MAGASINET. MAGASIN FOR PRAKTISERENDE LÆGER og SPECIALLÆGER LÆS INDE I BLADET. Underbehandling af depression AF OVERLÆGE JENS KNUD LARSEN

Transkript

1 Nr. 4 september års jubilæum 2012 SCANPUBLISHER A/S 26. årgang MAGASINET TIL VENTEVÆRELSET DIT LÆGEMAGASIN INDLÆG ISSN Nr MAGASIN FOR PRAKTISERENDE LÆGER og SPECIALLÆGER LÆS INDE I BLADET Underbehandling af depression AF OVERLÆGE JENS KNUD LARSEN Behandling med SSRI antidepressiva under graviditeten AF PROFESSOR, LEDENDE OVERLÆGE POUL VIDEBECH Mere forskning på akutområdet AF JOURNALIST MERETE KABEL Nyt fra gynækologifronten AF GYNÆKOLOG CHRISTINE FELDING

2

3 Ansvarshavende: John Vabø, cand. polit. Redaktionen: Speciallæge, oftalmologi, Pieter Zibrandtsen Speciallæge dr. med., Eivind Gudmand-Høyer Speciallæge i gynækologi og obstetrik Tove Wisborg Klinikchef, overlæge dr. med., Jette Ingerslev Overlæge, psykiater, herbalist, Klavs Nicholson Speciallæge i gynækologi, Christine Felding Speciallæge i gynækologi, Claus Christoffersen Overlæge dr. med. Finn Ursin Knudsen Artikler, pressemeddelelser, produktinformationer m.v. modtages på cd i wordperfect eller på tbv@scanpublisher.dk, og skal være redaktionen i hænde senest 3 uger før udgivelsestidspunktet. Illustrationer, fotos mv. skal leveres som orginalmateriale eller elektronisk som PDF, JPG.Power Point filer kan ikke bruges. Citat tilladt med kildeangivelse. Annoncer: Adriana Radaic ar@scanpublisher.dk Abonnement: 6 udgaver (incl. moms): Kr. 225,- Adresseændringer m.v. bedes mailet til Hanne Solberg på hs@scanpublisher.dk Ved henvendelse bedes abonnementsnummer oplyst (otte cifre, påtrykt bag på magasinet). abonnement@scanpublisher.dk Redaktionens og udgivers adresse: SCANPUBLISHER A/S Forlaget John Vabø A/S Emiliekildevej 35, 2930 Klampenborg Tlf.: Fax: www. scanpublisher.dk ISSN Nr INDHOLD 4/2012 Underbehandling af depression AF OVERLÆGE JENS KNUD LARSEN, PSYKIATRISK CENTER BALLERUP. 5 Mangel på D-vitamin øger risikoen for diabetes AF JOURNALIST IRENE BERG SØRENSEN, VIDENSKAB.DK 12 Styrketræning forebygger diabetes 2 16 Behandling med SSRI antidepressiva under graviditeten AF PROFESSOR, LEDENDE OVERLÆGE POUL VIDEBECH, ÅRHUS UNIVERSITETSHOSPITAL, RISSKOV 18 Mere forskning på akutområdet AF JOURNALIST MERETE KABEL 24 Nyt fra gynækologifronten AF GYNÆKOLOG CHRISTINE FELDING 28 Kvinder i Danmark skal have hjælp til at leve med hiv 32 Administrationen: Katja Neergaard kn@scanpublisher.dk Layout og tryk: Scanprint a s Kontrolleret af Kontrolleret oplag: i perioden 1. januar juni 2011 LÆGEMAGASINET 4 3

4

5 UNDERBEHANDLING AF DEPRESSION AF OVERLÆGE JENS KNUD LARSEN, PSYKIATRISK CENTER BALLERUP. Er det virkelig rigtigt, at depressioner underbehandles? I en dansk Ph.d. afhandling beskrev man forekomsten af let, moderat og svær depression i Danmark. Et spørgeskema, som var udarbejdet til pålideligt at kunne stille depressionsdiagnoser i overensstemmende med den gældende sygdomsklassifikation ICD-10, udsendtes til 2040 tilfældigt udvalgte voksne personer fra det danske folkeregister. Undersøgelsen gennemførtes i april personer svarede, hvoraf 1,5 % var let deprimerede, 1,2 % moderat deprimerede og 1,4 % svært deprimerede. Samlet 4,1 %, nogenlunde svarende til i alt deprimerede personer på undersøgelsestidspunktet i den danske befolkning (1). Samme år blev der iflg. Lægemiddelstyrelsens statistik udskrevet recepter på antidepressiv medicin til i alt personer. Man regner med, at % af alle kvinder og 7-12 % af alle mænd får en behandlingskrævende depression i løbet af livet. Specielt hyppigheden af lettere og moderate depressioner er øget i de sidste årtier, skrev professor Lars Kessing i Patienthåndbogen i 2011 (2). Over- eller underbehandling? Hvad angår depression af lettere grad anbefales medikamentel antidepressiv behandling almindeligvis ikke, men kognitiv psykoterapi. Forbruget af antidepressiva stiger stadigvæk, som Tabel 1 viser. Det gælder særligt for forbruget af nyere antidepressiva, SSRI antidepressiva og SNRI antidepressiva, mindre af TCA 1. Forbruget i tabellen er opgjort i DDD, som betyder definerede døgndoser. For fx citaloprams vedkommende er den definerede døgndosis 20 mg, som er lavere end den sædvanlige terapeutiske dosis, som er 40 mg dagligt. Der udskrives stadigvæk med stor sandsynlighed antidepressiv medicin til personer, som aktuelt ikke har en behandlingskrævende depression. På trods heraf får mange med depression ikke stillet diagnosen, de får ikke det rigtige antidepressivum i den korrekte dosering og de behandles ikke optimalt. Lad mig illustrere problemet med en sygehistorie: I et fremmed land sygnede en midaldrende kvinde hen med en svær depression. Under det lange sygdomsforløb 1. SSRI = Selektive Serotonin genoptagelseshæmmere. SNRI = Serotonin-Noradrenalin genoptagelseshæmmere. TCA = Tricykliske antidepressiva. Tabel 1. DDD (Definerede Døgndoser) pr indbygger pr kvartal i Danmark kvartal kvartal kvartal SSRI antidepressiva SNRI + NARI* antidepressiva Tricykliske antidepressiva Mirtazapin Irreversible MAO-hæmmere** Agomelatin*** Quetiapin = Seroquel * Edronax = reboxetin. ** Marplan = isokarboxazid. *** Valdoxan = agomelatin blev markedsført i 2. kvartal LÆGEMAGASINET 4 5

6 Figur 1. Gordon Parkers forslag til inddeling af depressionsspektret. Der skelnes mellem psykotisk depression, melankolsk depression og nonmelankolsk depression ud fra tilstedeværelsen af specifikke kliniske symptomer (7). behandledes hun hos flere psykiatere med forskellige nyere antidepressiva og var også en kort overgang indlagt på en lokal psykiatrisk afdeling. Ingen af de antidepressive midler havde en klar og tydelig antidepressiv virkning og da depressionen endelig var ved at lette, endte hun med at tage sit liv. ECT (electro convulsive therapy), som ikke var en gængs behandling lokalt i det pågældende land, blev ikke foreslået. Heldigvis er ECT overalt en anerkendt behandling i Danmark, ikke mindst takket være en livslang indsats af professor emeritus Tom Bolwig, Rigshospitalet. ECT anvendes hyppigt og tilsyneladende i stigende omfang i Danmark, hvilket kan være forårsaget af utilfredsstillende behandlingsresultater med tidens antidepressive midler. Lad det være en tommelfingerregel at overveje ECT tidligt i forløbet af en svær depression og senest efter én fejlslagen medikamentel behandling. Særligt hvis der er psykotiske symptomer og begrundet mistanke om suicidale tilskyndelser. ECT kræver som hovedregel indlæggelse på en psykiatrisk afdeling og der kan med rette spørges, om der er plads nok på de psykiatriske afdelinger til at rumme alle patienter med svær depression. En del patienter kan dog med fordel behandles ambulant med ECT, dels i slutningen af en ECT- serie dels i forbindelse med den stadig hyppigere anvendelse af ECT som vedligeholdelsesbehandling, hvor der gives ECT med en til flere ugers mellemrum på ubestemt tid. Sengeudtyndingen fra senge til knap senge har haft sin pris. Tidens depressionsbehandling er i høj grad en ambulant opgave, som det fx er formuleret i en MTV rapport fra 2006, hvor der slås til lyd for en vis subspecialisering af psykiatrien med oprettelse af ambulante enheder i Danmark til behandling af affektive lidelser (3). Herunder er der en række faglige problemstillinger, som nøje bør overvejes, når den korrekte behandling skal iværksættes og gennemføres: Er diagnosen korrekt? Valg af behandling, som afhænger af depressionens sværhedsgrad. Medikamentel behandling og/eller psykoterapi. Ved medikamentel behandling, præparatvalg. Dosis af det anvendte antidepressivum og varighed af behandlingen. Evt. kombination af flere antidepressive midler samtidigt, kombinationsbehandling. Hvilken behandling skal vælges, hvis først givne behandling er virkningsløs? Ved tidligere forekomst af depression, respons på behandlingen. Stress og depression DEPRESSIONSDIAGNOSEN 2 MAO-hæmmere = MonoAminoOxidase-hæmmere som fx de i Danmark indregistrerede Marplan og Aurorix Patienter henvender sig almindeligvis ikke til lægen, første gang de oplever en depression, med udsagnet: Jeg lider af depression og vil gerne behandles. Snarere præsenterer de en række klager, som kan være nok så diffuse og selv om lægen måske fastslår, at der foreligger en depression, stilles ofte spørgsmålet: hvorfor. Problemet er, at der i forbindelse med alvorlige sygdomme som depression ofte knytter sig et ønske om forståelse, om at kunne finde ud af hvorfor og ikke bare hvordan. Som den amerikanske forfatter Susan Sonntag siger, giver depression som andre sygdomme ingen mening, de er mysterier som døden og en psykologisk forståelse af sygdommen underminerer virkeligheden og er med til at fjerne patienterne fra en ordentlig lægelig behandling (4). Det er kun godt 50 år siden, at man med de første tricykliske antidepressiva og MAO-hæmmere 2 blev i stand til at behandle depressioner med medicin. Før den tid blev mange depressive patienter behandlet med psykoterapi, som det fx er beskrevet i Peter Kramers klassiske værk fra 1993 (5). Heri nævnes, at den amerikanske psykiater Donald F. Klein og andre tilbød antidepressiv behandling til patienter, som ikke responderede på psykoterapi. Et ofte gunstigt behandlingsresultat heraf og et ønske om at klassificere depressive tilstande ud fra kliniske kriterier var den direkte baggrund for nutidens depressionsdiagnostik. De nye klassifikationssystemer, som vores ICD-10 fra 1992 er teoriløse og beskrivende. Depressionskategorierne defineres operationelt, idet ætiologiske overvejelser fx om ydre forholds medvirken ikke indgår i diagnosticeringsprocessen. Depressioner opdeles efter sværhedsgrad i lettere og moderate depressioner med eller uden melankoliformt syndrom eller i svære depressioner med eller uden stemningskongruente eller stemningsinkongruente symptomer. Som det med rette er påpeget, sammenblander denne sygdomsinddeling typologi og sværhedsgrad. Alle symptomer vægtes ens og ved en simpel sammentælling klassificeres depressionen som værende af lettere, moderat eller svær grad. Mange har reageret på denne inddeling. Den australske psykiater Gordon Parker har således på baggrund af en større interviewbaseret undersøgelse foreslået en model, som adskiller psykotiske, melankolske og non-melankolske typer af depression fra hinanden (Figur 1)(6,7). I det hele taget har det været svært at udrydde begrebet endogen depression, kendetegnet ved melankoliforme symptomer som døgnvariation, tidlig opvågning, svær søvnforstyrrelse, nedsat appetit og vægttab, udtalt tab af lyst og interesse og svær ubegrundet skyldfølelse. Der er således god grund til, som historikeren Edward Shorter påpeger, i en kommende klassifikation

7 af depressive lidelser at vende tilbage til inddelingen af depressionsspektret i to hovedkategorier: melankolske og nonmelankolske depressioner (8). Det siger sig selv, at en depressionsdiagnostik, som på nogle områder er diskutabel, giver et dårligt grundlag for at anvise den rette behandling. De indlysende fordele ved ICD-10, hvor hele årsagsdiskussionen om depressionens evt. psykologiske baggrund med rette er udeladt, svækkes af den mangelfulde typeopdeling. Dette problem er mindre iøjnefaldende ved svær depression, hvorimod anseligt ved lettere depression og måske også ved depression af moderat grad. Hvad der gælder for ICD-10, gælder også for den amerikanske sygdomsklassifikation DSM-IV og forgængeren DSM-III fra De er også beskrivende og teoriløse klassifikationssystemer. Der opereres med kategorien major depression, som næsten er gået over i dansk fagsprog som begrebet major depression, der stort set dækker kategorierne moderat og svær depression og defineres tilsvarende. Der ingen tvivl om, at netop kategorien major depression har været uhyre anvendelig for medicinalindustrien (8). Stort set alle klinisk kontrollerede undersøgelser har undersøgt effekten af forskellige antidepressiva på major depression på trods af, at denne kategori i høj grad er heterogen. Det har derfor snarere været reglen end undtagelsen, at det har været umuligt at finde forskelle mellem forskellige antidepressive midler. Lige bortset fra de danske DUAG 3 -undersøgelser, som på indlagte patienter har vist, at det tricykliske antidepressivum klomipramin var mere effektivt end henholdsvis citalopram, paroxetin og moklobemid i 3 forskellige undersøgelser. Det er en ringe klinisk hjælp, hvis de fleste klinisk kontrollerede undersøgelser over effekten af et nyt antidepressivum finder, at dette er lige så godt som alle tidligere på en blanding af flere slags depressioner. I den kliniske hverdag er det af den største betydning at have kendskab til, om et givet antidepressivt middel virker på en bestemt undertype af depression som fx en depression med melankoliforme symptomer og ikke blot på den blandede kategori major depression. Undersøgelser herom er mangelfulde og tilsvarende vil de behandlingsvejledninger, som nødvendigvis må 3 DUAG = Danish University Antidepressant Group basere sig på den eksisterende litteratur, være ufuldstændige. STRESS OG DEPRESSION Der er en sammenhæng mellem stress og depression i den forstand, at en række ydre livsbegivenheder kan udløse depression hos arveligt disponerede individer. Stressende arbejdsvilkår har været knyttet sammen med en øget forekomst af depression, men andelen af depressive på arbejdsmarkedet er ikke større end i baggrundsbefolkningen. Derimod har man generelt fundet, at der er en højere depressionsforekomst blandt arbejdsløse end blandt arbejdstagere. Dette sidste kan enten skyldes, at det er stressende at være arbejdsløs eller snarere, at personer med depression glider ud af arbejdsmarkedet. Hvorom alting er, anføres stress ofte som årsag til eller baggrund for sygelighed. Det er næsten blevet acceptabelt at lide af stress, hvorimod der ikke er megen prestige i at lide af depression. Utvivlsomt vil mange henvende sig til lægen med klager over at lide af stress, hvor den klinisk vigtige opgave er at afklare, om der snarere foreligger en behandlingskrævende depression. Stress forstås traditionelt som en tilstand, hvor aflastning, samtale og psykoterapi hjælper, hvorimod antidepressiv medicin ikke har effekt. Man taler ligefrem om et stresssyndrom, som har stor lighed med begreber som fx udbrændthed, kronisk træthedssyndrom og exhaustion syndrom. Som det er formuleret i en af Psykiatrifondens publikationer påvirker stress signalstoffer og hormoner i hjernen. Når man er stresset, løber kortisoldannelsen løbsk, der ses en øgning i kortisolniveauet, hvilket kan være farligt for krop og hjerne (9). De fysiske symptomer på stress er oplistet som: hovedpine, hjertebanken, svedeture, nedsat immunforsvar, hyppige infektioner, appetitløshed, svimmelhed, diarré, rysten på hænderne og nedsat lyst til sex. De psykiske symptomer er: træthed og søvnproblemer, hukommelsesbesvær, ulyst, anspændthed, koncentrationsbesvær, utålmodighed, angst for almindelige problemer, uforklarlig angst og depression. De adfærdsmæssige symptomer er: kritisk og irritabel, manglende overblik, ubeslutsomhed, kynisk og følelseskold, øget brug af stimulanser, mangel på engagement og periodisk fravær (9). Der er, som denne liste omhandler, et stort overlap til de kendte depressionssymptomer. Intet er derfor vigtigere end at spørge ind til de specifikke depressionssymptomer, når en patient henvender sig med en klage over stress. Depression kan behandles, men er en langvarig sygdom, hvorimod stress almindeligvis er af forbigående karakter og idet symptomerne vil aftage eller forsvinde, når man holder fri, har ferie eller sygemeldes. Har man derimod en depression, aftager symptomerne ikke. Tværtimod fortsætter de enten uforandret eller forværres, når man holder fri (9). Stresslitteraturen er voksende og der dukker nye diagnoser op, hvor som nævnt udbrændthed og exhaustion syndrom er de hyppigst omtalte. Vi kender ikke disse syndromers relation til depression og man kan derfor let blive forført til at fokusere på udbrændtheden eller exhaustion syndromet som den forklarende årsag til tilstanden. Således også i almen praksis, når der skal skrives lægeerklæring ved sygemelding og i mange pensionssager. En svensk undersøgelse bekræfter denne tendens langtidssyge svenskere med psykiske lidelser undersøgtes (10). Iflg. ICD-10 var de hyppigste diagnoser i denne population depression, angstlidelser, belastningsreaktioner, udbrændthed og exhaustion syndrom. De to sidste diagnosekategorier registreredes med henholdsvis en Z og en T diagnose i ICD-10, som almindeligvis ikke er hoveddiagnoser, men blot kategorier, der nærmere beskriver visse ydre belastninger. Den svenske undersøgelse fandt, at 26 % af populationen efter 3 år var tilkendt førtidspension. Vi mangler endnu at få præciseret den initiale diagnoses stabilitet, om der altså efter de 3 år fortsat forelå symptomer på udbrændthed og exhaustion syndrom eller om en del havde vist sig at lide af depression. BEHANDLINGSPROGRAMMER Sundhedsstyrelsen udsendte i 2007 Referenceprogram for unipolar depression hos voksne (11). Dette omfattende skrift på 139 sider behandler forekomst og diagnostik af depression, årsager og risikofaktorer ved unipolar depression, opsporing og risikogrupper, udredning og differentialdiagnostik, generelle behandlingsprincipper, farmakologisk behandling af aktuelle episoder, medi- LÆGEMAGASINET 4 7

8 kamentel behandling af særlige grupper, farmakologisk langtidsbehandling, psykologisk og kombineret behandling, ECT og andre former for behandling, organisation, sundhedsøkonomi, forskning, register samt appendiks A med orientering om internationale vejledninger og appendices over anbefalede vurderingsskalaer. I et afsnit om visitation til behandling viser en skitse, at behandlingen af depressive patienter i Danmark foregår i samspil mellem almen praksis, praktiserende psykolog, speciallæge i psykiatri, psykiatrisk afdeling, psykiatrisk speciallægeklinik og distriktspsykiatrisk center. Når det gælder en vurdering af, hvor i sundhedssystemet en patient kan behandles mest hensigtsmæssigt, nævnes følgende faktorer som værende bestemmende: Den aktuelle depressions sværhedsgrad. Tidligere forekomst af depression. Forekomst af selvmordstanker. Forekomst af psykotiske symptomer. Forekomst af somatiske lidelser. Tilstedeværende kognitive deficit. Forekomst af angst eller svær søvnløshed. Mulighed for støtte i hjemmet (netværk). I forlængelse heraf har alle hospitalsafdelinger, ambulatorier og distriktspsykiatriske centre, som behandler depressive patienter, fra den 1. januar 2011 indberettet konkrete data til Sundhedsstyrelsen i det såkaldte nationale indikatorprojekt (NIP) 4. Dette projekt har i en årrække fungeret indenfor udvalgte områder i somatikken og i psykiatrien indenfor skizofreniområdet. Formålet er naturligvis ved at fokusere på konkrete forhold vedrørende bestemte sygdomsområder at bedre behandlingen i videste forstand. For depressionsområdet er følgende indikatorer foreløbigt fastlagt: Vurdering ved speciallæge Somatisk udredning Vurdering af sociale støttebehov Vurdering af depressionens sværhedsgrad Vurdering af selvmordsrisiko Tilbud om psykoterapi Tilbud om pårørendekontakt For hver indikator er der endvidere fastsat en tidsfrist for, hvornår den er opfyldt, fx skal vurdering ved speciallæge ske senest 30 dage efter første ambulante besøg. Det er et meget omfattende og et meget tidskrævende projekt, som søsattes indenfor depressionsområdet den 1. januar I mange henseender korresponderer de valgte indikatorer med de indikatorer, som de psykiatriske afdelinger bliver målt og vejet på i disse år gennem akkrediteringsprocessen. Et eller andet sted har denne proces også som formål at styrke behandlingen og højne kvaliteten af denne. Et lignende projekt er udgået fra Dansk Almenmedicinsk Kvalitets Enhed (DAK-E), hvor man har arbejdet med 7 indikatorer for monitorering af depressionsbehandling i almen praksis. Målet er meget klart beskrevet som følger: at få opsporet de patienter, hvis symptomer med fordel kan klassificeres og behandles som en depression, dvs. med lægekontakter, farmakologisk behandling og/eller psykoterapeutiske tiltag 5. Med rette peges der på den praktiserende læges centrale rolle, idet det anføres: Den praktiserende læge er en nøglefigur i depressionsbehandlingen. Langt den største del af patienterne med depressiv lidelse diagnosticeres og behandles i almen praksis. Imidlertid er diagnostik og behandling af depression i dette regi vanskeligt mht. indikation og tidspunkt for påbegyndelse af medicinsk behandling, herunder korrekt dosering og varigheden af behandlingen Som tidligere nævnt er det største problem imidlertid at opspore patienter med depression Med de nyeste projekter: NIP fra 1. januar 2011 og DAK-E s pilotprojekter fra 2010 er der satset stærkt på opsporing, diagnostik og vilje til behandling. Resten afhænger af de givne behandlingsmetoders effektivitet og hvordan de praktiseres. På side 47 i referenceprogrammet præsenteres en behandlingsalgoritme (Figur 2), som naturligvis må tage udgangspunkt dels i den gældende ICD-10 klassifikation, dels være evidensbaseret. Først og fremmest afspejler algoritmen, at der er mange behandlingsalternativer, hvis første, andet eller tredje behandlingsvalg svigter. Med andre ord, indirekte formuleret, at det snarere er reglen end undtagelsen, at første valgte behandling som monoterapi i en lang række tilfælde ikke er virksomt nok. Som hovedregel gælder, at nyere antidepressiva som førstevalg ved svær depression i ca. 40 % af tilfældene kurerer depressionen, hvor fuld remission ved anvendelse af tricykliske antidepressiva og ECT opnås hos ca. 60 % respektive hos ca. 80 %. Behandlingsalgoritmen prioriterer anvendelsen af nyere antidepressiva, eftersom den gunstigere bivirkningsprofil fremmer behandlingsadhærensen. Måske er ECT gennemgående placeret for sent og ligeså tricykliske antidepressiva, men behandlingsalgoritmen præsenterer i store træk, hvordan behandlingen gennemføres eller søges gennemført i Danmark. Altså måske mange forgæves behandlingsforsøg, inden man enten finder den rette behandling eller depressionen går over af sig selv. Måske burde behandling med den irreversible MAO-hæmmer Marplan også være nævnt, eftersom behandling med dette lægemiddel undertiden viser sig effektiv, når anden behandling svigter. MAOhæmmere nævnes dog kursorisk side 45 i referenceprogrammet. En antidepressiv behandling kan ikke gennemføres bedre end ved hjælp af de midler, man har til rådighed. Der er stadigvæk i høj grad brug for forskning på området for at finde nye antidepressive midler, som har bedre og sikrere effekt på depression end de eksisterende, første gang de anvendes, hvilket også behandles i et afsnit om forskning i slutningen af referenceprogrammet. Om en sådan forskning kan gennemføres fri af kommercielle interesser, som der peges på, kan man måske sætte spørgsmål ved under henvisning til, at stort set alle psykofarmakologiske gennembrud indenfor depressionsbehandlingen har og har haft rod i parallelle kommercielle interesser. Man kan også hæfte sig ved, at antidepressiva med nye virkningsprofiler stort set ikke er set gennem de sidste år, lige bortset fra et enkelt antidepressivum med virkning på melatoninsystemet, som markedsførtes for nogle få år siden. En række lægemiddelfirmaer har forsøgt at fremstille antidepressiva, som gennem en påvirkning af stresshormon-aksen indirekte hæmmer stresshormonet kortisol, men ingen af undersøgelserne har båret frugt. I det hele taget er der ofte problemer med tidens antidepressiva, som ikke virker særlig godt, skriver historikeren Edward Shorter i en meget læseværdig bog fra 2009 (12). Hvordan kunne det ske, spørger han og behandler i bogens små 300 sider de muligt skyldige: 1. Medicinalindustrien, som fremmede udvik-

9 lingen af SSRI-antidepressiva med færre bivirkninger på bekostning af tricykliske antidepressiva og MAO-hæmmere. 2. Nutidens klassifikationssystemer, som har udvidet depressionsområdet enormt langt ud over det oprindelige, som hovedsageligt omfattede melankoliforme depressioner. 3. Registreringsmyndighederne (FDA) 6, som svigtede ved ikke at kræve bedre data. 4. Mange i den akademiske psykiatri, som lod tingene passere uden at reagere mod registreringsmyndighederne. Referenceprogrammet går let hen over det vigtige dosisspørgsmål, hvor der måske er allermest at hente ved med det samme at ordinere eller stile mod den mest effektive dosis. Ved at underdosere et givet antidepressivum opnås ikke den tilstrækkelige virkning, hvorefter man føler sig fristet til at prøve noget nyt. En forklaring er, at der er gennemført meget få dosis-virkningsundersøgelser, særligt med nyere antidepressiva og at de pågældende lægemidler ofte må doseres i højere dosis end den rekommanderede, før man opnår effekt. Der findes andre behandlingsalgoritmer. Således en algoritme, som skyldes det stort anlagte amerikanske STAR*D 7 projekt, som er en multicenterundersøgelse over effekten af antidepressiva og kognitiv psykoterapi hos ambulante patienter med major depression uden psykotiske symptomer (13). I sin komplekse udformning minder STAR*D algoritmen meget om Sundhedsstyrelsens med den forskel, at ECT ikke indgår, da det drejer sig om ambulante patienter. Endvidere er de valgte antidepressiva delvis andre end i Sundhedsstyrelsens algoritme og algoritmen indeholder både en MAOhæmmer og thyreoideahormoner i trin 4 respektive trin 3. Tricykliske antidepressiva i form af nortriptylin findes først i trin 3, hvor den danske algoritme placerer tricykliske antidepressiva allerede i trin 2 (og i trin 1, når det gælder indlagte patienter). Interessant er det at se på remissionsraterne, altså hvor mange % af patienterne, der opnåede fuld helbredelse i de forskellige trin af behandlingen. Videre behandling i trin 2,3 og 4 besluttedes ved mangelfuldt respons i trin 1. I trin 1 opnåede 36 % fuld remission, i trin 2 mellem 25 % og 41 %, i trin 3 mellem 6 % og 30 % og i trin 4 mellem 15 % og 16 %. Den gennemsnitlige dosis af nortriptylin i trin 3 var 96 mg/d, hvilket for en del af patienterne med meget stor sandsynlighed er en for lav dosering og som også kun resulterede i remission hos yderligere 16 % (14). Jf. en dansk disputats fra 1984 som fandt, at langt den største del af de inkluderede patienter i undersøgelsen behandledes med nortriptylin i en dosis på 150 mg/d eller højere (15). Kliniske erfaringer med nortriptylin tyder netop på, at man i primærsektoren eller ambulant ofte har behandlet med for lave doser af nortriptylin eller at man ikke har monitoreret behandlingen med plasmabestemmelse. ANVENDELSE AF ANTI- PSYKOTIKA I DEPRESSIONS- BEHANDLINGEN Publicering af positive behandlingsresultater med antidepressiva er blevet favoriseret i litteraturen (16). Alligevel er helbredelsesraterne lave, som det fx fremgår af STAR*D undersøgelsens resultater (13). Endvidere kan resultaterne fra kliniske undersøgelser ikke uden videre overføres til klinisk praksis. Der er oftest hos den enkelte patient ikke tale om ingen bedring eller fuld helbredelse, men snarere om nogen bedring (17). Set tilbage var det måske 6 FDA = Food and Drug Administration, (de amerikanske sundhedsmyndigheder) 7 STAR*D = Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression Figur 2. Behandlingsalgoritme: klinisk vejledning for medicinsk behandling og ECT ved unipolar depression. Betegnelsen unipolar depression er anvendt som samlebegreb for depressiv enkeltepisode og periodisk depression i ICD-10 s forstand og er således afgrænset fra depression som led i den bipolare sygdom (11). LÆGEMAGASINET 4 9

10 ikke så overraskende, at det lykkedes medicinalfirmaet AstraZeneca i 2005 at dokumentere, at quetiapin (Seroquel), som var registreret til behandling af skizofreni, kunne anvendes til behandling af bipolar depression (18). Quetiapin i depotformuleringen har i dag endvidere indikationen: svær depressiv episode hos patienter med unipolar depression, som ikke har responderet tilstrækkeligt på monoterapi med antidepressiva. Den fortsatte øgning i anvendelsen af quetiapin, hvis definerede døgndosis er 400 mg har måske baggrund i en stigende anvendelse som tillægsbehandling indenfor depressionsområdet og det bipolare område. (Tabel 1). På samme tid blev opmærksomheden rettet mod den udbredte anvendelse af antidepressiva ved bipolar depression. Som det blev noteret i en leder overgår anvendelsen af antidepressiva ved bipolar lidelse langt anvendelsen af stemningsstabiliserende lægemidler og antipsykotika. Oftest endog i monoterapi, hvor der ikke ydes nogen beskyttelse mod udvikling af mani, blandingstilstand, acceleration af sygdomsforløbet og selvmordsrisiko (19). Hvis man skal anvende antidepressiva ved bipolar depression, bør det under alle omstændigheder ske under dække af stemningsstabiliserende behandling (20). Udover det bipolare område og behandlingsresistente unipolare depressioner anvendes antispsykotika i behandlingen af depressioner med psykotiske symptomer. En Cochrane undersøgelse har anbefalet, at behandling med antipsykotika ved psykotisk depression enten starter samtidig med den antidepressive behandling eller tillægges ved mangelfuld effekt af antidepressiva alene (21). KONKLUSION Selv om der udskrives langt flere recepter på antidepressiv medicin, end der er depressive patienter, er det ingen garanti for, at patienter med depression får en korrekt behandling. Som det anføres i Sundhedsstyrelsens referenceprogram, er det store problem opsporing af patienter med depression. Det har man indenfor de sidste par år søgt at råde bod på. En moderne tendens til at overbetone betydningen af stress i tilværelsen har ført til opstilling af nye syndromer som udbrændthed og exhaustion syndrom, hvis diagnostiske validitet er usikker. Utvivlsomt skjuler der sig en del depressive patienter bag disse og lignende betegnelser. Værst er dog grundlaget for hele vor depressionsdiagnostik, som hovedsageligt kun inddeler efter sværhedsgrad og ikke efter typologi. Depressionsspektret er heterogent og det er usandsynligt, at de forskellige antidepressiva virker lige godt på alle slags depressioner. Før vi finder måder til at løse dette problem på, vil resultatet af vores depressionsbehandling være utilfredsstillende og raterne for fuld helbredelse i første forsøg være lave, som eksemplerne i denne artikel angiver. Et alvorligt problem er det, at tidens antidepressiva har en gennemsnitlig helbredelsesrate af svær depression på ca. 40 %. Indenfor området af bipolar depression er et paradigmeskift på vej, eftersom anvendelsen af antidepressiva problematiseres og under alle omstændigheder kun bør anvendes under dække af stemningsstabiliserende behandling, som fx kan gennemføres med lithium og flere nyere antipsykotika. Behandlingsalgoritmer er til stor hjælp, men det er vigtigt, at man ikke sparer de mest effektive midler til sidst, ligesom korrekt dosering er nødvendig. Gammel viden om gunstig effekt af ECT og tricykliske antidepressiva ved melankolske depressioner bør yderligere indbygges. Ved major depression har man gennemgående fundet minimale forskelle mellem forskellige antidepressiva, psykoterapi og placebo (21). Det skulle nødig gå som i væddeløbet i Alice i eventyrland, hvor dronten eller dodofuglen udtaler: Alle har vundet, og alle skal have en præmie 8. Underbehandling af depressioner kan modvirkes ved bedre diagnostik og en bedre differentiering af behandlingen i samarbejde med specialklinikker til behandling af affektive lidelser. REFERENCER 1. Raabæk Olsen L. Measurements of depressive illness and mental distress in the Danish general population. PhD dissertation. The faculty of Health Science of the University of Copenhagen Kessing LV, Hansen HV, Hougaard E, Hvenegaard A, Albæk J. Forebyggende ambulant behandling ved svære affektive lidelser (depression og mani) En Medicinsk Teknologivurdring. Sammenfatning. København: CEMTV; Larsen JK. Depressionssygdommen fra videnskab til klinisk praksis. København: Munksgaard, Kramer PT. Listening to Prozac. New York: Penguin Books, Larsen JK, Bech P. Om affektive lidelser særligt med henblik på depressionsdiagnostik og prognose. Ugeskr Læger 2007;169: Parker G. Classifying depression: should paradigms lost be regained? Am J Psychiatry 2000;157: Shorter E. The doctrine of the two depressions in historical perspective. Acta Psychiatr Scand 2007:115(Suppl.433); Lohse M et al. Stresshåndtering i praksis. København: Psykiatrifondens Forlag, Vaez M, Rylander G, Nygren Å, Åsberg M, Alexanderson K. Sickness absence and disability pension in a cohort of employees initially on long-term sick leave due to psychiatric disorders in Sweden. Soc Psychiatry and Psychiatric Epidem 2007;42: Referenceprogram for unipolar depression hos voksne Shorter E. Before prozac. The troubled story of mood disorders in psychiatry. Oxford University Press, Oxford, UK, Rush AJ, Fava M, Wisniewski SR, Lavori Pw, Trivedi MH, Sackeim HA et al. Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D): rationale and design. Controlled Clin Trials 2004;25: Fava M, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Alpert JE, McGrath PJ. A comparison of mirtazapine and nortriptyline following two consecutive failed medication treatments for depressed outpatients: A STAR*D report. Am J Psychiatry 2006;163: Kragh-Sørensen P. Monitoring plasma concentration of nortriptyline. Doctoral dissertation. København: Lægeforeningens Forlag, Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008;358: Turner EH, Rosenthal R. Efficacy of antidepressants. BMJ 2008;336: Calabrese JR, Keck PE, Macfadden W et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005;162: Vieta E. Antidepressants in bipolar depression. Acta Psychiatr Scand 2008;118: Licht RW, Gijsman H, Nolen WA, Angst J. Are antidepressants safe in the treatment of bipolar depression? A critical evaluation of their potential risk to induce switch into mania or cycle acceleration. Acta Psychiatr Scand 2008;118: Wijkstra J, Lijmer J, Balk F, Geddes J, Nolen WA. Pharmacological treatment for psychotic depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD DOI: / CD pub Parker G. Is depression overdiagnosed? BMJ 2007;335: Den såkaldte dodo-kendelse, jf. Hougaard E. Psykoterapi. Dansk Psykologisk Forlag, side 98.

11

12 AF JOURNALIST IRENE BERG SØRENSEN, VIDENSKAB.DK MANGEL PÅ D-VITAMIN ØGER RISIKOEN FOR DIABETES Hop op af sofaen og spring ud i det gode vejr. En ny undersøgelse viser nemlig, at du kan udvikle type 2-diabetes, hvis ikke du får nok D-vitamin. Solen hjælper os til at danne det sunde D-vitamin. Men nyd alligevel Solen med måde. Mens du forsøger at undgå type 2-diabetes, kan du nemlig udvikle hudkræft, hvis du overdriver solbadningen. Kilde: Lotte Husemoen Sommer er lig med fede sportsbegivenheder, og der venter altid en ny lige om hjørnet. Men måske skulle du overveje at svinge dine blege stænger udenfor, når det gode vejr endelig er der. Solen hjælper nemlig din krop til at danne D-vitamin, og en ny undersøgelse kæder mangel på D-vitamin sammen med diabetes.»når vi har justeret for andre faktorer, så har folk med et meget lavt niveau af D-vitamin i blodet 65 procent større risiko for at udvikle diabetes 2, end dem som har et højt niveau af D-vitamin i kroppen,«siger seniorforsker Lotte Husemoen, som er ph.d. i epidemiologi på Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed hos Region Hovedstaden. Lotte Husemoen har sammen med en række kollegaer lavet undersøgelsen, der netop er publiceret i tidsskriftet Diabetes Care. GRUNDIGE UNDERSØGELSER BAG RESULTAT Forskningsresultatet bygger på to helbredsundersøgelser af mænd og kvinder i alderen 30 til 60 år. Først svarede deltagerne på et spørgeskema om alt fra motion til rygevaner. Derefter blev de undersøgt fra ende til anden. De blev blandt andet vejet og fik målt blodtryk. Derudover testede forskerne, hvor meget D-vitamin deltagerne havde i blodet, og ikke mindst om de allerede var ramt af type 2-diabetes. Hvis det var tilfældet, blev den pågældende deltager skilt ud fra undersøgelsen. Efter den anden helbredsundersøgelse af de mange deltagere, kunne forskerne foreløbigt konstatere, at hvis man har et lavt indhold af D-vitamin i blodet, så havde man en dobbelt så stor risiko for at udvikle type 2-diabetes. STATISTIK PROGRAM SKILTE ØVRIGE FAKTORER FRA Da fedme, manglende fysisk aktivitet og usund kost også kan have en indflydelse på, hvorvidt man udvikler type 2-diabetes, kørte forskerne også deres data igennem et statisk computerprogram og skilte således disse faktorer fra.»resultatet ændrede sig derefter til, at dem med et lavt indhold af D-vitamin i blodet havde 65 procent større risiko for at udvikle sygdommen, end dem hvis blod havde en høj koncentration af D-vitamin,«siger Lotte Husemoen. Denne statiske bearbejdning af data har dog også en uundgåelig konsekvens. Resultatet bliver nemlig mere usikkert. MÅLINGER AF INSULIN OG GLUKOSE BEKRÆFTER RESULTAT Forskerne havde dog taget højde for det, idet de ved de to helbredsundersøgelser også målte ændringer i niveauet af glukose og insulin hos deltagerne. Disse målinger bekræftede resultaterne fra de øvrige data, nemlig at lavt D-vitamin indhold i blodet falder sammen med, at glukose- og insulinniveauerne ændrer sig i en ugunstig retning, hvilket betyder, at man kan være tæt på at have udviklet type 2-diabetes, hvis man ikke allerede er nået dertil. Målingerne sætter prikken over i et i forskernes konklusion, fortæller Lotte Husemoen: Fortsættes side 14

13

14 Mangel på D-vitamin er også blevet kædet sammen med type 2-diabetes i andre forsøg. Men Lise Lotte Husemoens undersøgelse er den første, hvor deltagerne ikke blot har svaret i et spørgeskema, om de lider af diabetes, men de har også fået taget blodprøver, som utvetydigt viser, om de har sygdommen eller ej. Kilde: Lotte Husemoen Fortsat...»I undersøgelserne af glukose og insulin som markører på diabetes 2, har vi statistisk styrke til at være sikre på, at den måde vi tolker tallene på ikke er tilfældig.«flere UNDERSØGELSER MÅ BEKRÆFTE FUNDET Hun mener, at vi kun kan blive helt sikre på D-vitamins indflydelse på udvikling af diabetes ved et såkaldt lodtrækningsstudie, hvor en gruppe deltagere modtager behandling, i dette tilfælde D-vitamin, mens en kontrolgruppe ikke modtager behandling. Men den slags forsøg er dyre. Derfor laver man først den type undersøgelse, som Lotte Husemoen har stået for, så der er gode chancer for at få et resultat, der kan bruges til noget. Og det ser der ud til, at der er i dette tilfælde. Foreløbigt viser alle tegn derfor, at du frem for tv et bør nyde sommeren og få dig et skud D-vitamin, hvis du altså vil mindske din risiko for at blive ramt af type 2-diabetes. Undersøgelsen i tidsskriftet Diabetes Care har titlen Serum 25(OH)D and Type 2 Diabetes Association in a General Population, se link: tent/35/8/1695.abstract?sid=452ebebe-837e-47d0-a2e6- eb606b0e65e4 Du kan læse mere om sundhedsvidenskab på

15

16 FORSKNING STYRKETRÆNING FOREBYGGER DIABETES 2 Mænd der styrketræner, har nedsat risiko for at udvikle type 2 diabetes. Det viser ny forskning fra Syddansk Universitet Håndvægte, mavebøjninger og rygøvelser kan vise sig at være afgørende våben i kampen mod diabetes. Ifølge ny forskning fra Syddansk Universitet og Harvard School of Public Health har mænd, der styrketræner, markant lavere risiko for at udvikle type 2 diabetes i forhold til mænd, der ikke styrketræner. Forskningsresultatet er netop publiceret i det internationalt anerkendte amerikanske tidsskrift Archives of Internal Medicine. Studiet viser, at mænd, der styrketræner to en halv time om ugen eller mere, har 34 % mindre risiko for at udvikle type 2 diabetes sammenlignet med mænd, der ikke styrketræner, siger Anders Grøntved, ph.d.-studerende ved Institut for Idræt og Biomekanik på Syddansk Universitet. STYRKETRÆNING GØR EN FORSKEL Tidligere undersøgelser har vist, at konditionstræning som f. eks. løb og gang kan nedsætte risikoen afgørende for at udvikle type 2 diabetes. Det er første gang, at forskere har undersøgt om også styrketræning gør en forskel. Sammenligner man de to træningsformer, vil konditionstræning være den mest effektive. Vores studie viser, at mænd, der jævnligt dyrker konditionstræning, reducerer risikoen for at udvikle diabetes med 52 %. Men for de mænd, der ikke kan komme i gang med konditionstræningen eller som ikke gid er jogge eller svømme, kan styrketræning være et rigtig godt alternativ, siger Anders Grøntved. TRUSSEL MOD FOLKESUNDHEDEN Type 2 diabetes er en stadig voksende folkesygdom. Det skønnes, at 345 millioner mennesker verden over har type 2 diabetes. Og ifølge Verdenssundhedsorganisationen, WHO, bliver antallet af dødsfald forårsaget af diabetes fordoblet mellem 2005 og Forskerholdet, der også inkluderer SDU-professor Lars Bo Andersen fulgte amerikanske mænd fra 1990 til Der er behov for yderligere forskning, der skal undersøge om styrketræning har den samme betydning for kvinder. Desuden bør det undersøges, hvilken type, intensitet og varighed af styrketræning, der har den største effekt i forhold til forebyggelse af diabetes, siger Anders Grøntved. Anders Grøntved og Lars Bo Andersen er ansat ved Institut for Idræt og Biomekaniks forskningsenhed for Exercise Epidemiologi og Centre of Research in Childhood Health (RICH).

17

18 BEHANDLING MED SSRI ANTIDEPRESSIVA UNDER GRAVIDITETEN AF PROFESSOR, LEDENDE OVERLÆGE POUL VIDEBECH, ÅRHUS UNIVERSITETSHOSPITAL, RISSKOV Poul Videbech har undervist læger, psykologer, studerende og andre grupper i ind- og udland betalt af forskellige institutioner, organisationer og firmaer. Se for nøjere deklaration. Psykiske lidelser er hyppige i graviditeten. Omkring 12 % af alle gravide kvinder får således en depression. Ca. halvdelen af disse fortsætter med at være deprimerede efter fødslen. Ydermere forekommer Obsessiv-kompulsiv sygdom også med øget hyppighed under graviditeten, mens panikangst muligvis er lidt sjældnere i denne periode. Endelig har kvinder, der tidligere har haft en depression har øget recidivrisiko i forbindelse med graviditeten. Disse psykiske lidelser kan have alvorlige konsekvenser for moderens, barnets og familiens velbefindende. Udover den umiddelbare lidelse, kan sygdommene også påvirke fostrets og senere barnets udvikling uheldigt. Flere undersøgelser tyder således på, at ubehandlet depression under graviditeten kan medføre for tidlig fødsel, fødsel af for lille barn og måske endog misdannelser. Dette kan dels skyldes kortisolpåvirkning af fostret in utero dels, at kvinden pga. depressionen drikker for meget alkohol, ryger og måske på anden måde har uhensigtsmæssig livsstil. Tilsvarende har mange undersøgelser vist, at fødselsdepressioner kan medføre forsinket emotionel og motorisk udvikling af barnet. Effekten af Selektive serotonin genoptagelseshæmmere (SSRI) til behandling af depression, obsessiv kompulsiv lidelse og angst er videnskabeligt veldokumenteret, men medfører risiko for påvirkning af fostret. Tilsvarende er effekten af Kognitiv terapi og Interpersonel Psykoterapi veldokumenterede hos ikke-gravide og har også i enkelte undersøgelser vist sig effektive hos gravide. Derfor er disse terapiformer principielt at foretrække ved behandling af gravide frem for medicinsk behandling. Men de er ofte svært tilgængelige bl.a. pga. mangel på uddannede terapeuter og det er ikke alle der hjælpes af sådanne behandlingsformer. Det sker også hyppigt, at kvinder, som er i behandling med antidepressive medikamenter, evt. som forebyggende behandling, ønsker at blive gravide, eller opdager, at de er faktisk er gravide og hvad gør man så? I dag er omkring 3 % af alle gravide i behandling med SSRI, så læger vil derfor ofte skulle rådgive gravide om sådan behandling. PRESSENS ROLLE Det sidste år har det været stor interesse for denne problematik i dagspressen, hvilket forståeligt nok har opskræmt mange kvinder. Hvis en kvinde, der er i medicinsk antidepressiv behandling, føder et barn med en alvorlig misdannelse, skaber det straks store overskrifter: Barn misdannet fordi mor tog lykkepiller. Naturligvis kan man ikke vide, om der faktisk er en årsagssammenhæng mellem medicineringen og den tragiske hændelse, og journalister glemmer fuldstændigt at oplyse om eller ved ikke, at misdannelser og aborter faktisk forekommer relativt hyppigt. Fx forekommer anencefali, som jo er dødelig, i omkring 1 ud af 1000 gravide. Dvs. at alene af statistiske grunde vil der forekomme 2-3 tilfælde af denne misdannelse om året blandt SSRIbehandlede gravide, selv hvis stofferne var helt uskadelige. I det hele taget er misdannelser meget hyppige, idet ca. 5 % af alle nyfødte har dem. Derfor kan man selvfølgelig ikke slutte noget ud fra disse isolerede enkeltsager, hvor tragiske de end er. Faktuel viden om forholdene er imidlertid meget vanskelig at trænge i gennem med i den oppiskede stemning bl.a. fordi visse fremtrædende læger, der har udtalt sig, undlod at forklare journalisterne sagens sammenhæng, men tværtimod hældte benzin på bålet. Heldigvis er der udført en del store pålidelige undersøgelser verden over, men særligt i de skandinaviske lande.

19 Det drejer sig først og fremmest om store registerundersøgelser og mindre case-control undersøgelser. Konklusionerne af disse undersøgelser vil blive gennemgået i det følgende. HVAD ER VI BANGE FOR? Efter thalidomid-katastrofen har læger og gravide med god grund været meget opmærksomme på stoffer, der kan medføre misdannelser. Tilsvarende skal man være på vagt overfor øget risiko for spontane aborter og dødfødsler. Der kan optræde neonatale komplikationer og senere påvirkning af barnets motoriske, intellektuelle og emotionelle udvikling. På den anden side tyder et antal undersøgelser som nævnt på, at ubehandlet depression i sig selv kan skade fostret. Heldigvis er selvmord blandt gravide sjældne, men en britisk undersøgelse viste, at af alle de kvinder, der døde under graviditeten, døde 28 % pga. selvmord (Oates 2003). Problemet er, at ingen af SSRI-præparaterne (eller andre typer antidepressiva) kan anbefales uforbeholdent til behandling af gravidide. For alle disse lægemidler gælder, at de kun bør anvendes, hvis fordelene for den gravide (og det ufødte barn) opvejer de potentielle bivirkninger. SPONTANE ABORTER Det er vanskelligt at estimere risikoen for spontan abort, men formentligt ender ca. 20 % af alle graviditeter med en abort. Nogle af disse optræder så tidligt i gravidteten, at de ikke bliver erkendt som aborter. Hyppigheden afhænger desuden af en række forhold, bl.a. kvindens alder og livsstil. Så resultaterne vedr. SSRIs indvirkning på aborthyppigheden er ikke entydige (Gentile 2008), men i en undersøgelse fandtes hyppigheden forhøjet fra 8 % i en kontrolgruppe til 13% i gruppen af kvinder eksponeret for SSRI under graviditeten (Einarsson et al. 2009). Andre undersøgelser tyder på noget tilsvarende (Nakhai-Pour HR et al. 2010). Imidlertid er undersøgelserne ikke uden metodologiske problemer, bl.a. var der flere rygere og flere kvinder, der tidligere havde haft aborter i gruppen af kvinder, der tog SSRI i den førstnævnte undersøgelse. Muligvis er den øgede forekomst af spontan abort særligt knyttet til paroxetin og venlafaxin, men for en sikkerheds skyld bør man advare kvinden om, at risikoen for spontan abort kan være øget, når man rådgiver hende om valg af behandling. MEDFØDTE MISDANNELSER Medfødte misdannelser er hyppige. Regner man alt med, lige fra små og ufarlige misdannelser (fx syndactyli) til svære og livstruende misdannelser (fx anencefali) er forekomsten omkring 5 %. En stor dansk undersøgelse publiceret i British Medicin journal, viste, at blandt gravide i SSRI-behandling var denne risiko 7 %. Denne forskel er imidlertid ikke statistisk signifikant (Pedersen et al. 2009). Hjertemisdannelser fandtes heller ikke hyppigere end man skulle forvente, men atrium og ventrikel septumdefekter var hyppigere: blandt kvinder, der ikke tog medicin var risikoen 0,5 % mens den blandt de der tog SSRI var 0,8 %. Number needed to harm var 246, dvs. mere end 246 kvinder skulle behandles med SSRI for at fremkalde ét ekstra tilfælde af septumdefekt. Hertil kommer, at en del af disse defekter er asymptomatiske. Man kan ikke udelukke, at mange septumdefekter kun blev fundet, fordi man var særligt omhyggelig med at undersøge de fostre, om hvem man vidste, at de havde været eksponeret for SSRI in utero. I hvert fald er det dokumenteret, at der anvendes flere ultralydsscanninger til SSRI behandlede gravide end til andre gravide. Dette kan være en sikkerhed for den enkelte, men betyder også, at man finder defekter, som man ellers aldrig ville opdage, fordi de ikke giver symptomer. Finske og Svenske undersøgelser viser samstemmende, at hvis SSRI er medfører misdannelser, er de lokaliseret til hjertet (Källén et al. 2007, Malm et al. 2011). Specielt har nogle men ikke alle undersøgelser peget på stofferne paroxetin og fluoxetin. Disse bør således for en sikkerheds skyld ikke anvendes med mindre der er tvingende grunde til det. En ny norsk undersøgelse har dog ikke kunne genfinde den forhøjede risiko for misdannelser eller for specielt hjertemisdannelser (Noreng et al. 2012). I et helt nyt dansk registerstudie af graviditeter sammenlignede LÆGEMAGASINET 4 19

20 man hyppigheden af hjertemisdannelser for de 4183 fostre, der blev eksponeret for SSRI, med den for 806 fostre, hvis mødre tidligere havde fået SSRI, men som holdt pause med medicinen før og under graviditeten. Risikoen for hjertemisdannelser var forhøjet lige meget for begge grupperne (Jimenez-Solem et al. 2012). Dette tyder på confounding by indication, altså at misdannelserne ikke skyldes selve SSRI eksponeringen, men en anden faktor, som er fælles for de der tog medicinen og de der seponerede den. For flere af de nyere stoffer (mirtazapin, agomelatin) er der så begrænsede erfaringer med gravide, at disse ikke bør anvendes til denne gruppe. American Psychiatric Association konkluderede i samarbejde med American College of Obstetricians and Gynecologists i en gennemgang af litteraturen i 2009, at eksisterende viden om SSRIeksposition ikke giver samstemmende information om nogen specifik øget risiko for forstermisdannelser. Bl.a. blev det fremhævet, at confounding by indication, dvs. at den underliggende depression eller deraf følgende livsstil kan spille en rolle for undersøgelsernes resultater. For en sikkerheds skyld bør paroxetin dog ikke benyttes. En lignede konklusion når Udechuko et al frem til i en meget stor og grundig gennemgang af metaanalyser og kohortestudier på området. Så iflg. worst case scenario : hvis der faktisk er en øget risiko for misdannelser, så må den være meget lille, siden den ikke opdages i alle studierne. NEDSAT FOSTERVÆKST OG FOR TIDLIG FØDSEL Der er ikke videnskabelig enighed om, at behandling med SSRI i graviditeten kan øge risikoen for prematur fødsel og for at barnet er small-for-date. Risikoen dog er svær at vurdere, fordi en del undersøgelser viser, at ubehandlet depression i sig selv kan medføre for tidlig fødsel og lav fødselsvægt. For en sikkerheds skyld, bør man dog oplyse om denne risiko. Igen spiller livsstil som rygning en stor rolle. KOMPLIKATIONER I FORBINDELSE MED FØDSLEN Seponeringssymptomer ses hos 15-30% af de børn, hvis mødre har taget et SSRI i den sidste tid før graviditeten. Timer til dage efter fødslen kan barnet frembyde symptomer i form af irritabilitet, sitren, slaphed, besvær med at die eller sove (Moses-Kolko et al. 2005). Kramper er også set. Der er ikke rapporteret om dødsfald og symptomerne går over af sig selv og skal ikke behandles. Deres vigtigste betydning er, at de kan forveksles med tilsvarende symptomer på alvorlige sygdomme, som fx hypoglycæmi, hjerneskade o.l. Derfor observerer man på nogle afdelinger børnene et døgn. Hvis symptomerne er særligt udtalte, kan man vælge at observere barnet på neonatalafdeling. En dansk undersøgelse af børn født af SSRI-behandlede mødre viste således en lavere gennemsnitlig apgar score og højere grad af indlæggelse på neonatalafdeling for disse børn sammenlignet med kontrolbørn (Lund et al. 2009). Alle typer SSRI kan være associeret til symptomerne, men i et enkelt studie er paroxetin fundet at være særlig hyppigt forekommende hos børn med seponeringssymptomer. Kvinden bør oplyses om muligheden for at barnet kan få disse symptomer og hvad hun i givet fald skal gøre. PERSISTERENDE PULMONAL HYPERTENSION (PPHN) I modsætning til ovennævnte seponeringssymptomer kan Persisterende Pulmonal Hypertension (PPHN) være livstruende for barnet. Som bekendt omlægges barnets kredsløb i de første minutter efter fødslen: blodet skal ledes gennem lungerne i stedet for gennem placenta. Denne proces styres bl.a. af prostaglandiner og serotonin, idet dette stof har vasoaktive egenskaber. En række tilstande og sygdomme kan imidlertid forstyrre denne vigtige proces. Visse lungesygdomme, diafragmahernier og mekoniumaspiration kan således medføre PPHN, men de fleste undersøgelser tyder på, at risikoen også forøges ved behandling med SSRI i sidste del af graviditeten. Symptomerne skyldes forhøjet tryk i lungekredsløbet, debuterer umiddelbart efter fødslen og omfatter dyspnø og cyanose. Tilstanden kan oftest behandles, men verden over er der en vekslende mortalitet på under 5 procent. Et nyt populationsbaseret kohortestudie fra de nordiske lande omfattede 1,6 millioner nyfødte født efter 33. uge. Hyppigheden af PPHN blandt ikke-eksponerede børn var 1,2 pr 1000, mens den for børn udsat for SSRI efter uge 20 var 3 pr Dette giver en justeret odds ratio på 2.1 (95% c.l ). Risikoen var forøget i nogenlunde samme grad for alle typer SSRI, hvilket antyder, at det er en klasseeffekt (Kieler et al. 2011). Andre mindre studier har også peget på en forhøjet risiko for denne tilstand. Tilsyneladende fordobler SSRI risikoen for PPHN, men den absolutte risiko er stadig meget lav ( t Jong et al. 2012). Det har været fremført, at man kan eliminere den forøgede risiko, hvis SSRI et seponeres fx i den sidste måned før fødslen. På den anden side medfører dette stor risiko for recidiv, netop som kvinden skal til at føde. Selvom risikoen er ekstremt lille er muligheden for dødelig udgang tilstede og kvinden bør orienteres om dette.