Deslorelin som kontraceptionsmiddel til kat

Transkript

1 TYPE 1 Deslorelin som kontraceptionsmiddel til kat LENA VINDFELDT RASMUSSEN 1*, METTE LENKERSTORFF NIELSEN 1*, TORBEN GREVE 2, SANDRA KATHRIN GOERICKE-PESCH 3 OG HANNE GERVI PEDERSEN 4 1 B.SC.MED.VET., KU SUND 2 DYRLÆGE, DR.MED.VET., PROFESSOR EMERITUS, KU SUND, VETERINÆR REPRODUKTION OG OBSTETRIK, INSTITUT FOR PRODUKTIONSDYR OG HESTE 3 DYRLÆGE, DR.MED.VET., DR.HABIL., LEKTOR, KU SUND, VETERINÆR REPRODUKTION OG OBSTETRIK, INSTITUT FOR PRODUKTIONSDYR OG HESTE 4 DYRLÆGE, PH.D. LEKTOR, KU SUND, VETERINÆR REPRODUKTION OG OBSTETRIK, INSTITUT FOR PRODUKTIONSDYR OG HESTE *HOVEDFORFATTER Resume I forbindelse med afviklingen af vores bachelorprojekt i veterinærmedicin ved Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, valgte vi at undersøge anvendelsen af GmRH-agonisten deslorelin som reversibel kontraception til domesticerede katte. Nærværende artikel er udarbejdet i forlængelse af dette litteraturstudie. Nyere studier inden for anvendelsen af deslorelin peger på, at 4,7-9,5 mg subkutane deslorelinimplantater kan anvendes som et reversibelt kontraceptionsmiddel til både hun- og hankatte, idet administration af deslorelin resulterer i en kortvarig, initial hyperstimulation af hypothalamushypofyse-gonadeaksen efterfulgt af en længerevarende suppression af samme og dermed også en suppression af gonadeaktiviteten hos begge køn. Hos hunkatte er der observeret reduceret plasmakoncentration af østrogen og progesteron samt østrussupression som et udtryk for ophørt follikelaktivitet. Hos hankatte ses reduceret plasmatestosteronkoncentration, ultimativt ophørt spermatogenese, reduktion af testikelstørrelse og fravær af forhornede penispapiller. Hos begge køn hæmmes seksualadfærden. Varigheden af præparatets effekt varierer væsentligt individer imellem. Dog har flere studier vist, at effekten har holdt i mindst et år hos både han- og hunkatte efter brug af 4,7-9,5 mg deslorelinimplantater. Hos hunkatte er reversibiliteten af behandlingen eftervist i kraft af genetableret follikulogenese, genvunden parringsvillighed og fødsel af sunde killinger efter parring. Hankatte har udvist en tilsvarende genvunden fertilitet i kraft af genetablering af spermatogenese og testosteronproduktion, normalisering af testikelvolumen og forhornede penispapiller samt gennemførelse af parring resulterende i fødsel af sunde killinger. På baggrund af den tilgængelige litteratur konkluderede vi, at subkutan administration af 4,7-9,5 mg deslorelinimplantater er en anvendelig og reversibel metode til kontraception hos han- og hunkat, om end præparatet endnu ikke er godkendt til denne brug. Der er nogen individuel variation i påbegyndelse og varighed af effekten. Med undtagelse af enkelte observationer af let, lokalt ødem på injektionsstedet er der ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger forbundet med administration af præparatet. Implantaterne kan administreres uden brug af sedation eller anæstesi. 30 DVT

2 Introduktion Kirurgisk neutralisering er langt den mest udbredte metode til fertilitetskontrol hos kæledyr 1-3, men der er situationer, hvor reversibel, kemisk kontraception er at foretrække. Det være sig ejere, som ikke ønsker, at deres dyr skal gennemgå en operation, eller som ønsker at vurdere, hvorvidt neutralisering vil have den ønskede effekt på kønsrelateret adfærd så som urinmarkering, aggression og vokalisering. Et andet eksempel er opdrættere, som ønsker et midlertidigt ophør af reproduktionsevnen i perioder, hvor dyrene ikke skal benyttes i avl. Endelig kan der være tale om en medicinsk indikation, som fx patienter i anæstetiske risikogrupper. Progestiner som medroxyprogesteronacetat har været og er fortsat det mest brugte reversible kontraceptionsmiddel til kæledyr 4-8. Det har imidlertid vist sig, at GnRH-agonister er særdeles effektive som reversibelt kontraceptionsmiddel og desuden fri for progestinernes mange alvorlige bivirkninger så som øget risiko for mammatumores 9-11, endometriehyperplasi 12,13 og insulinresistens 1,14. Særligt deslorelin, en højpotent GnRH-agonist 15,16, har vist sig effektiv til både kort- og langvarig suppression af reproduktionsevnen hos flere arter, herunder kvæg, får, heste, ræve, ildere, vilde hunde, løver og geparder I Danmark er deslorelin udelukkende registreret til brug i hanhunde samt hanildere 24, og præparatet produceres af Virbac under handelsnavnet Suprelorin i koncentrationerne 4,7 mg og 9,4 mg. Det betyder, at anvendelse af dette præparat til tæver og andre arter, eksempelvis katte, for nuværende foregår»off label«, altså uden for godkendt indikation. Nyere studier peger imidlertid på, at præparatet med al sandsynlighed også kan anvendes til katte. Nærværende oversigtsartikel har til hensigt at give en kort gennemgang af den foreliggende litteratur vedrørende anvendelse af deslorelin som reversibelt kontraceptionsmiddel til hun- og hankatte, administreret som 4,7-9,5 mg implantater. GnRH-agonisters virkning Gonadotropin releasing hormone, GnRH, dannes i og udskilles pulsatilt fra hypothalamus 25 og føres videre til hypofysen, hvor det stimulerer sekretionen af gonadotropinerne FSH (follikelstimulerende hormon) og LH (luteiniserende hormon) 26,27. FSH og LH stimulerer gonadernes sekretion af kønshormoner, påvirker follikelvækst og -modning, ovulation samt spermatoge- > Abstract The present paper concerning the use of deslorelin as a contraceptive in the domestic cat was composed as a result of our bachelor thesis in veterinary medicine. New studies indicate that the use of mg subcutaneous deslorelin implants can be used as a reversible contraceptive in both queens and tomcats, although they are not yet licenced for this use. These studies have demonstrated that administration of deslorelin results in a short-term initial increase of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis followed by a long-term suppression of gonadal activity. Thus, in queens suppression of folliculogenesis, estrogen- and progesterone synthesis as well as suppression of estrus has been observed. An equivalent suppression has been observed in tomcats in the form of reduction of spermatogenesis and testosterone synthesis, reduction in testicular volume and loss of penile spines. In both queens and tomcats a suppression of sexual behavior was observed. The duration of effect varies considerably among individuals; nevertheless, several studies using mg deslorelin implants found that the effect lasted for at least 1 year in both tomcats and queens. Reversibility has been proven in queens by the resumption of folliculogenesis, regained oestrus behaviour and birth of healthy kittens. In tomcats there was an equivalent return of fertility as indicated by reestablishment of spermatogenesis and testosterone synthesis along with return of penile spines, increase in testicular volume and successful matings resulting in the birth of healthy kittens. On the basis of our literature study, we conclude that the use of mg deslorelin administered as subcutaneous implants offers a practical and reversible contraceptive for tomcats and queens, although with some variation in onset and duration of effect. With the exception of single observations of local edema at the site of application, no minor or major side effects were observed. Implants can be administered without the use of sedation or anesthesia. DVT

3 TYPE 1 nese. GnRH-analoger har vist sig anvendelige i klinisk praksis til kontrol af reproduktion hos dyr 16-23,28,29. Herunder udmærker særligt GnRH-agonisten deslorelin sig, da den er mere potent end endogent GnRH 15 og dermed er klassificeret som en»superagonist«. Ved kontinuerlig administration af en GnRH-agonist som deslorelin ses indledningsvis en såkaldt flare effect, som er en midlertidig opregulering af FSH- og LHsekretionen fra hypofysen med deraf følgende øget sekretion af kønshormoner fra gonaderne (dvs. østradiol 17 og progesteron hos hundyrene 16,30 og testosteron hos handyrene 16,31 ). Hos hankatte medfører dette en forbigående øget seksualadfærd samt en stigning i plasma testosteronkoncentration 32. Hos hunkatte ses en tilsvarende forbigående stigning i østradiol- og progesteronkoncentrationerne og hos nogle forekommer desuden induktion af østrus og ovulation 34,36. Efter denne flare effekt vil en reversibel nedregulering og desensibilisering indtræde 25,38, altså en slags udmattelse af hypofysens GnRH-receptorer overfor både det endogene GnRH og GnRH-agonisten. Dette medfører, at sekretionen af FSH og LH nedreguleres, hvilket resulterer i ophør af follikulogenese og spermatogenese. Dermed ophører sædproduktionen hos handyr, og hundyr går i anøstrus 32, hvorved en midlertidig kemisk neutralisering er indtruffet. Virkningen bortfalder, når implantatets udskillelse af deslorelin ophører 24. Anvendelse af subkutane deslorelinimplantater i katte Der er udført flere studier af effekten af deslorelin på både hun- og hankatte. Præparatet er administreret som et bionedbrydeligt 4,7 mg, 6 mg eller 9,5 mg deslorelin implantat indgivet subkutant i skulderregionen. Hankat Effekt Ved administration af 4,7 mg deslorelin til hankatte har man vist, at testosteronkoncentrationen nåede basalniveau (<0,1 ng/ ml) efter 3-11 uger, hvilket betragtes som fuldt nedreguleret testikelfunktion 32,39. Ligeledes er det fundet, at spermatogenesen var drastisk reduceret to måneder efter påbegyndelse af deslorelinbehandlingen (fra 16, til 1, spermier, n=18, total sperm count af ejakulat), og efter fire måneder var spermierne stort set fraværende med en median på 0, , n= Testikelstørrelsen var reduceret med op til 73,5 % (2375,9±1140,8 mm 3 til 670,4±284,2 mm 3, P=0,001) 36 uger efter administration af 4,7 mg deslorelin 32. De forhornede penispapiller var forsvundet efter 9 ugers behandling 32. Hankattene havde endvidere ophørt seksualadfærd efter hhv. 11, 12 og 16 ugers behandling 32. Varighed og reversibilitet Reversibiliteten af behandling med 4,7 mg deslorelin er påvist hos hankatte. I studiet af Novotny et al. (2012) fjernede man implantatet efter 16 uger og målte herefter plasmatestosteronkoncentration 4 timer efter stimulering med hcg, testikelstørrelse og vurderede histologiske snit af tubuli seminiferi. Deres resultater viste, at testosteronkoncentrationen var stadigt stigende, om end den ved studiets afslutning endnu ikke havde nået helt samme niveau som før behandling (testosteronkoncentration ved start = 7,8 ng/ml, n = 27; 3 mdr. efter fjernelse = 1,3 ng/ml, n = 4; 4 mdr. efter fjernelse = 2,1 ng/ml, n = 2). Goericke-Pesch et al. (2014) bekræftede, at effekten var endegyldig reversibel i et studie af 7 hankatte behandlet med 4,7 mg deslorelin. Dette blev konkluderet ud fra parametrene T (plasmatestosteronkoncentration), testikelvolumen, tilstedeværelse af forhornede penispapiller, seksualadfærd, histologi af tubuli seminiferi og ikke mindst evne til at gennemføre en parring. Ved fastsættelse af T > 5 ng/ml som mål for effekt sås en gennemsnitsvarighed af behandlingen på 78,8±12,9 uger (14-23 måneder). Testikelvolumen øgedes hurtigt i takt med stigningen af testosteronkoncentrationen og var normaliseret 6,9±3,4 uger (5 11 uger) efter den første registrerede stigning i T (herefter benævnt uge 1). De forhornede penispapiller kunne igen observeres hos 5/7 dyr 5,9±2,0 uger efter uge 1. Hos de øvrige to dyr var papillerne til stede 6-16 uger før uge 1. Normal libido blev observeret 88,7±12,4 uger efter deslorelinbehandling; parringer resulterende i fødsel af killinger sås dog først endnu senere (7-42 uger efter uge 1; kuldstørrelse 4,0±0,0 killinger). Hankattene blev kastreret 13,6-47,6 uger efter sidste måling af basaltestosteronkoncentration (uge 0; T<0,1 ng/ml) og histologiske snit bekræftede reetablering af spermatogenesen 41. Hunkat Effekt Studier på hunkatte viste, at der to til cirka fire uger efter administration af deslorelinimplantater indtraf et fald i plasmakoncentrationen af østradiol 17 (E2) og progesteron (P4), og disse koncentrationer nåede efter 1-2 måneder basalniveau (dvs. plasmakoncentrationer: P4 < 1,5 ng/ml og E2 < 20 pg/ml, fækalt østradiol: 1-10 ng/g) som udtryk for follikulær inaktivitet. Ved ovariohysterectomi fandt man signifikant reduktion i antallet af antrale follikler og corpora luteae samt signifikant vægtreduktion af ovarier og uterus 35. Hunkattene viste ikke østrusadfærd 33-36, og det anøstruslignende billede blev bekræftet både ved vaginal cytologi 36 og histologi af uterus 35. Administration af deslorelinimplantater til hunkat ledte initialt til induktion af østrus og ovulation 34,36 hos nogle katte. Studier indenfor andre arter havde tidligere påvist, at fordelingen af østrusinduktioner ikke nødvendigvis var tilfældig, idet administration af GnRH-agonister, herunder deslorelin, til dyr i anøstrus oftere inducerede østrus end ved administration til cykliske dyr 42,43. Hos cykliske hunkatte behandlet med deslorelinimplantater sås således også generelt lav frekvens af østrusinduktioner (2/20 behandlede hunkatte) 34. Ud af de behandlede cykliske katte fandt man desuden, at behandling i østrus eller postøstrus, hvor P4 var lav, gav en relativt højere frekvens af østrusinduktioner (2/11 behandlede hunkatte) sammenlignet med behandling efter ovulation, hvor P4 var høj (>1,5 ng/ ml, 0/9 behandlede hunkatte) 34. Forsøg indikerede desuden, at administration af det progesteronlignende stof megestrolacetat (MA) i forbindelse med 32 DVT

4 deslorelinbehandling yderligere reducerede forekomsten af østrusinduktioner hos tæver 44, og samme effekt blev påvist hos hunkatte (østrusinduktion hos 0/7 MA+deslorelinbehandlede hunkatte vs. 2/14 hunkatte udelukkende behandlet med deslorelin) 35. Varighed og reversibilitet Der er rapporteret varierende resultater, hvad angår varigheden af den østrussupprimerende effekt af deslorelinimplantater. Således blev der rapporteret om effekt af 6 mg implantater i mindst 4-14 måneder 33, 9,5 mg i mindst 18,5 måneder 35 og 4,7 mg i måneder 34. Hos hunkatte blev reversibiliteten af behandling med 4,7 mg deslorelinimplantat påvist ved, at E2 og P4 vendte tilbage til samme niveau som før behandlingen 34, samt ved follikulogenese og ovulation af formodentlig normale oocyter 36. Det vigtigste fund er dog, at parrede hunkatte fødte sunde killinger efter ophørt effekt af implantatet 34. Tolerance og bivirkninger Implantatet tolereredes generelt godt og kunne indgives uden sedation eller anæstesi 34. Forekomst af bivirkninger efter administration af 4,7-9,5 mg subkutane deslorelinimplantater var sjældne og milde. Der blev rapporteret om forbigående ødem og crustedannelse på applikationsstedet 34,35. I to hunkattestudier med 4,7 mg deslorelinimplantater observerede man enkelte tilfælde af pyometra (hhv. 1/10 hunkatte efter studiets ophør og 1/15 hunkatte 92 dage efter administration af implantat) 36,37. Det blev dog ikke klarlagt, hvorvidt disse tilfælde var relateret til behandlingen, og i de øvrige studier fandt man ingen tilfælde af pyometra Diskussion Der er enighed studierne imellem om, at administration af deslorelinimplantater til han- og hunkatte medfører en effektiv suppression af hypothalamus-hypofysegonadeaksen. Hos hankatte, hvor den gennemsnitlige tid for spermatogenesen er 46,8 dage 45, formodede Novotny et al. 2012, at det varer 2-3 måneder, før sterilitet opnås, men der synes generelt at være behov for studier, som kan belyse, præcis hvornår hankatten bliver steril efter deslorelinadministration 32. Som følge af den hastigt aftagende testosteronkoncentration efter administration af præparatet 32,40 antages det dog, at kattene formentlig ikke vil have tilstrækkelig libido til faktisk at gennemføre en parring to måneder efter administration af deslorelin, og at det i øvrigt bl.a. er heri, den initiale præventive effekt består 40. Der er rapporteret om fuld nedregulering af libido indenfor 3-4 måneder efter administration 32. Hos hunkatte er der ved hjælp af hormonkoncentrationsmålinger observeret begyndende nedregulering af ovarieaktiviteten dage efter administration af 4,7-9,5 mg deslorelinimplantater 34,46 og fuld nedregulering af ovarieaktivitet efter en 33 til to måneder 34,46, men der kræves flere studier, før man med sikkerhed kan fastslå, hvornår hunkatten er steril. Der er desuden fundet stor forskel i effektens varighed, men der kan formentlig forventes effekt i minimum et år 34,46. De i litteraturen angivne forskelle i effektens varighed kan formentlig til dels tilskrives forskelle mellem de testede doser. Hos hanhunde har implantater med 9,4 mg deslorelin (Suprelorin 9,4 mg) effekt i dobbelt så lang tid som implantater med 4,7 mg (hhv. minimum 12 og 6 måneder) 24,47, og det kan derfor være relevant at undersøge nærmere, om dosis også har indflydelse på effektens varighed og reversibilitet hos katte, da de, med deres relativt mindre legemsvægt i forhold til hunde, måske er mere følsomme over for dosis. Endelig kan der være variationer de enkelte dyr imellem, som kan skyldes forskelle i individuel respons på behandlingen 24. Man har påvist, at østrus og ovulation kan induceres ved administration af deslorelin til hunkatte, om end man ikke har kunnet udelukke, at forhold under studiets forløb i sig selv også kunne bidrage til ovulationsinduktion (vaginalsvaber 36, hunkattene gik sammen i flok 48 ). Samtidig administration af progestiner har desuden vist sig at kunne forhindre østrusinduktion initialt i behandlingsperioden, men man bør dog have in mente, at der stadig vil være risiko for alvorlige bivirkninger forbundet med anvendelsen af progestiner (bl.a. øget risiko for mammatumores 9-11, endometriehyperplasi 12,13 og insulinresistens 1,14 ). > DVT

5 TYPE 1 Den hyppigst rapporterede bivirkning ved subkutan administration af deslorelinimplantater til kat er forbigående ødem på applikationsstedet. Der er til vores kendskab ikke publiceret langtidsstudier, som har undersøgt effekt og eventuelle bivirkninger af deslorelinbehandling på sigt. Det er derfor ikke muligt at fastslå, hvorvidt gentagen administration af deslorelin til kat kan have negativ indflydelse på fertiliteten eller medføre andre potentielle langsigtede bivirkninger. Klinisk betydning Der er en række indikationer for off label brug af deslorelin til katte. Katteejere kan vurdere en eventuel ændring i adfærd, før de vælger den kirurgiske løsning. Opdrættere kan benytte præparatet til avlsdyr, som ikke skal reproducere i en periode og selv styre varigheden ved seponering efter eget ønske. Seponeringen udføres lettest, når implantatet indgives i umbilicalregionen, hvor det let kan fjernes 8. Dyr i anæstetisk risikogruppe kan desuden kemisk steriliseres frem for kirurgisk. Endelig kan kryptorkide hankatte eller hunkatte med ovarian remnant syndrome behandles uden kirurgi. Ligeledes kan man forestille sig deslorelin som et lettilgængelig kontraceptionsmiddel til de katte, som ikke kommer jævnligt til dyrlægen, herunder gårdkatte og lokale omstrejfere. Flare effekten åbner desuden op for andre anvendelsesmuligheder inden for reproduktion i klinisk smådyrspraksis. Eksempelvis kan østrusinduktion have relevans for opdrættere, som i flere sammenhænge kan være afhængige af, at hunkatten går i østrus på et bestemt tidspunkt. I denne sammenhæng kunne det ligeledes være interessant at undersøge, hvorvidt drægtighedsfrekvens og kuldstørrelse er den samme ved såvel deslorelininduceret som naturlig østrus. Anvendelsen af progestiner som reversibelt kontraceptionsmiddel til hunkatte er forbundet med en række alvorlige bivirkninger, bl.a. udvikling af mammatumores, insulinresistens og endometriehyperplasi. Ved at anvende deslorelin som kontraceptionsmiddel i stedet for progestiner kan disse bivirkninger undgås. Da behandlingens effekt, reversibilitet, varighed og eventuelle bivirkninger ved gentagen administration eller langtidsbehandling samt eventuel dosisafhængighed er emner, som endnu ikke er tilstrækkeligt belyst i den tilgængelige litteratur, kunne disse være interessante fokuspunkter for fremtidige studier; navnlig med henblik på godkendelse af præparatet til kat. Det kunne desuden være relevant at undersøge, om der på langt sigt vil forekomme samme bivirkninger ved deslorelinbehandling, som ved kirurgisk neutralisation - fx forringet pelskvalitet, overvægt og fald i aktivitetsniveau, som kan have stor betydning for både katte og ejere. Anvendelsen af deslorelin som kontraceptionsmiddel til domesticerede katte har potentiale til at omfatte bl.a. færre uønskede drægtigheder, færre aflivninger af uønskede killinger, øget kontrol af kattebestandes størrelser samt forbedring af forhold mellem kat og ejer som følge af nedbragt uønsket seksualadfærd så som urinmarkering, strejfen og vokalisering. Konklusion På baggrund af den tilgængelige litteratur konkluderes det, at deslorelin administreret som 4,7-9,5 mg subkutant implantat kan anvendes som reversibelt kontraceptionsmiddel til kat, om end præparatet ikke er godkendt til denne brug. Dermed eksisterer altså et off label alternativ til den irreversible, kirurgiske neutralisation eller den reversible, men risikofyldte anvendelse af progestiner. FOTOS COLOURBOX 34 DVT

6 Referencer 1. Munson L. Contraception in felids. Theriogenology. 2006;66(1): Salmeri KR, Olson PN, Bloomberg MS. Elective gonadectomy in dogs - a review. J Am Vet Med Assoc. 1991;198(7): Howe LM. Surgical methods of contraception and sterilization. Theriogenology. 2006;66(3): Jackson EKM. Contraception in the dog and cat. Br Vet J. 1984;140(2): Romagnoli S, Concannon PW. Clinical use of progestins in bitches and queens: A review. International Veterinary Information Service Goericke-Pesch S. Reproduction control i cats - new development in non-surgical methods. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2010;12: Kutzler M, Wood A. Non-surgical methods of contraception and sterilization. Theriogenology. 2006;66: Goericke-Pesch S, Wehrend A, Georgiev P. Suppression of fertility in adult cats. Reprod Domest Anim 2014 Jun;49 Suppl 2:33-40, doi: /rda Hayden DW, Barnes DM, Johnson KH. Morphologic changes in the mammary-gland of megestrol acetate-treated and untreated cats - a retrospective study. Vet Pathol. 1989;26(2): Hernandez FJ. Feline mammary carcinoma and progestogens ;5(5): Misdorp W. Progestagens and mammary-tumors in dogs and cats. Acta Endocrinologica. 1991;125(1): Agudelo CF. Cystic endometrial hyperplasia-pyometra complex in cats. A review. Vet Q. 2005;27(4): Munson L, Gardner I, Mason R, Chassy L, Seal U. Endometrial hyperplasia and mineralization in zoo felids treated with melengestrol acetate contraceptives. Vet Pathol. 2002;39(4): Peterson ME. Effects of megestrol-acetate on glucose-tolerance and growth-hormone secretion in the cat. Res Vet Sci. 1987;42(3): Nestor JJ, Ho TL, Simpson RA, et al. Synthesis and biological-activity of some very hydrophobic superagonist analogs of luteinizing-hormone-releasing hormone. J Med Chem. 1982;25(7): Padula AM. GnRH analogues - agonists and antagonists. Anim Reprod Sci. 2005;88(1-2): DOcchio MJ, Aspden WJ, Whyte TR. Controlled, reversible suppression of estrous cycles in beef heifers and cows using agonists of gonadotropin-releasing hormone. J Anim Sci. 1996;74(1): Braga DPAF, Baruselli PS, Marques MO, Barufi FB, Aspden WJ, D Occhio MJ. Evaluation of a GnRH agonist (deslorelin) bioimplant in bos indicus cattle for contraception and live weight gain. Revista Brasileira de Reproducao Animal. 2002;26(3): Bertschinger HJ, Trigg TE, Jochle W, Human A. Induction of contraception in some african wild carnivores by downregulation of LH and FSH secretion using the GnRH analogue deslorelin. Reproduction. 2002: D Occhio MJ, Fordyce G, Whyte TR, et al. Use of GnRH agonist implants for long-term suppression of fertility in extensively managed heifers and cows. Anim Reprod Sci. 2002;74(3-4): Junaidi A, Williamson PE, Cummins JM, Martin GB, Blackberry MA, Trigg TE. Use of a new drug delivery formulation of the gonadotrophin-releasing hormone analogue deslorelin for reversible long-term contraception in male dogs. Reproduction Fertility and Development. 2003;15(6): Guengoer O, Pancarci SM, Cenesiz M, Beceriklisoy HB, Kanca H. Effect of GnRH implant (deslorelin) with different formulation on fertility and delay of oestrous cycle in ewes. Bulletin of the Veterinary Institute in Pulawy. 2007;51(1): Schoemaker NJ, van Deijk R, Muijlaert B, et al. Use of a gonadotropin releasing hormone agonist implant as an alternative for surgical castration in male ferrets (mustela putorius furo). Theriogenology. 2008;70(2): Pontoppidan L. Personal communication.. ;General manager, DVM, Virbac Danmark A/S. 25. Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y, Keogh EJ, Knobil E. Hypophyseal responses to continuous and intermittent delivery of hypothalamic gonadotropin-releasing hormone. Science. 1978;202(4368): Vizcarra JA, Wettemann RP, Braden TD, Turzillo AM, Nett TM. Effect of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) pulse frequency on serum and pituitary concentrations of luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone, GnRH receptors, and messenger ribonucleic acid for gonadotropin subunits in cows. Endocrinology. 1997;138(2): Nawito M, Schallenberger E, Schams D. Release of lutropin (lh) and follitropin (fsh) in cattle after administration of a new gonadoliberin (gnrh) analog in comparison with gonadoliberin decapeptide. Theriogenology. 1977;7(5): Fujino M, Yamazaki I, Kobayashi S, Fukada T, Shinagawa S, Nakayama R. Some analogs of luteinizing hormone releasing hormone (LH-RH) having intense ovulation-inducing activity. Biochemical and biophysical research communications. 1974;57(4). 29. Kinder JE, Adams TE, Nett TM, Coy DH, Schally AV, Reeves JJ. Serum gonadotropin concentrations and ovarian response in ewes treated with analogs to LH-RH/FSH-RH. Journal of animal science. 1976;42: Gong JG, Bramley TA, Gutierrez CG, Peters AR, Webb R. Effects of chronic treatment with a gonadotrophin-releasing hormone agonist on peripheral concentrations of FSH and LH, and ovarian function in heifers. J Reprod Fertil. 1995;105(2): Boyle MS, Skidmore J, Zhang J, Cox JE. The effects of continuous treatment of stallions with high levels of a potent GnRH analogue. Journal of reproduction and fertility.supplement. 1991;44: Goericke-Pesch S, Georgiev P, Antonov A, Albouy M, Wehrend A. Clinical efficacy of a GnRH-agonist implant containing 4.7 mg deslorelin, suprelorin (R), regarding suppression of reproductive function in tomcats. Theriogenology. 2011;75(5): Munson L, Bauman JE, Asa CS, Jochle W, Trigg TE. Efficacy of the GnRH analogue deslorelin for suppression of oestrus cycles in cats. Journal of reproduction and fertility. 2001;57: Goericke-Pesch S, Georgiev P, Atanasov A, Albouy M, Navarro C, Wehrend A. Treatment of queens in estrus and after estrus with a GnRH-agonist implant containing 4.7 mg deslorelin; hormonal response, duration of efficacy, and reversibility. Theriogenology. 2013;79(4): Toydemir TSF, Kılıçarslan MR, Olgaç V. Effects of the GnRH analogue deslorelin implants on reproduction in female domestic cats. Theriogenology. 2012;77(3): Ackermann CL, Volpato R, Destro FC, et al. Ovarian activity reversibility after the use of deslorelin acetate as a short-term contraceptive in domestic queens. Theriogenology. 2012;78(4): Risso A, Corrada Y, Barbeito C, Diaz JD, Gobello C. Long-term-release GnRH agonists postpone puberty in domestic cats. Reprod Domest Anim. 2012;47(6): Conn PM, Crowley WF. Gonadotropin-releasinghormone and its analogs. Annu Rev Med. 1994;45: Goericke-Pesch S, Georgiev P, Antonov A, Vodenicharov A, Navarro C, Wehrend A. Reversibility of germinative and endocrine testicular function after longterm contraception with a GnRH-agonist implant in the tom-a follow-up study. Theriogenology. 2014;81(7): Novotny R, Cizek P, Vitasek R, Bartoskova A, Prinosilova P, Janosovska M. Reversible suppression of sexual activity in tomcats with deslorelin implant. Theriogenology. 2012;78(4): Goericke-Pesch S, Georgiev P, Antonov A, Vodenicharov A, Navarro C, Wehrend A. Reversibility of germinative and endocrine testicular function after longterm contraception with a GnRH-agonist implant in the tom a follow-up study. Theriogenology. Dublet, ref. 39, 2014;81(7): Turner JE, Irvine CHG. The effect of various gonadotropin-releasing-hormone regimens on gonadotropins, follicular-growth and ovulation in deeply anestrous mares. J Reprod Fertil. 1991: Ainsworth CG, Hyland JH. Continuous infusion of gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) advances the onset of oestrous cycles in thoroughbred mares on australian studfarms. Journal of reproduction and fertility.supplement. 1991;44: Corrada Y, Hermo G, Johnson CA, Trigg TE, Gobello C. Short-term progestin treatments prevent estrous induction by a GnRH agonist implant in anestrous bitches. Theriogenology. 2006;65(2): Franca LR, Godinho CL. Testis morphometry, seminiferous epithelium cycle length, and daily sperm production in domestic cats (felis catus). Biol Reprod. 2003;68(5): Toydemir TSF, Kılıçarslan MR, Olgaç V. Effects of the GnRH analogue deslorelin implants on reproduction in female domestic cats. Theriogenology. Dublet, ref. 35, 2012;77(3): VIF. Suprelorin : Gudermuth DF, Newton L, Daels P, Concannon P. Incidence of spontaneous ovulation in young, grouphoused cats based on serum and faecal concentrations of progesterone. Journal of reproduction and fertility. Supplement. 1997;51: DVT