Præcision og effektivitet (efficiency)?

Transkript

1 Case-kontrol studier PhD kursus i Epidemiologi Københavns Universitet 18 Sep 2012 Søren Friis Center for Kræftforskning, Kræftens Bekæmpelse Valg af design Problemstilling? Validitet? Præcision og effektivitet (efficiency)? Muligheder (feasibility)?

2 Case kontrol studier 4 hovedtyper Case-non case (klassisk case-kontrol studie) Case-kohorte Nested case-kontrol (Case cross-over) Vigtige begreber Studiebasen Studiepopulationen Follow-up Eksponering Udfald Hyppigheds- og effektmål

3 Studiepopulationen Studie Base N Eksponerede N U-eksponerede ('kontrolgruppen') t 0 Tid Studiepopulationen Eksponerede Ueksponerede Studie Base Udfald t 0 Follow-up t slut Tid

4 Hyppigheds- og Effektmål Hyppighedsmål Incidens proportion (IP) Incidens rate [Prævalens proportion (PP)] Effektmål IP ratio (RR) Incidens rate ratio (IRR) Odds ratio (OR) Kohorte studie Eksponeringsstatus Follow-up Udfald / Fedme / Diabetes

5 Case-kontrol studie Aktuelle helbredsstatus Tidligere eksponering? Case Kontrol / Eksponering Case-kontrol studie Kan forstås som en effektiv måde at udføre et kohortestudie på Er ikke en inferiør type observationel undersøgelse sammenlignet med et kohortestudie Begge undersøgelsestyper er baseret på en underliggende studiebase

6 Case-kontrol studie ' Case-gruppen definerer studiebasen Eksponerings-odds i case-gruppen er 2:2 = 2/2 Fordelingen af eksponeringen: Cases I case-gruppen var: 2 personer eksponerede 2 personer ikke-eksponerede Eksponerings-odds (cases) var: Eksponerings-odds cases = 2/2 Spørgsmålet er: Er case-gruppens eksponering usædvanlig høj?

7 Er casegruppens eksponering usædvanlig høj? For at få svar på dette spørgsmål er det nødvendig at kende fordelingen af eksponeringen blandt RASKE i studiebasen! Case-kontrol studie Studiebasen Kontrolgruppen Eksponerings-odds i kontrolgruppen er 1:5 = 1/5

8 Fordelingen af eksponeringen: Kontroller I kontrolgruppen var: 1 person eksponeret 5 personer ikke-eksponerede Eksponerings-odds (kontrol) var: Eksponerings-odds kontrol = 1/5 Eksponeringen i case-gruppen er altså større end i kontrolgruppen! Case-kontrol studie Studiebasen Case Kontrol Eksponerings Odds Ratio = 2/2 1/5 =5

9 Case-kontrol studie OR = 5 betyder At odds for at få sygdommen er 5 gange større, hvis man er eksponeret, end hvis man ikke er det Hvilket er ækvivalent til en 5 gange højere estimeret risiko Eller at den estimerede relative risiko er 5 OR omtales derfor ofte som et Relativt risikomål Eksponerings OR versus Incidens OR I kohortestudiet estimeres en Incidens OR mens der i case-kontrol studiet estimeres en Eksponerings OR Hvad er forskellen?

10 Case-kontrol studie Tidligere eksponeret? Ja A B Nej C D Eksponerings Odds Case = A/C Eksponerings Odds Kontrol = B/D Eksponerings Odds Ratio (OR) = (A/C) / (B/D) = (A/B) / (C/D) = A x D / B x C Case-kontrol studie Tidligere eksponeret? Ja A C Nej B D Incidens Odds eksp. = A/C Incidens Odds ikke-eksp. = B/D Incidens Odds Ratio (OR) = (A/C) / (B/D) = A x D / B x C = Eksponerings OR

11 Eksponerings Odds Ratio er lig med Incidens Odds Ratio dvs. man går fra sygdom til eksponering i designet, men man konkluderer fra eksponering til sygdom! Case-kontrol studie Hovedformålet med kontrolgruppen er altså alene: at finde fordelingen af eksponeringen blandt RASKE i den studiebase, som cases kommer fra!

12 Valg af kontrolgruppe Man kan finde fordelingen af eksponeringen ved at undersøge hele studiebasen! Det er i princippet det man gør i et kohortestudie! Det er dog ikke nødvendig at undersøge hele studiebasen for at få et godt estimat af fordelingen af eksponeringen Det er mere behændigt alene at bestemme eksponeringen i en stikprøve af studiebasen! Hvordan? Case-kontrol studie Studiebasen Kontrolgruppen Kontrolgruppen udtrækkes som en stikprøve i studiebasen Hvordan?

13 Odds ratio i kohortestudie Kohortestudie Gastrointestinal blødning blandt rhesus-positive og negative individer Blødning Ingen blødning Rhesus pos 50 (a) (b) Rhesus neg 40 (c) (d) Odds for blødning hos Rhesus positive individer: 50 : Odds for blødning hos Rhesus negative individer: 40 : Odds ratio: (50:99950)/(40:99960) = (a x d)/(c x b) = 1,2501 Odds ratio i case-kontrol studie Case-kontrol studie Blødning Ingen blødning Rhesus pos 50 (a) (b) Rhesus neg 40 (c) (d) Odds for Rhesus blandt blødende individer: 50 : 40 Odds for Rhesus blandt ikke-blødende individer: 99950:99960 Odds ratio: (50:40)/(99950:99960) = (a x d)/(c x b) = 1,2501

14 Konfidensinterval SD(ln(OR))=(1/a 1/b 1/c 1/d) 0.5 Case-kontrol studie Blødning Ingen blødning Rhesus pos 50 (a) (b) Rhesus neg 40 (c) (d) Odds ratio: = 1,2501 CI = 0,8178 1,9109 Odds ratio i case-kontrol studie Med en 1% stikprøve (kontrolgruppe) fra studiebasen Case-kontrol studie Blødning Ingen blødning Rhesus pos 50 (a) 999 (b) Rhesus neg 40 (c) 1000 (d) Odds ratio: (50:40)/(999:1000) = (a x d)/(c x b) = 1,2512 CI: 0,8103 1,9286

15 Konklusion Med en 1% stikprøve (kontrolgruppe) OR=1,2512 CI = 0,8103 1,9286 Med hele studiepopulationen (studiebasen) OR=1,2501 CI = 0,8178 1,9109 Vi har udeladt 99% af materialet ; OR har kun ændret sig en smule, på 3. decimal, og konfidensintervallet er blevet minimalt bredere Stikprøven = Efficacy Det er således mere behændigt alene at bestemme eksponeringen i en stikprøve af studiebasen! Fx. alle cases, og Fx. 10 % af kontrolpopulationen, eller 5 kontroller pr. case Dvs. eksponeringsstatus undersøges alene for en mindre fraktion af studiebasen

16 Case-non-Case studie Klassisk case-kontrol Kontrolgruppen udtrækkes tilfældigt blandt personer i studiebasen, Der fortsat er i risiko (dvs. raske) ved afslutning af follow-up/studieperioden Antallet af eksponerede og ikke-eksponerede individer i stikprøven afspejler b og d OR = OR Case-non-Case studie Kan vi ikke være lidt mere effektive? Personer Eksponering Udfald Ja Nej Ja a b NA=1 Nej c d NA=0 Cases Noncases

17 Case-kohorte studie Kontrolgruppen udtrækkes tilfældigt fra studiebasen Ved start af follow-up, hvor alle endnu er raske, uafhængig af case-status senere i follow-up Antal af eksponerede og ikke-eksponerede individer i stikprøven afspejler N og N Risk ratio = RR Nested case-kontrol studie En eller flere kontroller udtrækkes tilfældigt blandt personer i studiebasen, Enten via Incidence density sampling eller Risk set sampling Antallet af eksponerede og ikke-eksponerede individer i stikprøven afspejler t og t OR = Incidens Rate Ratio = IRR

18 Studie Base Hvordan udtrækkes kontrolstikprøven i studiebasen? N N t 0 t 1,..., t n t slut Tid t = t 0 t = (t 1,,t n ) t = t slut Case-kohorte Nested Case-Kontrol Case-non-Case Incidence-density density sampling Persontid Cases anvendes sammen med et tilfældig udtræk af persontid Eksponering Udfald Ja Ja a PT PTA=1 No c PT PTA=0 Begreber Index dato Eligible persontid Pool af persontid

19 Incidence-density density sampling Persontid Eksponering Udfald Ja P-T Ja a PT Nej c PT PTA=1 A=1*fA=1 *f PTA=0 A=0*f *fa=0 Cases Kontroller Sampling af persontid Density sampling Sandsynligheden for at blive udvalgt er proportional med længde af deltagelse i kohorten Incidence-density density sampling Persontid Density sampling Eksponering Udfald Ja P-T Ja a PT Nej c PT PTA=1 A=1*fA=1 *f PTA=0 A=0*f *fa=0 Cases Kontroller NB! Kontroller udvælges uafhængigt af eksponeringen. Ingen selektionsbias. Fordelingen af eksponering blandt kontroller er et unbiased estimat af eksponeringsfordelingen I befolkningen

20 Incidence-density density sampling Persontid Eksponering Udfald Ja P-T Ja a PT Nej c PT PTA=1 A=1*fA=1 *f PTA=0 A=0*f *fa=0 Cases Kontroller Density sampling Odds ratio [a / b ] / [c/ d ] [a/ PTA=1*fA=1] / [c/ PTA=0*fA=0] IF fa=1 = fa=0 [a/pta=1] / [c/pta=0] = IRR Odds ratio = IRR Risk-set set sampling Persontid Risk Set Begreber Risk set Højt stratificerede data Personer i risiko på tidspunktet for en case diagnose

21 Risk-set set sampling Persontid Eksponering Udfald Incidensrate ratio stratificeret på tid Ja Ja a PT PTA=1 fra fra risk set Nej c PTA=0 fra risk set Risk-set set sampling Persontid Risk Set Sampling: Sampling af kontroller blandt ikke-cases i risk set Incidensrate ratio stratificeret på tid

22 Risk-set set sampling Persontid Eksponering Udfald Ja Ja a PT PTA=1 fra fra risk set Nej c PTA=0 fra risk set IRR stratificeret på tid, eller matchet på tid Matched case-kontrol Persontid Risk Set Sampling Incidensrate ratio stratificeret på tid Matched on time IRR

23 Matched case-kontrol Persontid Udvælgelse af kontroller med samme karakteristika (kalendertid, alder, køn, hospital, osv.) som cases Ikke for at justere for confounding Matched IRR Case- og kontrolgruppen skal være sammenlignelig! Samme studiebase : Kontrolgruppen er ikke den totale non-case population, men den del af non-case populationen, som ville have været identificeret som cases, hvis de havde fået sygdommen!

24 Case- og kontrolgruppen skal være sammenlignelig Er det nødvendigt at inklusions- og eksklusionskriterierne er de samme for både case- og kontrolgruppen? Ja Valget af kontrolgruppen er altid specifik til case-gruppen! Matching i case-kontrol studier Formål Øge effektiviteten (Confounder control) Ulemper Kan ikke belyse effekt af match-variable Kan være svært at finde passende kontroller Caveats Risiko for overmatching, tab af præcision Introducere confounding hvor der ingen var initialt

25 Match-pair design i case-kontrol studier For hver case udvælges en rask (for den pågældende case-sygdom) kontrol med samme karakteristika Fx. For en 55-årig mand med en 1. cancerdiagnose, udvælges en mand med samme fødselsår, sygdomshistorie (ingen tidligere cancersygdom), og bopæl Bindingen mellem case og tilhørende kontroller fastholdes i analyserne Match-pair analyse Betinget logistisk regression Match-pair design i case-kontrol studier Match-pair analyse (1:1), eksempel: I 42 par var case eksponeret og kontrolpersonen ueksponeret I 14 par var case ueksponeret og kontrollen eksponeret I 203 par var både case og kontrol ueksponeret I 23 par var begge eksponerede Par med identisk eksponeringsstatus bidrager ikke til analysen OR = ratio mellem diskordante par = 42/14 = 3.0

26 Case-kontrol studier - Fordele Statistisk effektiv metode (at udføre et kohortestudie på) Billigere (end særlig prospektive kohortestudier) Kan belyse multiple eksponeringer Tillader studier af sjældne sygdomme hvis eksponeringen ikke er sjælden En række forskellige typer af case-kontrol studier, som kan appliceres til givne problemstillinger Case-kontrol studier - Ulemper Tillader generelt alene udregning af relative effektmål (OR, IRR, AP) Tillader i den snævreste definition alene undersøgelse af een sygdom Dog muligheder for multicase-kontrol studier i registerundersøgelser Kontrolselektionen kan være vanskelig Den retrospektive etablering af eksponeringskarakteristika kan være problematisk Kan være vanskelig at forstå for uerfarne læsere (og desværre ikke sjældent også reviewere)