelige metode til at afklare om en patient bruger BZ-præparater er ved test af urin og/eller serum frem for anamnestiske og journaloplysninger forud for en hændelse med HF. De fokuserer ikke direkte på at estimere associationen mellem BZ og HF, men finder, at 51 % af inkluderede patienter (n=223) indlagt med HF, fandtes positive for brug af BZ præparat. Schwab et al, 2000 (32) underbygger dette, idet de finder, at BZ-brugen formentlig er underestimeret som risikofaktor for HF da BZ forbruget bliver underdrevet ved anamnestiske oplysninger. Dette kan være en forklaring på, at de ikke finder nogen statistisk signifikant association mellem benzodiazepin forbrug og hoftenære frakturer, men de formoder, at der er en sammenhæng. Wagner et al (39) undersøger om en ændring i lægers ordinationsmønster fører til reduktion i antallet af HF. Trods et gennemsnitsfald af BZ ordinationer på 55 % i studiegruppen, fandtes der ikke et fald i incidensen af HF. 6

7 Tabel 1 Land og Periode +/ association Studiestørrelse a Statistik b PopulationsBaseret CC: Ray, USA /24041 T½>24t: OR 1,8 (1,3 2,4) T½<24t:OR 1,1 (0,8 1,6) Ray, Canada /24041 T½<24t: RR 1,1(0,9 1,3) T½>24t:RR 1,7(1,5 2,0) Cummings, Australien /207 OR 3,8 (1,6 8,9) 1991 Herings, Holland /1311 OR 1,6(1,2 2,1) T½<24t: OR 1,5(1,1 2,0) 3,4(1,0 11,5) 1 ;OR 2,5(1,3 4,9) 2 Signf.(p<0,0001)dosis respons Sgadari, USA /38564 OR 1,1(0,98 1,2) OR 1,18 (1,03 1,36) nonoxidative OR 1,08 (0,95 1,23) oxidative Wang, USA /4888 OR 1,62 (p<0,0001) OR 1,47(p<0,0001) korr. Wang, USA /4888 OR 1,95 (1,09 3,51) Zolpidem OR 1,46 (1,21 1,76) Benzo. Wagner, USA /42029 HospitalsBaseret CC: Lichtenstein, Canada /234 OR 2,05 (1,05 3,77) Grisso, USA /174 OR 5,2 (0,6 45,0) Schwab, Tyskland + 82/82 RR 2,1 (1,1 4,0) Pierfitte, Frankrig /817 RR 0,9 (0,5 1,5) French, USA /2212 MRR 1,20 (0,72 2,00) Cohortestudier: Cummings, USA subjekts 192 cases Wagner, USA subjects 2312 cases Hoffmann, Tyskland (49 mdr.) subjekts 223 cases Nurmi Lüthje, Finland subjekts case RR 1,6 (1,1 2,4) IRR 1,24 (1,06 1,44) IRR 2,05(1,28 3,28)1+2uge IRR 1,88(1,15 3,07)3+4uge IRR 1,18(1,03 1,35)kontinuerligt OR 3,43 (1,15 2,63) 5 dage OR 1,59 (0,96 2,63) 30 dage Odds 0,54 (0,34 0,75) a. Cases / Kontroller b. 95 % confidensinterval angivet i parentes. 7

8 Diskussion: Vores studie af litteraturen viser ikke entydige resultater. Dog viser de fleste studier, at brugen af benzodiazepiner øger risikoen for hoftenære frakturer. Denne risiko synes højst ved brug af større doser samt i de første to uger efter opstart. Endvidere taler flere studier for, at benzodiazepiner med lang halveringstid øger risikoen. Nogle forhold taler for, at de studier, der ikke finder en sammen hæng bør vægtes med forsigtighed på baggrund af studiedesign. Tre ud af fire af disse, er hospitalsbaseret case-kontrol undersøgelser. Problemet med de hospitalsbaserede case-control studier er grundlæggende, at begge grupper rekrutteres fra hospitalet. Kontrolgruppen skal repræsentere baggrundsbefolkningens brug af benzodiazepiner her hos ældre. Man må formode, at hvis indlagte i kontrolgruppen fejler noget som gør brugen af benzodiazepiner større end vanligt, vil der ske en underestimering af risikoen for hoftenære frakturer ved brug af benzodiazepiner og omvendt hvis controlgruppen består af indlagte, hvor benzodiazepiner måske er kontraindicerede eks respirationsbesværede patienter vil der ske en overestimering af risikoen. Man skal være sikker på, at kontrolgruppens sygdomme ikke influerer positivt eller negativt på eksponeringen for benzodiazepiner. Derfor må man være varsom med undersøgelser, hvor både cases og controller rekrutteres fra hospitalsmiljøet, med mindre man undersøger risikoen for hoftenære frakturer ved brug af benzodiazepiner på hospital. Wagner et al (39) har i et nyligt publiceret studie undersøgt om en storstilet indsats i New York State, hvor det blev gjort mere omstændigt for læger at udskrive BZ (lægen skulle selv betale for og rekvirere specielt fremstillede recepter i tre kopier for at kunne udskrive Benzodiazepiner New York State Triplicate prescription policy, TPP), havde en effekt på antallet af hoftenære frakturer. Kontrolgruppen var staten, New Jersey, et demografisk sammenligneligt område, hvor der ikke blev indført TPP. TPP medførte et gennemsnitsfald på 55% i udskrivning af benzodiazepiner, størst fald blandt ældre kvinder (60%), men der fandtes ikke et forventet fald i incidensen af hoftenære frakturer i perioden. Der kan være flere forklaringer herpå. Én mulighed er, at lægerne stoppede udskrivning til patienter med lavt forbrug, men fortsatte hos dem med højt forbrug og afhængighed. TPP ændrede ikke signifikant prevalensen for brug af høje doser. Anden mulighed er, at lægerne har substitueret benzodiazepiner med andre præparater, som også medfører risiko for fald og hoftenære frakturer. Endelig er der den mulighed, at der ikke er den sammenhæng mellem benzodiazepin-forbrug og hoftefrakturer som tidligere studier har rapporteret. Wagner forventede, at der, hvis sammenhængen mellem BZ og HF er stor, ville det på trods, at studiet ikke tager højde for umålte /uregistrerede confounders, kunne være observeret en association. Det er der ikke. Et tidligere studie, Weintraub (42), som også undersøgte effekten af TPP på hoftefrakturer i NYS, fandt heller ikke nogen signifikant fald i incidensen af hoftefrakturer, men studiet svaghed var, at man ikke havde 8

9 adgang til data om benzodiazepin eksponeringen hos de inkluderede. Kun brug versus ikke brug af benzodiazepiner. Et andet problem i mange af de studier vi har kikket på er, at folk som af lægen skønnes i høj risiko for fald og mulige komplikationer eks. i form af, at hoftenære frakturer måske bliver ordineret et præparat som lægen finder mere sikkert og visa versa. Resultatet bliver at lav-risiko farmaka fremstår mere farlige og højrisiko farmaka fremstår mere sikre. Måske får folk i højeste risiko slet ikke et benzodiazepin- præparat hvilket vil trække i retning af en underestimering af betydningen af benzodiazepin risikoen i case-kontrol studier. Dette kaldes confounding by indikation. Skulle man undgå dette ville det være nødvendig at lave en randomiseret, klinisk undersøgelse med raske ældre frivillige, med sammenlignelige fysiske og kognitive funktioner og i kontrollerede omgivelser og doser af benzodiazepin. Dette vil være uetisk og uhensigtsmæssigt. Flere studier (31,35) har testet effekten af benzodiazepiner/cyclopyrroloner på krops-svej (postural sway). Allain et al, 2003 (1) har lavet et dobbelt blindet, randomiseret studie, hvor 48 raske ældre fra 65 års alderen blev givet benzodiazepin/cyclopyrrolon-præparater og herefter vurderet med forskellige psykomotoriske tests incl. krops-svej-test. Konklusionen blev at cyclopyrroloner, specielt Zolpidem og Zaleplon, er sikrere end benzodiazepiner i forhold til effekten på krops-svej. Dette må antages at have indflydelse på risikoen for fald og hoftenære frakturer. Resultatet opponerer mod at Wang et al, 2001 (41) fandt betydelig øget risiko for hoftenær fraktur ved brug af Zolpidem i forhold til benzodiazepin. Nøjagtigheden af rapporteringen om benzodiazepinforbruget kan give anledning til yderligere bias. De fleste studier baserer oplysninger om eksponering på anamnestiske oplysninger. Nurmi-Lüthje et al (25) undersøger overensstemmelsen af anamnestiske- / journaloplysninger med urin- og serumværdier for benzodiazepiner og benzodiazepinlignende præparater hos patienter med hoftenære frakturer. Af de serumog urinpositive patienter var forbruget kun anamnestisk oplyst hos 52%. Denne faktor vil også tendere mod, at epidemiologiske studier vil underestimere sammenhængen mellem benzodiazepin forbrug og hoftenære frakturer. Cumming og Le Couteur publicerede i 2003 (6) en reviewartikel, hvori de systematisk gennemgår studier som undersøger sammenhængen mellem benzodiazepiner og risikoen for hoftenære frakturer. De fandt generelt modstridende resultater, men mener at dette kan forklares ud fra problematikker omkring studie design. Det fremhæves, at de studier som ikke finder nogen association stort set alle er hospitalsbaserede case-control studier, hvor det kan være problematisk at finde en passende / valid controlgruppe. De finder ingen evidens for at risikoen for hoftenære frakturer afhænger af om man bruger benzodiazepin-præparater med lang eller kort halveringstid. Til gengæld synes der at være øget risiko ved brug af høje doser og en tidsmæssig association. Alt i alt konkluderer de, at der er evidens for brug af benzodiazepiner hos ældre generelt øger risikoen for hoftenære frakturer. Dette understøttes af en nylig publiceret metaanalyse (36), 9

10 som finder en øget risiko for hoftenære frakturer blandt benzodiazepin brugere i forhold til ikke brugere (RR= 1,34 (95%CI: 1,24-1,45). Et litteraturstudie som aktuelle lægger op til flere overvejelser som man løbende må gøre sig. Der er dels selve udvælgelsen af anvendt litteratur. Hvordan har litteratursøgningen været udført? Hvordan har vi udvalgt blandt det fundne? Er der anvendt en konsekvent strategi? Har vi revurderet litteraturen i takt med større viden på området. I selve behandlingen og fortolkningen af litteraturen er tilgangen til det også afgørende. Er én type undersøgelser eller én type resultater tillagt større værdi end andre? Det ideelle studie vil være et randomiseret, dobbelt blindet case-kontrol studie. Det kræver udvælgelse af en population, som randomiseres til behandling med benzodiazepin eller placebo. Behandlingspræparatet skal være farmakologisk sammenligneligt (halveringstider, dosis, etc.). Populationen skal være ensartet i aldersgruppe, køn og optimalt bestå af raske personer eller i det mindste personer med sammenlignelige fysiske og kognitive funktioner. Omgivelser og miljø skal optimalt være ens (ex. plejehjem versus egen bolig). Populationen skal være af en vis størrelse og/eller studiet forløbe over en vis tid for, at man kan nå at observere tilfælde af hoftenære frakturer. For at sikre, at alle indtager medicin, skulle man foretage s-værdi målinger / urin screening men her er et problem med, at studiet er dobbelt blindet. Et sådant studie er ikke en realistisk mulighed dels rent praktisk og dels etisk. Alternativt kunne man tænke sig et populationsbaseret case-kontrol studie med udgangspunkt i almen praksis. De umiddelbare fordele ville være den uselekterede population, at man har mange oplysninger tilgængelig og, at patienten har en stabil tilknytning til praksis. Når det er anført, vil man stå tilbage med mange af de samme problemstillinger som vi har omtalt tidligere i dette studie. Konklusion Benzodiazepiner og risiko for hoftenære frakturer hos ældre personer er en multifaktoriel problematik, men det tyder på, at brugen af benzodiazepiner øger risikoen for hoftenære frakturer. Risikoen er størst ved brug af høje doser, i de to første uger efter opstart samt ved brug af benzodiazepiner med lang halveringstid. 10

11 Referencer: 1. Allain H et al: Effects on postural oscillation and memory functions of a single dose of zolpidem 5 mg, zopiclone 3.75 mg and lormetazepam 1 mg in elderly healthy subjects. A randomized, crossover, double-blind study versus placebo. Eur J Clin Pharmacol 2003 Jul; 59 (3): Campbell AJ et al: Psychotropic medication withdrawal and a home-based exercise program to prevent falls: a randomized, controlled trial. J Am Geriatr Soc 1999; 47(7): Centers for Disease Control and Prevention. Hip fractures among older adults. Via: www. cdc.gov/hcipc/factsheets/adulthipfx.htm 4. Christensen MB: Danmark på nervepiller. Ugeskr Læger 2003; 165 (9): Christensen SB Referenceprogram om hoftebrud Ugeskr. Læger 1999; 161 suppl Cumming RG et al: Benzodiazepines and Risk of Hip Fractures in Older People. CNS Drugs 2003; 17 (11) Cumming RG: Psychotropic, thiazide diuretics and hip fractures in the elderly. Med.J.Aust 1993; 158: Cummings RS et al: Risk Factors for Hip Fracture in White Women. New Engl J Med 1995; 332: French DD et al: Benzodiazepines and injury: a risk adjusted model. Pharmacoepidemiol Drug Safe 2005; 14(1): French DD et al: Effect of concomitant use of benzodiazepines and other drugs on the risk of injury in a veterans population. Drug Safe 2005; 28(12): French DD et al: Outpatient benzodiazepine prescribing, adverse events, and costs. Via: www. ahrq.gov/downloads/pub/advances/vol1/french.pdf. 12. French DD et al: Outpatient medications and hip fractures in the US. Drugs Aging 2005; 22(10): Fysisk aktivitet og sundhed en litteraturgennemgang. Sundhedsstyrelsen. 14. Grisso JA et el: Risk factors for falls as a cause of hip fracture in women. Am J Epidemiol 1997; 145: Gullberg B et al. World-wide projections for hip fracture. Osteoporos Int. 1997; 7: Herings RM et al: Benzodiazepines and the risk of falling leading to femur fractures. Dosage more important than elimination half-life. Arch Intern Med 1995; 155: Hoffmann F, Claeske G: Neugebrauch von Benzodiazepinen und das Risiko einer proximalen Femurfraktur. Z Gerontol Geriatr. 2006; Apr 39(2): International Osteoporosis Foundation. Osteoporosis in Europe Via: osteofound.org/advocacy_policy/eu_policy_project/pdf/indicators_of_progress.pdf. 11

12 19. Jørgensen, VRK et al: Reduktion af vanedannede medicin I praksis. Ugeskr Læger 2006; 168 (17): Kannus P et al. Prevention af falls and consequent injuries in elderly people. Lancet 2005; Nov 26, 366(9500): Lægemiddelstyrelsen: Forbrugsudvikling af benzodiazepiner i Danmark, ; Leipzig RM et al: Drugs and falls in older people: a systematic review and meta-analysis: I. Psychotropic drugs. J Am Geriatr Soc (1): Lichtenstein MJ et al: Risk Factors for Hip Fractures Occurring in the Hospital. Am J Epidemiol 1994; 140: Medicin.dk 2007, Infomatum A/S (lægemiddelkataloget) 25. Nurmi-Lüthje I et al: Use of benzodiazepine and benzodiazepine related drugs among 223 patients with an acute hip fracture in Findland. Drugs Aging 2006; 23(1): Palm H et al: Operativ behandling af hoftenære femurfrakturer. Ugeskr Læger 2006; 168 (35): Pierfitte C et al: Benzodiazepines and hip fractures in elderly people: case-control study. BMJ 2001; 322: Rationel Farmakoterapi nr 1 jan 07. Benzo: Hvordan reduceres forbruget? 29. Ray WA: Benzodiazepines of Long and Short elimination half-life and the risk of hip fracture. JAMA 1989; 262: Ray WA: Psychotropic drug use and the risk of hip fracture. N Engl J Med 1987; 316: Robin DW et al: Dose-related effect of triazolam on postural sway. Clin Pharmacol Ther 1991 May; 49(5): Schwab M et al: Psykchotropic drug use, falls and hip fracture in the elderly. Aging (Milano) 2000; Jun; 12(3): Sgadari A et al: Oxidative and Nonoxidative Benzodiazepines and the risk of Femur Fracture. J Clin Psychopharm 2000; 20 (2): Stevnhøj JL: Husmorpillen på den sorte liste. Ugeskr Læger 2004; 166 (8): Tada K et al: Effects of zopiclone, triazolam, and nitrazepam on standing steadiness. Neuropsycobiology 1994; 29(1): Takkouche et al: Psychotropic medications and the risk of hip fracture. Drug Safety 2007; 30(2): Tinetti ME: Preventing Falls in Elderly Persons. N engl J Med 2003; 348 (1): Wagner AK et al: Benzodiazepine Use and Hip Fractures in the Elderly Who Is at Greatest Risk? Arch Intern Med 2004; 164: Wagner AK et al: Effect of New York State Regulatory Action on Benzodiazepine Prescribing and Hip Fracture Rates. Ann Intern Med 2007; 146:

13 40. Wang PS et al: Hazardous Benzodiazepine Regimens in the Elderly: Effects of Half-Life, Dosage, and Duration on Risk of Hip Fracture. Am J Psychiatry 2001; 158: Wang PS et al: Zolpidem Use and Hip Fractures in Older People. Geriatr Soc 2001; 49: Weintraub M, Handy BM: Benzodiazepines and hip fracture: the New York state experience. Clin Pharmacol ther 1993; 54: / august